CN107663171A - 高纯度托伐普坦的制备方法 - Google Patents

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胡国宜
胡锦平
高永清
李喜龙
奚小金
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

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Abstract

本发明公开了一种高纯度托伐普坦的制备方法，它是用二氢双（2‑甲氧基乙氧基）铝酸钠还原N‑[4‑[(5R)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂卓‑1‑甲酰基]‑3‑甲基苯基]‑2‑甲基苯甲酰胺，得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。本发明采用二氢双（2‑甲氧基乙氧基）铝酸钠作为N‑[4‑[(5R)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂卓‑1‑甲酰基]‑3‑甲基苯基]‑2‑甲基苯甲酰胺还原制备托伐普坦的还原剂，能够极其有效地抑制脱氯杂质Ⅳ的产生，最终能够得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦，而采用四氢呋喃或者甲基四氢呋喃作为反应溶剂能够获得90%以上的高收率。

Description

高纯度托伐普坦的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种高纯度托伐普坦的制备方法。
背景技术
托伐普坦（Tolvaptan）的化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，它是由日本大冢制药（OtsukaPharmaceutical Co.）研制开发，2009年被美国FDA批准上市，商品名Samsca®，用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。
托伐普坦的结构式如式Ⅰ所示：
。
Ⅰ
目前，托伐普坦的主流合成路线是经过一系列反应得到如式Ⅱ所示的化合物，再将该化合物的5-位酮羰基还原为5-位羟基，从而得到托伐普坦（参见文献1～文献6）。
Ⅱ
对于上述还原反应，文献1～文献6均是采用硼氢化钠等作为还原剂，并以甲醇等作为反应溶剂。
大量实验证明：采用硼氢化钠还原式Ⅱ的化合物会导致7-位的氯原子脱落，从而生成如式Ⅳ所示的脱氯杂质。而大量实验证明：该脱氯杂质难以采用重结晶方式去除，从而影响托伐普坦的纯度。
Ⅳ
对于该脱氯杂质的控制：文献2提出采用等于或小于式Ⅱ化合物的摩尔数量的氢化试剂，能够有效抑制脱氯反应的发生；而文献4则提出以甲醇水溶液作为反应溶剂，能够有效降低脱氯杂质Ⅳ的生成，从而无需控制硼氢化钠与式Ⅱ化合物的摩尔比。然而这两篇文献提出的方法并不能完全抑制脱氯反应的发生，仍有0.1%左右的脱氯杂质残留在最终产物中，从而不能得到高纯度（≥99.95%）的托伐普坦。
文献1：“7-Chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]
-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine(OPC-41061)：A Potent，Orally ActiveNonpeptide Arginine Vasopressin V2 Receptor Antagonist”，Kazumi Kondo等，《Bioorganic & Medicinal Chemistry》，第7卷，第1743-1754页，1999年。
文献2：中国专利文献CN101273017A，公开日：2008年9月24日。
文献3：中国专利文献CN102060769A，公开日：2011年5月18日。
文献4：美国专利文献US2015112059A1，公开日：2015年4月23日。
文献5：中国专利文献CN105315169A，公开日：2016年2月10日。
文献6：中国专利文献CN106883175A，公开日：2017年6月23日。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种高纯度托伐普坦的制备方法，它是用二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠还原式Ⅱ的化合物，得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。
式Ⅱ的化合物的化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。
上述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠与式Ⅱ的化合物的摩尔比为0.5∶1～1∶1。
上述还原反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
为了获得更高的收率，所述有机溶剂优选为四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。
上述还原反应温度为-50～150℃，优选为-5～30℃。
上述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠优选采用其甲苯溶液。
本发明具有的积极效果：（1）本发明经过大量实验最终发现，采用二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠作为式Ⅱ的化合物还原制备托伐普坦的还原剂，能够极其有效地抑制脱氯杂质Ⅳ的产生，最终能够得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。（2）本发明还令人惊讶地发现，在上述还原反应中，采用四氢呋喃或者甲基四氢呋喃作为反应溶剂能够获得90%以上的高收率。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的高纯度托伐普坦的制备方法如下：
将5g式Ⅱ的化合物加入到100mL的三口瓶中，然后加入25mL的四氢呋喃，搅拌溶清，降温至-5～0℃，控温-5～0℃，滴加1.73g浓度为70wt%的二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠甲苯溶液，加完升温至10～20℃，搅拌反应2h。
HPLC监测反应完全后，控温10～20℃，滴加50mL水，有固体析出，继续搅拌1～2h，抽滤，滤饼用甲醇水溶液重结晶，减压干燥，得白色晶体托伐普坦4.73g，收率为94.2%，HPLC纯度为99.97%，脱氯杂质Ⅳ未检出。
（实施例2～实施例6）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
有机溶剂 25mL四氢呋喃 25mL甲基四氢呋喃 60mL甲苯 25mL氯仿 25mL二氯甲烷 25mL二氧六环
反应后加水 50mL 50mL 10mL 25mL 25mL 50mL
产物重量 4.73g 4.68g 4.30g 4.20g 4.31g 4.05g
纯度 99.97% 99.97% 99.96% 99.95% 99.97% 99.96%
收率 94.2% 93.2% 85.6% 83.6% 85.8% 80.6%
脱氯杂质Ⅳ 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
（实施例7～实施例10）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表2。
表2
实施例1 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10
式Ⅱ的化合物 5g 500g 10kg 5g 5g
反应装置 100mL的三口瓶 10L的三口瓶 200L反应釜 100mL的三口瓶 100mL的三口瓶
有机溶剂 25mL四氢呋喃 2.5L四氢呋喃 50L四氢呋喃 25mL四氢呋喃 25mL甲基四氢呋喃
甲苯溶液 1.73g 194g 3.87kg 2.88g 2.88g
反应后加水 50mL 2.5L 50L 20mL 25mL
产物重量 4.73g 456.81g 9.16kg 4.63g 4.57g
纯度 99.97% 99.97% 99.98% 99.97% 99.97%
收率 94.2% 91.0% 91.2% 92.2% 91.0%
脱氯杂质Ⅳ 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出

Claims (7)

1.一种高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：它是用二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠还原N-[4-[(5R)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。
2.根据权利要求1所述的高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠与所述N-[4-[(5R)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的摩尔比为0.5∶1～1∶1。
3.根据权利要求1所述的高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述还原反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂优选为四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述还原反应温度为-50～150℃。
6.根据权利要求5所述的高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述还原反应温度为-5～30℃。
7.根据权利要求1所述的高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠为二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠甲苯溶液。
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