CN106883175A

CN106883175A - 一种托伐普坦的制备方法

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Publication number: CN106883175A
Application number: CN201510936272.7A
Authority: CN
Inventors: 郭心富; 王强; 刘兆国; 王志鹏
Original assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-12-16
Filing date: 2015-12-16
Publication date: 2017-06-23

Abstract

本发明公开了一种托伐普坦的制备方法，它是以7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮和4-硝基-2-甲基溴苯为起始原料通过插羰、还原、酰化等多步反应制备高纯度、高收率的托伐普坦。本发明避免使用溴素和二氯化锡，避免产生大量的工业废水，更有利于环境的环保。同时避免了杂质化合物V和化合物VIII的产生，降低了纯化的难度。也避免了使用氯仿，乙醚等易燃易爆有毒等溶剂，降低了工人劳动保护要求，确保安全生产。此路线设计新颖、原材料易得、工艺操作简单可行、环境友好，为大规模工业化生产提供了一种简单可行的工艺方法。

Description

一种托伐普坦的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种用于治疗低钠血症、心衰、多囊性肾病等适应症的托伐普坦的制备方法。

背景技术

托伐普坦（Tolvaptan）商品名（Samsca）是由日本大冢（Otsuka）公司开发的一种非肽类AVP₂受体拮抗剂。2009~2010年用于治疗低血钠症的上市药物分别在美国、欧盟和日本获得批准。直至2015年，托伐普坦用于治疗肝水肿和心脏水肿已在亚洲相关国家提交新药申请；2014-2015年日本和EMA先后批准托伐普坦用于成人常染色体多囊性肾病治疗上市，2014年大冢在美国开展常染色体多囊性肾病三期临床试验；此外适应症为癌性水肿、容量超负荷的血液透析、容量超负荷的腹膜透析目前也在日本进行二期临床试验，应用前景广阔。因此对其工艺的进一步研究和开发有非常重要的经济价值和现实意义。

国内外有文献对本产品的制备工艺路线进行报道，如专利US5985869和文献Biooganic and Medicinal Chemistry 14(2007) 6455-6458报道合成路线一如下：

本条路线以7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮和2-甲基-4-硝基苯甲酰氯在碱性条件下缩合得到中间体II，中间体II的硝基用二氯化锡还原得到中间体III，中间体III与2-甲基苯甲酰氯缩合得到中间体IV，经过NaBH₄的还原得到目标化合物I。此制备方法的不足点：（1）每步中间体的制备和纯化均需经过柱色谱分离，收率低，操作繁琐，溶剂量大且不易回收，使生产成本高，不适合工业化生产。（2）制备中间体II的过程产生杂质化合物V，不易纯化除去直接影响收率和质量。（3）制备中间体III采用二氯化锡还原硝基，工艺复杂不易处理，产生大量废水对环境的污染严重。（4）纯化目标化合物I的过程中用甲醇和乙醚作溶媒，由于乙醚易燃易挥发存在安全隐患不适合工业生产。

专利US8501730报道了路线二如下：

此条路线以起始原料邻甲基苯甲酰氯和间甲苯胺在碱性条件下进行酰胺化反应得到中间体VI，溴化得到中间体VII，再和7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮在醋酸钯催化剂的条件下进行插羰反应得到中间体IV，经过NaBH₄的还原得到目标化合物I。此制备方法的不足点：（1）制备中间体VII的溴化过程用溴素作原料，对环境污染严重、工人劳动保护要求高，不利于车间安全操作。（2）制备中间体IV的过程产生杂质化合物VII，纯化除去非常困难直接影响目标化合物I的质量控制。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供设计新颖、原材料易得、工艺操作简单可行、环境友好，满足大规模工业化生产工艺路线。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案：

一种托伐普坦的制备方法，其特征在于以7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮和4-硝基-2-甲基溴苯为起始原料通过插羰、还原、酰化制备得到托伐普坦：

其中中间体II的制备：将原料7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮和4-硝基-2-甲基溴苯（4-硝基-2-甲基氯苯），以及催化剂混合，其中7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮：4-硝基-2-甲基溴苯：催化剂的摩尔比为1：1~1.2：0.001~0.005。所述的催化剂为醋酸钯或三苯基膦氯化钯，碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，溶媒为甲醇、乙酸乙酯、正己烷、环己烷或混合溶媒；

中间体III的制备：采用铁粉和氯化铵还原中间体II得到中间体III，反应溶媒为甲醇、水或甲醇和水混合溶媒；所述的中间体II：铁粉：氯化铵的摩尔比为1：2.5~4：3~5；

中间体IV的制备：中间体III和2-甲基苯甲酰氯进行酰胺化反应，中间体III和2-甲基苯甲酰氯摩尔比为1:1~1: 1.2，碱为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠，温度为0~35℃，纯化溶媒为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正己烷、环己烷或混合溶媒；

目标化合物I的制备：以硼氢化钠作还原剂，甲醇作溶媒，中间体IV还原反应，温度为0~35℃，纯化溶媒为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水、正己烷、环己烷或混合溶媒；其中中间体化合物IV：硼氢化钠的摩尔比为1:0.4~1: 1。

本发明以7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮和4-硝基-2-甲基溴苯为起始原料通过插羰、还原、酰化等步骤制备高纯度、高收率的托伐普坦，具体路线三如下所示：

本发明公开的托伐普坦制备方法与现有技术相比，其优点在于：

（1）各步反应均采用单一溶媒或混合溶媒重结晶，操作简单，产品收率高，杂质少，节约生产成本，适合工业化生产。

（2）避免使用溴素和二氯化锡，避免产生大量工业废水，有利于环境的环保。

（3）本路线避免杂质化合物V和化合物VIII的产生，降低纯化的难度，提高了目标化合物I的质量控制，HPLC纯度可以达到99.9%。避免了使用氯仿，乙醚等易燃易爆有毒等溶剂，降低了工人劳动保护要求，确保了生产的安全性。

具体实施方式：

下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用到原料：7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮、4-硝基-2-甲基溴苯、4-硝基-2-甲基氯苯、三苯基膦、醋酸钯，N,N-二甲基甲酰胺等原料均有市售。

实施例1：

中间体II化合物的合成

10.0g 7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮、11.7g 4-硝基-2-甲基溴苯、14.3g碳酸钾、3.0g三苯基膦和0.02g醋酸钯，N,N-二甲基甲酰胺（150ml）-水（10.0ml）的溶液加入500ml高压釜中，搅拌下氮气置换三次，并通入CO气体，压力3MPa加热120℃回流反应8小时。冷却，过滤除去醋酸钯，反应液到如300ml水，搅拌30分钟过滤，固体用甲醇和环己烷重结晶，得到固体60℃真空干燥8小时，得17.0 g淡黄色固体，收率92.7%，HPLC纯度99.0%。

实施例2：

中间体II化合物的合成

10.0g 7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮、13.3g 4-硝基-2-甲基溴苯、14.3g碳酸钾、3.0g三苯基膦和0.03g醋酸钯，N,N-二甲基甲酰胺（150ml）-水（10.0ml）的溶液加入500ml高压釜中，搅拌下氮气置换三次，并通入CO气体，压力5MPa加热110℃回流反应8小时。冷却，过滤除去醋酸钯，反应液到如300ml水，搅拌30分钟过滤，固体用甲醇重结晶，得到固体60℃真空干燥6小时，得14.0g淡黄色固体，收率76.3%，HPLC纯度99.3%。

实施例3：

中间体II化合物的合成

10.0g 7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮、10.6g 4-硝基-2-甲基氯苯、14.3g碳酸钾、3.0g三苯基膦和0.04g醋酸钯，N,N-二甲基甲酰胺（150ml）-水（10.0ml）的溶液加入500ml高压釜中，搅拌下氮气置换三次，并通入CO气体，压力3MPa加热125℃回流反应8小时。冷却，过滤除去醋酸钯，反应液到如300ml水，搅拌30分钟过滤，固体用甲醇和环己烷重结晶，得到固体60℃真空干燥8小时，得15.0 g淡黄色固体，收率81.8%，HPLC纯度98.5%。

实施例4：

中间体II化合物的合成

10.0g 7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮、10.6g 4-硝基-2-甲基氯苯、14.3g碳酸钾、3.0g三苯基膦和0.05g醋酸钯，N,N-二甲基甲酰胺（150ml）-水（10.0ml）的溶液加入500ml高压釜中，搅拌下氮气置换三次，并通入CO气体，压力3MPa加热130℃回流反应8小时。冷却，过滤除去醋酸钯，反应液到如300ml水，搅拌30分钟过滤，固体用甲醇重结晶，得到固体60℃真空干燥6小时，得12.0 g淡黄色固体，收率65.4%，HPLC纯度99.2%。

实施例5：

中间体化合物III的合成

15.0g中间体II，7.0g 铁粉，8.9g 氯化铵， 80.0ml 甲醇和80.0ml水，加入250mL四口反应瓶，升温至35-40℃反应6小时。TLC同时跟踪反应过程，中间体II消失终止反应。冷却，过滤除去铁粉，加入二氯甲烷萃取，分液，蒸除二氯甲烷层，得到黄色固体，60℃真空干燥6小时后得12.5 g，收率90.9%，HPLC纯度99.5%。

实施例6：

中间体化合物III的合成

15.0g中间体II，9.3g 铁粉，11.8g 氯化铵， 80.0ml 甲醇和80.0ml水，加入250mL四口反应瓶，升温至35-40℃反应6小时。TLC同时跟踪反应过程，中间体II消失终止反应。冷却，过滤除去铁粉，加入二氯甲烷萃取，分液，蒸除二氯甲烷层，得到黄色固体，60℃真空干燥6小时后得11.4 g，收率82.9%，HPLC纯度99.3%。

实施例7：

中间体化合物IV的合成

将中间体10.0g，吡啶3.5g，二氯甲烷150ml投入500ml反应瓶中，搅拌，0℃条件下滴加4.9g 2-甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，升温至10℃反应2h，取样TLC跟踪，显示无原料，反应完毕，用6N盐酸水溶液调节pH=2，分层，有机层减压浓缩得到浅黄色固体，加入甲醇和环己烷重结晶，得到类白色固体12.0g, 收率88.2%HPLC纯度99.5%。

实施例8：

中间体化合物IV的合成

将中间体10.0g，吡啶3.5g，二氯甲烷150ml投入500ml反应瓶中，搅拌， 5℃条件下滴加4.9g 2-甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，升温至15℃反应3h，取样TLC跟踪，显示无原料，反应完毕，用 6N盐酸水乳液调节pH=2，分层，有机层减压浓缩得到浅黄色固体，加入甲醇重结晶，得到类白色固体10.2g, 收率75.0% HPLC纯度99.3%。

实施例9：

目标化合物I的合成

将10.0g中间体化合物IV，110ml甲醇投入至250ml反应瓶中，搅拌，小于15℃条件加入0.56g NaBH₄，升温至30℃反应，逐渐析出固体，1h后取样TLC跟踪显示无原料，2h后滴加0.75%盐酸终止反应，搅拌0.5h后降温至0℃搅拌2h，过滤得9.0g白色固体。将所得固体甲醇和水重结晶，过滤， 60℃真空干燥8小时得到白色固体8.0g，收率79.6% HPLC纯度99.9%。

实施例10：

目标化合物I的合成

将10.0g中间体化合物IV，110ml甲醇投入至250ml反应瓶中，搅拌，小于15℃条件加入0.39g NaBH₄，升温至20℃反应，逐渐析出固体，1h后取样TLC跟踪显示无原料，2h后滴加0.75%盐酸终止反应，搅拌0.5h后降温至5℃搅拌2h，过滤得9.0g白色固体。将所得固体甲醇和水重结晶，过滤，50℃真空干燥10小时得到白色固体7.5g，收率74.6% HPLC纯度99.5%。

¹H NMR (DMSO–d6) δ1.48 (1H,m),1.73(1H,d), 1.96(1H , m), 2.35(6H,

s),2.68(1H , t), 4.64(1H , d), 4.89(1H , d), 5.67(1H , s),6.74 (2H,t),7.04 (1H,d) ,7.27(3H,m) , 7.38(2H,m) ,7.50(1H,d) , 7.60(1H,d) ,10.20(1H,s)。

Claims

1.一种托伐普坦的制备方法，其特征在于以7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮和4-硝基-2-甲基溴苯为起始原料通过插羰、还原、酰化制备得到托伐普坦：

其中中间体II的制备：将原料7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮和4-硝基-2-甲基溴苯（4-硝基-2-甲基氯苯）以及催化剂混合，其中7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮：4-硝基-2-甲基溴苯：催化剂的摩尔比为1：1~1.2：0.001~0.005；

所述的催化剂为醋酸钯或三苯基膦氯化钯，碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，溶媒为甲醇、乙酸乙酯、正己烷、环己烷或混合溶媒；

2.权利要求1所述托伐普坦的制备方法，其特征在于中间体II所述催化剂为醋酸钯，碱为碳酸钾，溶媒为甲醇和环己烷混合溶媒，其体积比为1：2。

3.权利要求1托伐普坦的制备方法，其特征在于中间体III所述反应铁粉和氯化铵还原中间体II的硝基得到中间体III，反应溶媒为甲醇和水混合溶媒，其体积比为1：1。

4.权利要求1所述托伐普坦的制备方法，其特征在于中间体III和2-甲基苯甲酰氯摩尔比为1:1.05，碱为吡啶、温度为10~15℃，溶媒为甲醇和环己烷混合溶媒；其体积比为1：2。

5.权利要求1所述制备目标化合物I的方法，其特征在于，所述反应温度为20~25℃，纯化溶媒为甲醇和水混合溶媒，其体积比为3：1。