CN103570762B - ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法 - Google Patents

((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103570762B
CN103570762B CN201310601197.XA CN201310601197A CN103570762B CN 103570762 B CN103570762 B CN 103570762B CN 201310601197 A CN201310601197 A CN 201310601197A CN 103570762 B CN103570762 B CN 103570762B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluorophenyl
sec
propyl
borohydride
triphenyl phosphonium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310601197.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103570762A (zh
Inventor
陈芬儿
熊方均
黄夏韫
李�杰
陈文学
何秋琴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangxi Boya Xin Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN201310601197.XA priority Critical patent/CN103570762B/zh
Priority to PCT/CN2014/070434 priority patent/WO2015074328A1/zh
Priority to US15/038,973 priority patent/US9850213B2/en
Publication of CN103570762A publication Critical patent/CN103570762A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103570762B publication Critical patent/CN103570762B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(<i>N</i>-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法。本发明将4-对氟苯基6-异丙基-2-(<i>N</i>-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸在硼氢化物、烷基取代氯硅烷和助剂存在下，于有机溶剂中还原制得4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(<i>N</i>-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（II），化合物II再与三苯基鏻盐在有机溶剂中制得((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(<i>N</i>-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐。本发明方法反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。

Description

((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法。
背景技术
((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）是合成降血脂药瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）的一种重要的中间体，其结构式如（I）所示：
。
中国专利CN101376647报道了一种溴化((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法，该法系将4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸烷基酯经二异丁基氢化铝还原后，用三溴化磷溴代，再与三苯基磷成盐制得，其合成路线为：
。
采用该法制备时鏻盐时，所使用的还原剂二异丁基氢化铝价格昂贵易自燃，反应需深冷。还原成醇后须经经溴代、成盐两步反应制得鏻盐。工业使用此法生产瑞舒伐他汀成本高昂。
中国专利CN102311457报道了另一种溴化((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法，该法系将4-对氟苯基-5-甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶经NBS或溴素溴代，再与三苯基磷成盐制得，其合成路线为：
。
该法制备鏻盐较为简捷，但该法所使用的原料4-对氟苯基-5-甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶需使用单甲基胍制备，单甲基胍价格昂贵，无工业品供应，不适于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单易行、成本低廉的制备((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）的方法，以克服现有技术不足。
本发明提供的制备化合物((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）的方法，具体步骤为：
（1）以化合物4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（II）在烷基取代氯硅烷和助剂存在下，于有机溶剂中经硼氢化物还原，制得化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（III）；其中，反应温度为0-100℃，反应时间为6h-72h；
（2）然后将化合物（III）与三苯基鏻盐在有机溶剂中成盐，反应温度为0-150℃，反应时间为1h-24h，即得((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）。
化合物4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（II）的结构式为：
化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（III）的结构式为：
其反应式如下：
。
本发明中，由化合物（II）制备化合物（III）时，所使用的还原剂为硼氢化物的盐，如硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，硼氢化锌，硼氢化钙等，或者是硼氢化钠或硼氢化钾与氯化铝、氯化锂、溴化锂、氯化锌、氯化钙在反应体系中原位形成的硼氢化铝、硼氢化锂、硼氢化锌，硼氢化钙等，这些硼氢化物可以商业获得或者通过简单方法制备，成本远远低于各种铝氢化物还原剂。
本发明中，反应中需加入当量的烷基氯硅烷，其如图所示：
式中R1，R2，R3分别为相同或不相同的C1-C4烷基，例如三甲基氯硅烷，在没有烷基氯硅烷存在下，该反应不发生。
本发明中，可适当添加一些助剂，如碎瓷片，碎玻璃，碎石子，水磨石子，或陶瓷珠，玻璃珠，钢珠等，这些助剂可以增强反应传质，有效缩短反应时间提高转化率。
本发明中，反应使用的溶剂为对称或非对称C1-C4烷基醚如乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚，或四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙二醇甲醚，乙二醇二甲醚等各种醚类溶剂，这些溶剂来源广泛，价格低廉。
在由化合物（III）制备化合物（I）时，所使用的另一原料三苯基鏻盐为三苯基鏻氢溴酸盐或三苯基鏻氟硼酸盐。该反应使用的溶剂可以为C1-C4多卤代烷烃，乙腈，苯，C1-C3烷基单取代或多取代苯等各类溶剂，这些溶剂来源广泛，易于回收。
该方法的最优条件为：
由化合物（II）制备化合物（III）时，优选还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾。
由化合物（II）制备化合物（III）时，优选烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷。
由化合物（II）制备化合物（III）时，优选助剂为玻璃珠和钢珠。
由化合物（II）制备化合物（III）时，优选溶剂为四氢呋喃、二乙二醇二甲醚。
由化合物（II）制备化合物（III）时，优选反应温度20-80℃，反应时间12h-36h。
由化合物（III）制备化合物（I）时，优选溶剂为乙腈、甲苯。
由化合物（III）制备化合物（I）时，优选反应温度20-110℃，反应时间4h-18h。
该方法突出的优点在于原料廉价易得，各步反应条件较温和，操作简便，适于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1，4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶(III)的合成
于氮气保护下，将硼氢化钠（0.38g），干燥的四氢呋喃（40mL）和玻璃珠（10mL）置于干燥反应瓶中，于室温搅拌下滴加三甲基氯硅烷（2.1g），加毕，升温至60℃搅拌3h，再加入4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（1.83g）在四氢呋喃（5mL）的悬浮液，加毕，保温搅拌24h。反应毕，将反应液冷至0~5℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液，加毕，搅拌15min，用二氯甲烷萃取，10%碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，析出固体，得白色结晶性粉末4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（1.62g，92%%），mp137~139℃，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.79~7.82(m,2H),7.15(t,J=8.4Hz,2H),4.63(s,2H),3.56(s,3H),3.47~3.54(m,4H),1.84(br,1H),1.33(d,J=6.8Hz,6H)。
实施例2，4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶(III)的合成
于氮气保护下，将硼氢化钾（0.54g），干燥的四氢呋喃（40mL）和钢珠（10mL）置于干燥反应瓶中，于室温搅拌下滴加三甲基氯硅烷（1.1g），加毕，加热至65℃回流搅拌3h，再加入4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（1.83g）在四氢呋喃（5mL）的悬浮液，加毕，保温搅拌30h。反应毕，将反应液冷至0~5℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液，加毕，搅拌15min，用二氯甲烷萃取，10%碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，析出固体，得白色结晶性粉末4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（1.71g，97%）。
实施例3，((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻氟硼酸盐(I)的合成（X=BF4）
将III（0.88g）和三苯基鏻氟硼酸盐（0.88g）溶于乙腈（20mL）中，加热至81℃搅拌回流24h，反应毕，减压浓缩至干，得白色泡沫状固体I（X=BF4，1.67g，97%），1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(t,J=7.8Hz,3H),7.54(td,J=8,3.2Hz,6H),7.26(t,J=6.8Hz,2H),7.17(dd,J=12.8,7.8Hz,6H),6.98(t,J=8.4Hz,2H),5.17(d,J=12.4Hz,2H),3.48(s,3H),3.43(s,3H),2.73(sept.,J=6.4Hz,1H),0.88(br,6H)。
实施例4，((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻氢溴酸盐(I)的合成（X=Br）
将III（0.88g）和三苯基鏻氢溴酸盐（0.85g）置于甲苯（50mL）中，加热至81℃搅拌回流10h，反应毕，冷却，静置，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体I（X=Br，1.41g，83%），1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(m,3H),7.63(m,6H),7.27(m,8H),7.13(t,J=8.4Hz,2H),5.08(d,J=13.6Hz,2H),3.49(s,3H),3.40(s,3H),2.86(m,1H),0.79(d,J=4.4Hz,6H)。

Claims (7)

1.一种4((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法，其特征在于具体步骤为：
（1）以化合物4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸在烷基取代氯硅烷和助剂存在下，于有机溶剂中经硼氢化物还原，反应温度为0-100℃，反应时间为6h-72h；制得化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶；其中，步骤（1）所使用的助剂为碎瓷片、碎玻璃、碎石子或水磨石子，或加工成型的陶瓷珠、玻璃珠或钢珠；
（2）然后将化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶与三苯基鏻盐在有机溶剂中成盐，反应温度为0-150℃，反应时间为1h-24h，得((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐；其中，步骤（2）中所使用的三苯基鏻盐为三苯基鏻氢溴酸盐或三苯基鏻氟硼酸盐；
其中，化合物4((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的结构式为（I）所示：
化合物4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸的结构式为（II）所示：
化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶的结构式为（III）所示：
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所使用的硼氢化物还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌或硼氢化钙。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所使用的硼氢化物还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾与氯化铝、氯化锂、溴化锂、氯化锌或氯化钙在反应体系中原位形成的硼氢化铝、硼氢化锂、硼氢化锌或硼氢化钙。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所使用的烷基氯硅烷，其结构式为：
式中，R1，R2，R3分别为相同或不相同的C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所用溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚或二醇二甲醚。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中所使用的溶剂为C1-C4多卤代烷烃，乙腈，苯，C1-C3烷基单取代或多取代苯。
CN201310601197.XA 2013-11-25 2013-11-25 ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法 Active CN103570762B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310601197.XA CN103570762B (zh) 2013-11-25 2013-11-25 ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法
PCT/CN2014/070434 WO2015074328A1 (zh) 2013-11-25 2014-01-10 一种瑞舒伐他汀钠的制备方法
US15/038,973 US9850213B2 (en) 2013-11-25 2014-01-10 Method for preparing rosuvastatin sodium

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310601197.XA CN103570762B (zh) 2013-11-25 2013-11-25 ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103570762A CN103570762A (zh) 2014-02-12
CN103570762B true CN103570762B (zh) 2015-12-09

Family

ID=50043538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310601197.XA Active CN103570762B (zh) 2013-11-25 2013-11-25 ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103570762B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824723A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上虞京新药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体新晶型
CN109824724A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上虞京新药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054207A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
CN1687087A (zh) * 2005-05-16 2005-10-26 浙江海正药业股份有限公司 瑞舒伐他汀及其中间体的制备方法
WO2007017117A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of rosuvastatin calcium
CN101376647A (zh) * 2007-08-31 2009-03-04 中山奕安泰医药科技有限公司 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
CN101955463A (zh) * 2010-08-04 2011-01-26 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN102311457A (zh) * 2011-09-16 2012-01-11 苏州莱克施德药业有限公司 罗苏伐他汀的制备方法
KR20130013045A (ko) * 2011-07-27 2013-02-06 미래파인켐 주식회사 신규한 로수바스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054207A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
CN1687087A (zh) * 2005-05-16 2005-10-26 浙江海正药业股份有限公司 瑞舒伐他汀及其中间体的制备方法
WO2007017117A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of rosuvastatin calcium
CN101376647A (zh) * 2007-08-31 2009-03-04 中山奕安泰医药科技有限公司 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
CN101955463A (zh) * 2010-08-04 2011-01-26 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
KR20130013045A (ko) * 2011-07-27 2013-02-06 미래파인켐 주식회사 신규한 로수바스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법
CN102311457A (zh) * 2011-09-16 2012-01-11 苏州莱克施德药业有限公司 罗苏伐他汀的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103570762A (zh) 2014-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108047261A (zh) 一种克立硼罗的制备方法
CN107176955B (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
CN101219997B (zh) 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法
CN102807581B (zh) Lewis酸离子液体催化合成磷酸三酯的制备方法
CN103570762B (zh) ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法
CN104876956B (zh) 一锅法合成硼胺类化合物的工艺
CN105777710A (zh) 一种艾乐替尼的合成方法
AU2023210636A1 (en) Pharmaceutical process and intermediates
WO2015074328A1 (zh) 一种瑞舒伐他汀钠的制备方法
CN102408385A (zh) 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN103415510B (zh) 氨苯基嘧啶基醇衍生物的制备方法及其合成中间体
CN114213424B (zh) 一种呋喃[3，2-b]并吡啶衍生物的合成方法
CN102452978A (zh) 2-氯-取代或未取代脂族烃氧基吡啶及其制备方法
CN102482229A (zh) 制备联苯基咪唑化合物的方法
CN103833530A (zh) 一种有机中间体3-苯氧基-1,2-丙二醇的制备方法
CN102911114B (zh) 烷基硅试剂催化的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成
CN105294573A (zh) 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN104387328A (zh) 一种制备2-氯嘧啶的方法
CN111440123A (zh) 一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法
CN103113297B (zh) 一种8-芳基-1-萘酰胺化合物及其制备方法
CN107325049A (zh) 一种来那替尼中间体的制备方法
CN107602339A (zh) 一种合成4‑羟甲基联苯的方法
CN104016913B (zh) 一种制备酰胺化合物的方法
CN108976198A (zh) 一种3-(4-吡啶)吲哚类化合物的合成方法
CN108906116A (zh) 一种用于合成2-甲基三乙烯二胺的催化剂和制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170328

Address after: 344000 Fuzhou hi tech Industrial Park, Jiangxi, weft Road, six

Patentee after: Jiangxi Boya Xin Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: 200433 Handan Road, Shanghai, No. 220, No.

Patentee before: Fudan University