CN107602339A - 一种合成4‑羟甲基联苯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑羟甲基联苯合成方法，属于有机合成领域。以联苯为原料，与NXS反应生成4‑卤代联苯，然后在氯代正丁烷存在下，与金属镁反应生成格氏试剂，随后与XCH2OR反应，酸性水解后得到4‑羟甲基联苯。该方法具有原料易得，成本低廉，条件温和，具有工艺放大前景。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种合成4-羟甲基联苯的方法。
背景技术：
4-羟甲基联苯是重要的联苯衍生物，在医药、高分子液晶、染料等方面有广泛用途。如可用来合成非简体抗炎药联苯乙酸、芬布芬，消炎镇痛药联苯乙酸乙醋等。
目前，文献报道的关于4-羟甲基联苯的合成方法主要有三种：1)在三氯化铝和氯化亚铜存在下，联苯与一氧化碳和氯化氢混合气体反应，处理后得到4-甲酰基联苯(CN101434527 A)，接着4-甲酰基联苯经硼氢化纳还原制得4-羟甲基联苯(TetrahedronLetters 2006,47,5261)，而硼氢化钠的成本较高，淬灭时产生氢气，不宜于工业化；2)4-羟甲基卤代苯与苯硼酸在醋酸钯催化下进行Suzuki交叉偶联反应制备4-羟甲基联苯(Tetrahedron Letters 2015,56,633-635)，由于使用原料苯硼酸和金属钯成本较高，目前还不适于工业化生产。3)采用联苯多聚甲醛、磷酸、浓盐酸以及铜盐混合后，加热至100～120℃，粗品进行重结晶，得到4-羟甲基联苯。此工艺中需要高温将多聚甲醛解离反应，且体系产生大量含磷废水，收率偏低，仍需要进行改进。
因此，目前还缺乏一种制备工艺简单，成本低，适合工业化放大的4-羟甲基联苯合成方法。
发明内容：
本发明公开了一种4-羟甲基联苯合成方法，以联苯为原料，与NXS反应生成4-卤代联苯，然后在氯代正丁烷存在下，与金属镁反应生成格氏试剂，随后与XCH2OR反应，酸性水解后得到4-羟甲基联苯。该方法具有原料易得，成本低廉，条件温和，具有工艺放大前景。
一种合成4-羟甲基联苯方法，采用的技术方案，包括以下合成步骤：
第一步，联苯与NXS在溶剂中，室温反应，重结晶后得到4-卤代联苯。
第二步，将4-卤代联苯和氯代正丁烷，滴加入金属镁和有机醚溶剂中，制备成格氏试剂后，降温滴加入XCH2OR，反应结束后，加入酸水解处理后得到4-羟甲基联苯。反应路线如下：
所述第一步中，NXS选自NCS和NBS。有机溶剂优选采用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
所述第一步中，NXS与联苯的摩尔比为1:0.95～1.0。在反应结束后，蒸馏溶剂回收后，直接用于第二步格氏反应中。
所述第二步中，采用溶剂与第一步相同，采用氯代物为原料制备格式试剂时，需要滴加入等当量的正丁基氯，采用溴代物做原料时，滴加入催化量正丁基氯。
所述第二步中，所述XCH2OR中，X选自Cl或Br。R选自甲基(Me)、THP或三甲基硅基(Me3Si)。
所述第二步中，所述XCH2OR与4-卤代联苯的摩尔比为1-1.18:1，反应温度优选-20℃至0℃。
所述第二步中，所述酸选自氢溴酸和盐酸，其中R＝Me时，优选氢溴酸。
本发明具有的技术优势为：
(1)原料廉价易得，制备的产品具有很强的价格优势；
(2)溶剂可回收、循环使用，第一步反应蒸馏后可以直接套用至下批次；
(3)反应步骤简单，条件易于控制，具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式
实施例1
4-氯联苯的制备
在500mL的圆底烧瓶中将30.8g联苯溶解在250mL四氢呋喃中，在室温下加入28.1g氯代丁二酰亚胺，然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应)，将残余物倒入水中，用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤，蒸除溶剂，然后用95％乙醇重结晶，得到白色固体28.3g，产率75％。
4-羟甲基联苯的制备
在500mL三口瓶中加入4.0g金属镁屑、少量碘和40mL四氢呋喃(上步回收)，加热至60℃，氮气保护下滴加溶于130mL四氢呋喃(上步回收)的28.3g4-氯联苯和13.9g正丁基氯溶液，滴毕，回流反应2小时，气相中控原料反应完全，反应结束后将反应液降温至-20℃，氮气保护下滴加24.8gClCH2OTHP，控温0～-20℃，滴毕保温2小时，室温继续搅拌1小时，气相中控原料含量小于0.5％，反应结束。0～10℃下滴加33ml 5M HCl，滴毕室温搅拌至脱保护完全，乙酸乙酯萃取两次，有机层合并饱和食盐水洗一次，有机层减压浓缩得粗品，粗品经乙醇重结晶得22.9g4-羟甲基联苯，收率83％。
实施例2
4-溴联苯的制备
在500mL的圆底烧瓶中将30.8g联苯溶解在250mL 2-甲基四氢呋喃中，在室温下加入35.6g溴代丁二酰亚胺，然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应)，将残余物倒入水中，用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤，蒸除溶剂，然后用95％乙醇重结晶，得到白色固体35.4g，产率76％。
4-羟甲基联苯的制备
在500mL三口瓶中加入4.0g金属镁屑、少量碘和40mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收)，加热至60℃，氮气保护下滴加溶于180mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收)的35.4g4-溴联苯和1.4g正丁基氯溶液，滴毕，回流反应2小时，气相中控原料反应完全，反应结束后将反应液降温至-20℃，氮气保护下滴加35.0gBrCH2OTHP，控温0～-20℃，滴毕保温2小时，室温继续搅拌1小时，气相中控原料含量小于0.5％，反应结束。0～10℃下滴加35ml 5M HCl，滴毕室温搅拌至脱保护完全，乙酸乙酯萃取两次，有机层合并饱和食盐水洗一次，有机层减压浓缩得粗品，粗品经乙醇重结晶得24.1g4-羟甲基联苯，收率86％。
实施例3
4-氯联苯的制备
在250mL的圆底烧瓶中将15.4g联苯溶解在125mL 2-甲基四氢呋喃中，在室温下加入13.4g氯代丁二酰亚胺，然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应)，将残余物倒入水中，用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤，蒸除溶剂，然后用95％乙醇重结晶，得到白色固体13.8g，产率73％。
4-羟甲基联苯的制备
在250mL三口瓶中加入1.9g金属镁屑、少量碘和20mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收)，加热至60℃，氮气保护下滴加溶于60mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收)的13.8g4-氯联苯和6.8g正丁基氯溶液，滴毕，回流反应2小时，气相中控原料反应完全，反应结束后将反应液降温至-20℃，氮气保护下滴加13.4gBrCH2OSi(Me)3，控温0～-20℃，滴毕保温2小时，室温继续搅拌1小时，气相中控原料含量小于0.5％，反应结束。0～10℃下滴加15ml 5M HCl，滴毕室温搅拌至脱保护完全，乙酸乙酯萃取两次，有机层合并饱和食盐水洗一次，有机层减压浓缩得粗品，粗品经乙醇重结晶得11.4g4-羟甲基联苯，收率85％。
实施例4
4-溴联苯的制备
在250mL的圆底烧瓶中将15.4g联苯溶解在125mL四氢呋喃中，在室温下加入18.7g溴代丁二酰亚胺，然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应)，将残余物倒入水中，用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤，蒸除溶剂，然后用95％乙醇重结晶，得到白色固体18.2g，产率78％。
4-羟甲基联苯的制备
在250mL三口瓶中加入2.1g金属镁屑、少量碘和20mL四氢呋喃(上步回收)，加热至60℃，氮气保护下滴加溶于80mL四氢呋喃(上步回收)的18.2g4-溴联苯和0.7g正丁基氯溶液，滴毕，回流反应2小时，气相中控原料反应完全，反应结束后将反应液降温至-20℃，氮气保护下滴加6.9gClCH2OMe，控温0～-20℃，滴毕保温2小时，室温继续搅拌1小时，气相中控原料含量小于0.5％，反应结束。0～10℃下滴加15ml 40％HBr，滴毕回流搅拌至脱保护完全，乙酸乙酯萃取两次，有机层合并饱和食盐水洗一次，有机层减压浓缩得粗品，粗品经乙醇重结晶得11.6g4-羟甲基联苯，收率81％。
实施例5
4-氯联苯的制备
在1000mL的圆底烧瓶中将61.7g联苯溶解在500mL四氢呋喃中，在室温下加入56.2g氯代丁二酰亚胺，然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应)，将残余物倒入水中，用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤，蒸除溶剂，然后用95％乙醇重结晶，得到白色固体56.6g，产率75％。母液回收后，用于第二批次氯代反应，第二批次收率87％；第二批次的母液回收后用于第三批次，收率87％。
4-羟甲基联苯的制备
在500mL三口瓶中加入7.9g金属镁屑、少量碘和80mL四氢呋喃(上步回收)，加热至60℃，氮气保护下滴加溶于260mL四氢呋喃(上步回收)的56.6g4-氯联苯和27.8g正丁基氯溶液，滴毕，回流反应2小时，气相中控原料反应完全，反应结束后将反应液降温至-20℃，氮气保护下滴加44.2gBrCH2OMe，控温0～-20℃，滴毕保温2小时，室温继续搅拌1小时，气相中控原料含量小于0.5％，反应结束。0～10℃下滴加60ml 40％HBr，滴毕回流搅拌至脱保护完全，乙酸乙酯萃取两次，有机层合并饱和食盐水洗一次，有机层减压浓缩得粗品，粗品经乙醇重结晶得46.4g4-羟甲基联苯，收率84％。
实施例6
4-溴联苯的制备
在1000mL的圆底烧瓶中将61.7g联苯溶解在500mL 2-甲基四氢呋喃中，在室温下加入74.9g溴代丁二酰亚胺，然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应)，将残余物倒入水中，用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤，蒸除溶剂，然后用95％乙醇重结晶，得到白色固体72.7g，产率78％。母液回收后，用于第二批次溴代反应，第二批次收率85％；第二批次的母液回收后用于第三批次，收率86％。
4-羟甲基联苯的制备
在250mL三口瓶中加入8.2g金属镁屑、少量碘和20mL2-甲基四氢呋喃(上步回收)，加热至60℃，氮气保护下滴加溶于80mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收)的72.7g4-溴联苯和2.9g正丁基氯溶液，滴毕，回流反应2小时，气相中控原料反应完全，反应结束后将反应液降温至-20℃，氮气保护下滴加47.6gClCH2OSi(Me)3，控温0～-20℃，滴毕保温2小时，室温继续搅拌1小时，气相中控原料含量小于0.5％，反应结束。0～10℃下滴加55ml 5M HCl，室温搅拌至脱保护完全，乙酸乙酯萃取两次，有机层合并饱和食盐水洗一次，有机层减压浓缩得粗品，粗品经乙醇重结晶得47.7g4-羟甲基联苯，收率83％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种合成4-羟甲基联苯的方法，其特征在于：以联苯为原料，与NXS反应生成4-卤代联苯，然后在氯代正丁烷存在下，与金属镁反应生成格氏试剂，随后与XCH2OR反应，酸性水解后得到4-羟甲基联苯。
2.根据权利要求1中一种合成4-羟甲基联苯方法，其特征在于，包括以下合成步骤：
第一步，联苯与NXS在有机溶剂中，室温反应，重结晶后得到4-卤代联苯；
第二步，将4-卤代联苯和氯代正丁烷，滴加入金属镁和有机醚溶剂中，制备成格氏试剂后，降温滴加入XCH2OR，反应结束后，加入酸水解处理后得到4-羟甲基联苯。
3.根据权利要求1或2中一种合成4-羟甲基联苯方法，其特征在于：所述NXS选自NCS和NBS。
4.根据权利要求2中一种合成4-羟甲基联苯方法，其特征在于：所述有机溶剂采用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
5.根据权利要求1或2中一种合成4-羟甲基联苯方法，其特征在于，所述第一步中，NXS与联苯的摩尔比为1:0.95～1.0。
6.根据权利要求2中一种合成4-羟甲基联苯方法，其特征在于：所所述第二步中，采用溶剂与第一步相同，采用氯代物为原料制备格式试剂时，需要滴加入等当量的正丁基氯，采用溴代物做原料时，滴加入催化量正丁基氯。
7.根据权利要求1或2中一种合成4-羟甲基联苯方法，其特征在于：所述第二步中，所述XCH2OR中，X选自Cl或Br；R选自Me、THP或Me3Si。
8.根据权利要求1或2中一种合成4-羟甲基联苯方法，其特征在于：所述第二步中，所述XCH2OR与4-卤代联苯的摩尔比为1-1.18:1，反应温度优选-20℃至0℃。
9.根据权利要求1或2中一种合成4-羟甲基联苯方法，其特征在于：所述第二步中，所述酸选自氢溴酸和盐酸，其中R＝Me时，选自氢溴酸。
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