JP4638441B2

JP4638441B2 - ６，６，６−トリハロ−３，５−ジオキソヘキサン酸エステルの生産方法

Info

Publication number: JP4638441B2
Application number: JP2006536059A
Authority: JP
Inventors: ハンセルマン、ポール; ベンガー、ボルフガング
Original assignee: ロンザアーゲー
Priority date: 2003-10-24
Filing date: 2004-10-22
Publication date: 2011-02-23
Anticipated expiration: 2024-10-22
Also published as: US20060235240A1; EP1680391A1; CA2541843A1; US7781601B2; CN1871202A; JP2007509105A; US20080161582A1; US20070083061A1; CN101693664A; US7348450B2; CN102030645A; WO2005040087A1; US7351851B2

Description

本発明は、式Ｉの6,6,6-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサン酸エステル

及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
或いは、
式Ｉｂの、それらのエノールエーテル

及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体の、
（ここで、置換基Xは、それぞれ互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R¹はそれぞれの場合で、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R²はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）
式IIのピラノン（pyranones）から開始する調製方法に関する

（ここで、Xは上記の意味を有する）。

式 Iのエチル6,6,6-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサノエートは、例えば除草剤及び農薬の生産のために用いられる（JP-A-06-049039）。

3,5-ジオキソヘキサン酸エステル基本構造を有する置換されたトリカルボニル化合物の既知の合成方法は、例えば、エチルアセトアセテートから開始し、これは、KH/BuLiの存在下においてTHF中でエチルベンゾエートと（WO-A-94/l1361）、或いは、NaH/BuLiの存在下においてTHF中で高度に置換された3-オキソペンタンアミドと（W0-A-02/055519）縮合される。

2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロアセテート及びtert-ブチルアセトアセテートからのtert-ブチル6,6,6-トリフルオロ-3,5-ジオキソヘキサノエートの調製方法は、W0-A-02/02547に開示されている。

置換されたトリカルボニル化合物の調製のためのさらに異なる代替方法は、ピラノン、例えばデヒドロ酢酸（dehydracetic acid）のようなピラノンの開環によって進行し、これは、メタノール中のMg（OMe）₂によってメチル3,5-ジオキソヘキサノエートに転化される（Batelaan、J.G.、Synthetic Commun. 1976、6、81-3）。

これらの既知の方法は、BuLiのような高価な試薬を用いるために不利益である。

ソラディら（Solladie, et al.、Tetrahedron： Asymmetry 1996、7、2371-2379）には、トリカルボニル化合物を与える式

のデヒドロ酢酸の開環は可能であるが、しかし、合成の間に、先に導入されたアセチル置換基の脱離が起こることを開示している。しかしながら、質量の損失は、工業的プロセス管理における方法の利益に不利な影響を有する。

それ故、アルキル6,6,6-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサノエート及びそれらのエノール及びエノールエーテルの簡単な調製方法を提供することが本発明の目的であり、これは、容易に入手可能なピロンを開始化合物として利用することができる。

この目的は、本発明の請求項１に記載の方法によって達成される。

式IIの化合物が、

（ここで、置換基Xは、それぞれ互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素である）
該ヒドロキシル基をエーテル基に転化し、続いて、さらなる反応状態に依存して、メタルアルコラートでピラン環を開環した後に、式Ｉの化合物又は式Ｉｂのそれらのエノールエーテルを良好な収率で提供することが分かった。

本発明の方法は、開環の間に生じる質量損失がなく、また、基本構造中に存在する炭素原子数が維持されるために優れている。

本発明の方法は、4-ヒドロキシピラン-2-オンが、ナトリウムメタノラートとの反応によっては開環鎖トリカルボニル化合物に転化されることができず、しかし、反対に、下記の反応式に示したように、まずヒドロキシル基でメチル化され、次いで、ピラノンエーテルがフロログルシノール誘導体に転化されることが知られているために、驚くべきことである（Effenberger、F. et al.、Chem. Ber. 1984、117、3270-3279）。

従って、本発明の方法において、開環生成物を期待するのは不可能である。

本発明の方法の式IIの開始化合物は、容易に入手できる。よって、例えば、4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オンが、トリフルオロ酢酸をケテンと反応させることによって調製できる。

アルキルは、本明細書において、特に、任意にハロゲン置換された、直鎖又は任意に分枝した、１〜８の炭素原子を有する基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルを意味する。

シクロアルキルは、本明細書において、特に3〜8の炭素原子を有する環状基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを意味する。

アリールは、本明細書において、特に、任意にアルキル-及び／又はハロゲン-置換された、6又は8の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、p-トリル又はナフチルを意味する。

アラルキルは、本明細書において、特に、アリール基で置換されたアルキル基、例えばフェニルエチルであり、ここでアルキル基は1〜4の炭素原子を含み、該アリール基は、任意にハロゲン-置換された、4〜8の炭素原子を有する芳香族基又はヘテロ芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、2-又は3-フラニル、2-又は3-チオフェニル又は2-、3-又は4-ピリジニルを意味する。

式Ｉの化合物

及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
又は
式Ｉｂのエノールエーテル

及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
（ここで、置換基Xは、それぞれ互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R¹はそれぞれの場合で、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R²はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）
を調製するための本発明の方法において、
式IIの化合物

（ここで、Xは上記の意味を有する）は、該ヒドロキシル基が式（R²O）₂SO₂の化合物と、或いは、式 Y-R²の化合物（ここで、Yはトシル、塩素、臭素又はヨウ素であり、R² はそれぞれの場合で上記の意味を有する）と反応することによって、式IIIの化合物に転化し、

（ここで、R²及びX は上記の意味を有する）
及び、続いて、該反応産物のピラノン環が、式R¹O^-1/nMⁿ⁺のメタルアルコラート（ここで、R¹ は上記の意味を有し、Mⁿ⁺はアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンであり、n = 1又は2である）と、さらなる反応条件に依存して反応することによって開環し、式Ｉ又はＩｂの化合物を与える。

本発明に従って式IIIの化合物を調製するのに適切な試薬は、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、トシル化メチル、トシル化エチル、トシル化フェニル、塩化アリル、臭化アリル、塩化ベンジル又は臭化ベンジルである。

R¹O^-1/nMⁿ⁺のメタルアルコラート中のMⁿ⁺は、好ましくはLi⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺又はCa²⁺である。

メタルアルコラートの添加後に式IIIの化合物の反応混合物に強酸（pH <1）を加え、該混合物をさらに反応させる場合、式Ｉの化合物及びそれらのエノールを得ることができる。この方法において、ラジカルR²は脱離される。メタルアルコラートの添加後に式IIIの化合物の反応混合物に弱酸を加え、或いは酸を全く加えず、該混合物をさらに反応させる場合、式Ｉｂのエノールエーテル及びそれらのエノールを得ることができる。この方法のこの変異形において、ラジカルR²は保持される。

式Ｉｂのエノールエーテルは、同様に、強酸を添加し、強酸性条件下で、ラジカルR²を脱離した後、式Ｉの化合物及びそれらのエノールに低収率で転化されることができる。

強酸は、本発明の方法において、例えばHCl、HBr、HI、H₂SO₄、トリフルオロ酢酸又は、例えば、H-ZSM-5のような酸性ゼオライト又は酸性シートシリケートなどの固体酸を意味する。

弱酸は、本発明の方法において、例えば、酢酸及びHCl、H₃PO₄又は H₃SO₄ 酸の希釈液或いは先に水を添加した後の強酸の添加を意味する。

好ましい態様において、式IIIの化合物は、ラジカルR²が脱離した、式Ｉの化合物に転化される（ここで、Xはフッ素であり、R¹はC_1-8-アルキルである）。さらに好ましい態様において、R¹はC_1-4-アルキルである。特に好ましい態様において、R¹はメチルである。

本発明の方法における式Ｉの化合物は、例えば、式

のような対応するエノールを単独で又は混合物として意味し、それらはまた、本発明によって包含される。式Ｉａの化合物のそれらのエノール型（Ｅ及びＺ異性体）への平衡分布は、例えば溶媒、温度のような種々の影響によって、又は任意にプロトン化又は脱プロトン化添加によって、影響される。クーゲルロール（kugelrohr）蒸留後、例えば、Ｘ＝フッ素及びＲ¹＝メチルを有し溶媒なしの化合物式Ｉａは、室温で、主に、式Ｉａ’のモノエノールの形体である。

式Ｉの化合物のエノールは、エノール化されたカルボニル基及び得られた二重結合の位置と配向によって互いに異なる。C³ 及び/又は C⁵ におけるカルボニル基は、エノール化され得る。この結合において、炭素原子Ｃ²/Ｃ³，Ｃ³/Ｃ⁴，Ｃ⁴/Ｃ⁵の間のそれぞれが二重結合であること、或いはＣ²/Ｃ³及びＣ⁴/Ｃ⁵の間が共役した二重結合であることが可能であり、また、二重結合は、さらにＥ又はＺ立体配置中にあってもよい。エノールは、通常、多数の形体の混合した形体である。

本発明は同様に、式IIIの化合物を包含する

（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R²はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである。但し、Xが臭素でありR ² がメチルである化合物は除く。）。

同様に、本発明に包含されるものは、式

のエノールエーテル及びそれらのエノール、例えば

である
（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R¹はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R²はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。式Ｉｂの化合物は、上記式Ｉの化合物と同じように、Ｅ及び／又はＺ異性体の形体にある。外部条件に依存して、しかしながら、Ｃ⁵におけるカルボニル基のみがエノール化され得る。Ｃ²/Ｃ³及び／又はＣ⁴/Ｃ⁵における得られた二重結合の数と位置は、式Ｉの化合物のエノールのＥ及びＺ異性体に対応する。

アルキル3,3,3-トリハロ-3,5-ジオキソヘキサノエートは、4-メトキシ-6-トリハロメチルピラン-2-オンから、上記の方法によって調製することができる。好ましくは、メチル6,6,6-トリフルオロ-3,5-ジオキソヘキサノエートは4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オンから調製される。

以下の実施例は、本発明の方法の手順を説明するものであり、本発明がこれによって制限されると見なされるものではない。

［実施例１］
4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（III； R² = メチル、X = フッ素）
炭酸ナトリウム（1.35 g、13 mmol）及び硫酸ジメチル（2.17 g、17 mmol）を、アセトン（50 mL）中の4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（3.0 g、17 mmol）の溶液に加えた。この混合物を、還流下で3時間熱し、冷却した後に濾過した。濾液の濃縮により、2.9ｇの粗製産物を茶色の油として得た。ヘキサンから再結晶化することにより、融点61℃の無色の針状として4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（2.74 g、14 mmol、83%）を得ることが可能であった。

¹H NMR（400 MHz、DMS0-d₆）δ：7.01（d, J= 1.6 Hz、1H）、5.98（d, J=1.6 Hz、1H）、3.7（s、3H）。

［実施例２］
メチル6,6,6-トリフルオロ-2-メトキシ-5-オキソ-2-ヘキセノエート（Ib；R¹=R²=メチル、X = フッ素）

及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
メタノリック(methanolic)マグネシウムメタノレート溶液（8.5% Mg（OMe）₂、8.36 g、8 mmol）中の4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（2.7 g、14 mmol）の溶液を、還流下で16時間熱した。この溶液を濃縮し、水及び酢酸エチル中にとり、希塩酸を加えて有機相をpH 5にした。有機相を分離し、乾燥して濃縮した。1.5ｇの粗製産物が黄色油として得られた。0.04 mbar及び約160℃でのクーゲルロール蒸留により、メチル6,6,6-トリフルオロ-3メトキシ-5-オキソ-2-ヘキサノエート（1.50 g、6.6 mmol、48%）が淡黄色の油として得られた。

メイン化合物のデータ：
¹H NMR（400 MHz、DMS0-d₆）δ（エノール形体Ibの共鳴線、E/Z 定量なし）： 6.05（s、1H）、3.9（s、3H）、3.82（s、2H）、3.62（s、3H）。

¹⁹F-NMR（386 MHz、DMSO-d₆）δ：-76.8。

MS：227 [M+H]⁺。

［実施例３］
メチル6,6,6-トリフルオロ-3,5-ジオキソヘキサノエート（I； R¹ = メチル、X = フッ素）

及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体
メタノリックマグネシウムメタノレート溶液（8.5% Mg（OMe）₂、62.8 g、61 mmol）中の4-メトキシ-6-トリフルオロメチルピラン-2-オン（10 g、52 mmol）の溶液を、還流下で2時間熱した。濃HCl（25.5 g、250 mmol）溶液を該反応溶液に加え、該混合物を還流下で2時間熱し、次いで、冷却し、最初の容量の約20%に真空下で濃縮した。残渣を、それぞれ10 mLの塩化メチレン及び水と混合した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。0.04 mbar及び約160℃でのクーゲルロール蒸留により、メチル6,6,6-トリフルオロ-3,5-ジオキソヘキサノエート（2.8 g、13 mmol、26%）を淡黄色の油として得た。

メイン化合物のデータ：
¹H NMR（400 MHz、DMSO-d₆）δ（エノール型Ia'の共鳴線、E/Z定量なし）： 6.0（br、2H）、3.8（s、2H）、3.65（s、3H）。

¹³C-NMR（100 MHz、DMS0-d₆）δ（エノール型Ia'の共鳴線、E/Z定量なし）： 181.6（s）、167.7（s）、116.9（q、1J_C-F 286 Hz）、95.9（t）、52.0（q）、49.7（t）、C-3 確認不可能。

MS：212（M⁺）。

Claims

式Ｉの化合物、及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体の調製方法であって、

（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R¹はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルである）
最初に式IIの化合物を、

（ここで、Xは上記の意味を有する）
該ヒドロキシル基を式（R²O）₂SO₂の化合物と、或いは、式 Y-R²の化合物（ここで、Yはトシル、塩素、臭素又はヨウ素であり、R² はそれぞれの場合でアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）と反応させることによって、式IIIの化合物に転化し、

（ここでR²及びXはそれぞれ上記の意味を有する）、次いで式IIIの化合物を、式R¹O^-1/nMⁿ⁺のメタルアルコラート（ここで、R¹ はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、Mⁿ⁺はアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンであり、n = 1又は2である）と反応させ、さらに強酸で処理することによって、式Ｉの化合物及び／又はそれらのエノールに転化することを特徴とする方法。
式Ｉｂのエノールエーテル及びそれらのエノール及びＥ及びＺのそれぞれの場合のそれらの異性体の調製方法であって、

（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R¹はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R²はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）
最初に式IIの化合物を、

（ここで、Xは上記の意味を有する）
該ヒドロキシル基を式（R²O）₂SO₂の化合物と、或いは、式 Y-R²の化合物（ここで、Yはトシル、塩素、臭素又はヨウ素であり、R² はそれぞれの場合で上記の意味を有する）と反応させることによって、式IIIの化合物に転化し

（ここで、R²及びXのそれぞれは上記の意味を有する）、次いで式IIIの化合物を、式R¹O^-1/nMⁿ⁺のメタルアルコラート（ここで、R¹ はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、Mⁿ⁺はアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンであり、n = 1又は2である）と反応させ、さらに弱酸で処理することによって、式Ｉｂのエノールエーテル及び／又はそれらのエノールに転化することを特徴とする方法。
式IIIの化合物

（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、F、Cl又はBrであり、R²はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである。但し、Xが臭素でありR ² がメチルである化合物は除く。）。
式Ｉｂの化合物及びそれらのエノール及びＥ及びＺ異性体

（ここで、Xはそれぞれの場合で互いに独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、R¹はアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、R²はアルキル、シクロアルキル、アリル又はベンジルである）。