JP5628427B2 - ロスバスタチンカルシウム中間物の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明はロスバスタチンカルシウム中間物の調製方法に関するもので、具体的には式Ｉに示されている化合物の調製方法に関するものである。
Ｉ
ロスバスタチンカルシウムの化学名は、ビス[(3R,5S,6E)-3,5-ジヒドロキシ-7-[2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-5-イル]-6-ヘプテン酸]カルシウムであり、全く合成された単一鏡像異性体の新世代のスタチン類薬物で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤に属し、高くなった低密度コレステロール、トータルコレステロール、トリグリセリドとアポ蛋白質Ｂの濃度を低下させると同時に、高密度コレステロールの濃度を高くすることができ、原発性高コレステロール血症と混合型脂肪代謝障害症および純家族性高コレステロール血症の綜合治療に使える。その構造式は次のとおりである。
本発明に関わる式Ｉに示す化合物はロスバスタチンカルシウムを調製する重要な中間物で、ヨーロッパ特許ＥＰ５２１４７１にはロスバスタチンカルシウムの合成方法が公開されているが、その中には、前記中間物の調製方法が紹介されており、当該プロセスの主なステップは次のとおりである。
当該プロセスの主な欠点：１．プロセス中はＤＤＱ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン ）が必要とするが、当該化合物は毒性が非常に大きい。２．プロセス中使われる４−メチルモルホリン−Ｎ−酸化物、ＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）およびＤＩＢＡＬ−Ｈなどはいずれも非常に高価である。３．ＤＩＢＡＬ−Ｈの還元は低温の下で反応（約−７０〜−４０℃）されるので、エネルギー消耗が大きく、設備コストと生産コストも相当高くて、工業化生産がなかなか難しい。４．反応収率が低い。
本発明で解決しようとする技術問題としては、ローコストで、工業化生産が容易に実現できるロスバスタチンカルシウムの中間物化合物Ｉの調製方法を提供して、既存技術に存在する欠点を克服することである。
本発明の技術構想は次のとおりである。
新しい構想の合成方法は、伝統的な高価なＤＩＢＡＬ−Ｈを還元剤として式IIに示すエステル類化合物をアルコール類化合物に直接還元する合成方法を使わず、先ず特定の条件の下で加水分解してから、良く見られる安い還元剤の条件の下で式Ｉに示す化合物に還元することである。
本発明の方法は具体的に次のステップが含まれる。
（１）式IIに示すエステル類化合物を金属化合物の存在する条件の下で加水分解して、式IIIに示すカルボン酸化合物が得られる。
II
III
ＲはＣ１〜Ｃ５のアルキル基である。
（１）式IIに示すエステル類化合物を金属化合物の存在する条件の下で加水分解して、式IIIに示すカルボン酸化合物が得られる。
ＲはＣ１〜Ｃ５のアルキル基である。
（２）カルボン酸化合物をボラン又はホウ水素化物およびルイス酸還元システムの下で還元して、式Ｉに示すロスバスタチンカルシウムの重要な中間物が得られる。
さらに、ステップ（１）において、前記金属化合物はＬｉＯＨ又はその水素化物である。
さらに、ステップ（２）において、ホウ水素化物とルイス酸還元システムは、水素化ホウ素カリウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテルシステム、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテルシステム、水素化ホウ素リチウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテルシステム、水素化ホウ素カリウムとＨ２ＳＯ４システム、水素化ホウ素カリウムとＺｎＣｌ２システム、水素化ホウ素カリウムとＡｌＣｌ３システム、水素化ホウ素カリウムとＩ２システム、水素化ホウ素カリウムとＣＦ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素カリウムとＨＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素カリウムとＭｓＯＨシステム、水素化ホウ素カリウムとＣＨ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素カリウムとＮｉＣｌ２システム、水素化ホウ素亜鉛とＨ２ＳＯ４システム、水素化ホウ素亜鉛とＺｎＣｌ２システム、水素化ホウ素亜鉛とＡｌＣｌ３システム、水素化ホウ素亜鉛とＩ２システム、水素化ホウ素亜鉛とＣＦ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素亜鉛とＨＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素亜鉛とＭｓＯＨシステム、水素化ホウ素亜鉛とＣＨ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素亜鉛とＮｉＣｌ２システム、水素化ホウ素ナトリウムとＨ２ＳＯ４システム、水素化ホウ素ナトリウムとＺｎＣｌ２システム、水素化ホウ素ナトリウムとＡｌＣｌ３システム、水素化ホウ素ナトリウムとＩ２システム、水素化ホウ素ナトリウムとＣＦ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素ナトリウムとＨＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素ナトリウムとＭｓＯＨシステム、水素化ホウ素ナトリウムとＣＨ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素ナトリウムとＮｉＣｌ２システム、水素化ホウ素リチウムとＨ２ＳＯ４システム、水素化ホウ素リチウムとＺｎＣｌ２システム、水素化ホウ素リチウムとＡｌＣｌ３システム、水素化ホウ素リチウムとＩ２システム、水素化ホウ素リチウムとＣＦ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素リチウムとＨＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素リチウムとＭｓＯＨシステム、水素化ホウ素リチウムとＣＨ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素リチウムとＮｉＣｌ２システムである。
また、本発明に関わる式IIIに示す化合物において、当該化合物は新しい化合物で、その融点は２１１．０〜２１２．３５℃で、本発明の実現に対して非常に重要な役割がある。
III
式III化合物のＮＭＲ−データ： 1HNMR（CDCl3, 600MHz）：δ7.66〜7.68(m,2H ), δ7.06〜7.09(m,2H ),δ3.53(s, 3H), δ3.45(s, 3H), δ3.25〜3.29(m, 1H), δ1.28(s, 3H), δ1.27(s, 3H)。
次では具体的な実施例に合わせて、本発明に対してさらに説明するが、本発明の制限にはならない。
５００ｍｌの三つ口フラスコの中に、式II−１化合物３８．１ｇ（ＨＰＬＣ：９９．５％）を入れて、ＬｉＯＨ３．２ｇを入れてから、浄化水１５０ｇ、テトラヒドロフラン１５０ｇを入れる。攪拌しながら６０〜７０℃の反応温度まで加熱し、ＴＬＣの中で原料が完全に反応されるまでコントロールしてから、減圧蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体中に浄化水１５０ｍｌを入れ、希塩酸でｐＨ値を２〜３に調節してから、６００ｍｌの酢酸エチルエステルで３回抽出し、１００ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄するとともに、無水硫酸ナトリウムで有機相に対する乾燥を行う。最後に有機相を濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）することによって、白色粉末が得られるが、これはIII化合物に粗製品で、当該粗製品をメチル−ｔーブチルエーテルで再結晶させることによって、３３．２ｇの白色結晶状固体が得られる。ＨＰＬＣ：９９．５％、収率：９０．５％。式III化合物のＮＭＲ−データ：1HNMR（CDCl3, 600MHz）：δ7.66〜7.68(m,2H ), δ7.06〜7.09(m,2H ),δ3.53(s, 3H), δ3.45(s, 3H), δ3.25〜3.29(m, 1H), δ1.28(s, 3H), δ1.27(s, 3H)。
５０ｍｌの三つ口フラスコの中に７０ｍｌのテトラヒドロフランと２．２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを入れて、温度を−５〜５℃まで下げ、攪拌しながらゆっくりと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル１８ｇを滴り入れ、３０ｍｉｎ〜１ｈ攪拌してから、−５〜５℃にて保温し、式IIIに示す化合物７．２ｇ（ＨＰＬＣ：９９．５％）を滴り入れ、滴りが終わると−５〜５℃にて２〜４ｈ反応させてから、温度を２０〜３０℃に上げて反応させ、式IIIに示す化合物が完全に反応された後、ゆっくりとメタノールを滴り入れて反応システムをクエンチングさせ、減圧蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体中に水４０ｍｌを入れて、攪拌しながらシステムのｐＨ値を２〜３に調節してから、２００ｍｌのメチル−ｔ−エーテルで水相を３回抽出し、減圧・濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって白色固体の式Ｉに示す化合物の粗製品が得られが、メチル−ｔ−エーテルとｎ−へキサン混合液（体積比１：１０）で再結晶をさせることによって６．７ｇの産物が得られる。含有量：９９．０％、収率：９６．４％。
５００ｍｌの三つ口フラスコの中に、式II−２化合物３９．５ｇ（ＨＰＬＣ：９９．５％）を入れて、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ４．６ｇを入れてから、浄化水１５０ｇ、メタノール１３０ｇを入れる。攪拌しながら６０〜７０℃に加熱して反応させ、ＴＬＣの中で原料が完全に反応されるまでコントロールしてから、減圧・蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０Ｐａ〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体に浄化水１５０ｍｌを入れて、希塩酸でｐＨ値を２〜３に調節してから、６００ｍｌの酢酸エチルエステルで３回抽出し、１００ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄するとともに、無水硫酸ナトリウムで有機相に対する乾燥を行う。最後に有機相を濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０Ｐａ〜３５０Ｐａ）することによって、白色の粉末が得られるが、これは式III化合物の粗製品で、当該粗製品をメチル−ｔーブチルエーテルで再結晶させることによって、３２．９ｇの白色結晶状固体が得られる。ＨＰＬＣ：９９．４％、収率：８９．６％。
５０ｍｌの三つ口フラスコの中に７０ｍｌのテトラヒドロフランと３．１ｇの水素化ホウ素カリウムを入れて、温度を−５〜５℃まで下げ、攪拌しながらゆっくりと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル１８ｇを滴り入れ、３０ｍｉｎ〜１ｈ攪拌してから、−５〜５℃にて保温し、式IIIに示す化合物７．２ｇ（ＨＰＬＣ：９９．４％）を滴り入れ、滴りが終わると−５〜５℃にて２〜４ｈ反応させてから、温度を１５〜２５℃に上げて反応させ、式IIIに示す化合物が完全に反応された後、ゆっくりとメタノールを滴り入れて反応システムをクエンチングさせ、減圧蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、固体中に水４０ｍｌを入れて、攪拌しながらシステムのｐＨ値を２〜３に調節してから、２００ｍｌのメチル−ｔ−エーテルで水相を３回抽出し、減圧・濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって白色固体の式Ｉに示す化合物の粗製品が得られが、メチル−ｔ−エーテルとｎ−へキサン混合液（体積比１：１０）で再結晶をさせることによって６．６ｇの産物が得られる。含有量：９９．３％、収率：９５．２％。
５００ｍｌの三つ口フラスコの中に、式II−３化合物４０．９ｇ（ＨＰＬＣ：９９．５％）を入れて、ＬｉＯＨ３．３ｇを入れてから、浄化水１５０ｇ、１，４−ジオキサン１３０ｇを入れる。攪拌しながら６０〜７０℃に加熱して反応させ、ＴＬＣの中で原料が完全に反応されるまでコントロールしてから、減圧・蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０Ｐａ〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体に浄化水１５０ｍｌを入れて、希塩酸でｐＨ値を２〜３に調節してから、６００ｍｌの酢酸エチルエステルで３回抽出し、１００ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄するとともに、無水硫酸ナトリウムで有機相に対する乾燥を行う。最後に有機相を濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０Ｐａ〜３５０Ｐａ）することによって、白色の粉末が得られるが、これは式III化合物の粗製品で、当該粗製品をメチル−ｔ−ブチルエーテルで再結晶させることによって、３３．０ｇの白色結晶状固体が得られる。ＨＰＬＣ：９９．２％、収率：８９．７％。
５０ｍｌの三つ口フラスコの中に７０ｍｌのテトラヒドロフランと１．３ｇの水素化ホウ素リチウムを入れて、温度を−５〜５℃まで下げ、攪拌しながらゆっくりと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル１８ｇを滴り入れ、３０ｍｉｎ〜１ｈ攪拌してから、−５〜５℃にて保温し、式IIIに示す化合物７．２ｇ（ＨＰＬＣ：９９．２％）を滴り入れ、滴りが終わると−５〜５℃にて２〜４ｈ反応させてから、温度を１０〜２０℃に上げて反応させ、式IIIに示す化合物が完全に反応された後、ゆっくりとメタノールを滴り入れて反応システムをクエンチングさせ、減圧蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体中に水４０ｍｌを入れて、攪拌しながらシステムのｐＨ値を２〜３に調節してから、２００ｍｌのメチル−ｔ−エーテルで水相を３回抽出し、減圧・濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって白色固体の式Ｉに示す化合物の粗製品が得られが、メチル−ｔ−エーテルとｎ−へキサン混合液（体積比１：１０）で再結晶をさせることによって６．８ｇの産物が得られる。含有量：９９．０％、収率：９７．８％。
５０ｍｌの三つ口フラスコの中に７０ｍｌのテトラヒドロフランと３．３ｇの水素化ホウ素カリウムを入れて、温度を−５〜５℃まで下げ、攪拌しながらゆっくりと濃硫酸５０ｇを滴り入れ、３０ｍｉｎ〜１ｈ攪拌してから、−５〜５℃にて保温し、式IIIに示す化合物７．２ｇ（ＨＰＬＣ：９９．２％）を滴り入れ、滴りが終わると−５〜５℃にて２〜４ｈ反応させてから、温度を１０〜２０℃に上げて反応させ、式IIIに示す化合物が完全に反応された後、ゆっくりとメタノールを滴り入れて反応システムをクエンチングさせ、減圧蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体中に水４０ｍｌを入れて、攪拌しながらシステムのｐＨ値を２〜３に調節してから、２００ｍｌのメチル−ｔ−エーテルで水相を３回抽出し、減圧・濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって白色固体の式Ｉに示す化合物の粗製品が得られが、メチル−ｔ−エーテルとｎ−へキサン混合液（体積比１：１０）で再結晶をさせることによって６．５ｇの産物が得られる。含有量：９９．３％、収率：９３．８％。
５０ｍｌの三つ口フラスコの中に７０ｍｌのテトラヒドロフランと３．３ｇの水素化ホウ素カリウムを入れて、温度を−５〜５℃まで下げ、攪拌しながらゆっくりと塩化亜鉛３３．３ｇを滴り入れ、３０ｍｉｎ〜１ｈ攪拌してから、−５〜５℃にて保温し、式IIIに示す化合物７．２ｇ（ＨＰＬＣ：９９．２％）を滴り入れ、滴りが終わると−５〜５℃にて２〜４ｈ反応させてから、温度を１０〜２０℃に上げて反応させ、式IIIに示す化合物が完全に反応された後、ゆっくりとメタノールを滴り入れて反応システムをクエンチングさせ、減圧蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体中に水４０ｍｌを入れて、攪拌しながらシステムのｐＨ値を２〜３に調節してから、２００ｍｌのメチル−ｔ−エーテルで水相を３回抽出し、減圧・濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって白色固体の式Ｉに示す化合物の粗製品が得られが、メチル−ｔ−エーテルとｎ−へキサン混合液（体積比１：１０）で再結晶をさせることによって６．６ｇの産物が得られる。含有量：９９．１％、収率：９５．１％。
５０ｍｌの三つ口フラスコの中に７０ｍｌのテトラヒドロフランと３．３ｇの水素化ホウ素カリウムを入れて、温度を−５〜５℃まで下げ、攪拌しながらゆっくりと塩化亜鉛３２．６ｇを滴り入れ、３０ｍｉｎ〜１ｈ攪拌してから、−５〜５℃にて保温し、式IIIに示す化合物７．２ｇ（ＨＰＬＣ：９９．２％）を滴り入れ、滴りが終わると−５〜５℃にて３〜５ｈ反応させてから、温度を１０〜２０℃に上げて反応させ、式IIIに示す化合物が完全に反応された後、ゆっくりとメタノールを滴り入れて反応システムをクエンチングさせ、減圧蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体中に水４０ｍｌを入れて、攪拌しながらシステムのｐＨ値を２〜３に調節してから、２００ｍｌのメチル−ｔ−エーテルで水相を３回抽出し、減圧・濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって白色固体の式Ｉに示す化合物の粗製品が得られが、メチル−ｔ−エーテルとｎ−へキサン混合液（体積比１：１０）で再結晶をさせることによって６．６ｇの産物が得られる。含有量：９９．２％、収率：９５．２％。
５０ｍｌの三つ口フラスコの中に７０ｍｌのテトラヒドロフランと３．３ｇの水素化ホウ素カリウムを入れて、温度を−５〜５℃まで下げ、攪拌しながらゆっくりと塩化亜鉛３２．６ｇを滴り入れ、３０ｍｉｎ〜１ｈ攪拌してから、−５〜５℃にて保温し、式IIIに示す化合物７．２ｇ（ＨＰＬＣ：９９．２％）を滴り入れ、滴りが終わると−５〜５℃にて３〜５ｈ反応させてから、温度を１０〜２０℃に上げて反応させ、式IIIに示す化合物が完全に反応された後、ゆっくりとメタノールを滴り入れて反応システムをクエンチングさせ、減圧蒸留（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって溶剤を除去し、残りの固体中に水４０ｍｌを入れて、攪拌しながらシステムのｐＨ値を２〜３に調節してから、２００ｍｌのメチル−ｔ−エーテルで水相を３回抽出し、減圧・濃縮（温度３０〜３５℃、真空度２５０〜３５０Ｐａ）によって白色固体の式Ｉに示す化合物の粗製品が得られが、メチル−ｔ−エーテルとｎ−へキサン混合液（体積比１：１０）で再結晶をさせることによって６．６ｇの産物が得られる。含有量：９９．２％、収率：９５．２％。
Claims (4)
- （１）式IIに示すエステル類化合物を金属化合物の存在する条件の下で加水分解して、式IIIに示すカルボン酸化合物が得られ、
II
III
ＲはＣ１〜Ｃ５のアルキル基
（２）カルボン酸化合物を特定の還元システム条件の下で還元して、式Ｉに示すロスバスタチンカルシウムの重要な中間物が得られる、
上記ステップを含み、ステップ（２）において、前記特定の還元システムは、ボラン又はホウ水素化物およびルイス酸還元システムであることを特徴とする式Ｉに示す化合物であるロスバスタチンカルシウム中間物の調製方法。
Ｉ - ステップ（１）において、前記金属化合物はＬｉＯＨ又はその水素化物であることを特徴とする請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム中間物の調製方法。
- ホウ水素化物とルイス酸還元システムは、水素化ホウ素カリウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテルシステム、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテルシステム、水素化ホウ素リチウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテルシステム、水素化ホウ素カリウムとＨ２ＳＯ４システム、水素化ホウ素カリウムとＺｎＣｌ２システム、水素化ホウ素カリウムとＡｌＣｌ３システム、水素化ホウ素カリウムとＩ２システム、水素化ホウ素カリウムとＣＦ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素カリウムとＨＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素カリウムとＭｓＯＨシステム、水素化ホウ素カリウムとＣＨ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素カリウムとＮｉＣｌ２システム、水素化ホウ素亜鉛とＨ２ＳＯ４システム、水素化ホウ素亜鉛とＺｎＣｌ２システム、水素化ホウ素亜鉛とＡｌＣｌ３システム、水素化ホウ素亜鉛とＩ２システム、水素化ホウ素亜鉛とＣＦ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素亜鉛とＨＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素亜鉛とＭｓＯＨシステム、水素化ホウ素亜鉛とＣＨ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素亜鉛とＮｉＣｌ２システム、水素化ホウ素ナトリウムとＨ２ＳＯ４システム、水素化ホウ素ナトリウムとＺｎＣｌ２システム、水素化ホウ素ナトリウムとＡｌＣｌ３システム、水素化ホウ素ナトリウムとＩ２システム、水素化ホウ素ナトリウムとＣＦ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素ナトリウムとＨＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素ナトリウムとＭｓＯＨシステム、水素化ホウ素ナトリウムとＣＨ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素ナトリウムとＮｉＣｌ２システム、水素化ホウ素リチウムとＨ２ＳＯ４システム、水素化ホウ素リチウムとＺｎＣｌ２システム、水素化ホウ素リチウムとＡｌＣｌ３システム、水素化ホウ素リチウムとＩ２システム、水素化ホウ素リチウムとＣＦ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素リチウムとＨＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素リチウムとＭｓＯＨシステム、水素化ホウ素リチウムとＣＨ３ＣＯＯＨシステム、水素化ホウ素リチウムとＮｉＣｌ２システムであることを特徴とする請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム中間物の調製方法。
- 式IIIに示す化合物。
III
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