CN107698457B - 一种碘克沙醇的结晶纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种碘克沙醇的结晶纯化方法，使用简单的甲醇/乙醇体系对碘克沙醇固体状粗品进行重结晶，未使用碘克沙醇粗品的水溶液，出乎意料地制得溶剂残留少、纯度高的碘克沙醇，同时操作简单，耗时短，产率高，非常适合工业化大生产。

Description

一种碘克沙醇的结晶纯化方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体而言涉及一种非离子型X射线造影剂碘克沙醇的结晶纯化方法。
背景技术
碘克沙醇化学名为(1,3-双(乙酰氨基)-N,N’-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷，是一种非离子型二聚三碘化芳香化合物。碘克沙醇注射液商品名为VisipaqueTM，由Nycomed(现为GE Healthcare)开发，是临床上广泛使用的X-射线诊断试剂。
目前碘克沙醇的合成主要采用EP108638中所述的第一种方法，该方法的主要特征为将最终的中间体5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二酰胺(化合物A)与二聚化试剂如表氯醇反应制得碘克沙醇，具体路线如下所示：
Figure BDA0001071900810000011
利用上述已知的碘克沙醇制备方法，所得碘克沙醇粗品中含有未反应的化合物A以及其他杂质如碘海醇等，为了得到制剂可以使用的碘克沙醇原料药，还需要将碘克沙醇粗品进行纯化。
现有技术中有多篇关于碘克沙醇的纯化方法，例如：
CN1273574A公开了一种利用甲醇/异丙醇/水进行碘克沙醇结晶方法，结晶是在高热能下进行，尤其是在高压、温度超过溶液沸点的情况下，条件苛刻，对生产设备要求比较高。
CN101830826A公开了在异丙醇/甲醇/水中纯化碘克沙醇粗产品的方法，需要将碘克沙醇水溶液浓缩到0.17-0.18L水/kg碘克沙醇，加入甲醇后再分多批加入异丙醇，至少需要回流65h才能得到纯度低于98.5％的碘克沙醇。
WO2007064220A1公开了利用乙醇/水进行碘克沙醇的重结晶，其中乙醇分批加入。
CN102079716A等采用了其它溶剂如乙二醇单甲醚和异丙醇混合溶剂进行重结晶。
经济有效地制备并纯化得到符合药品质量标准的原料药非常重要，对于碘克沙醇原料药亦是如此，而其难点主要在于纯化方面。现有的碘克沙醇结晶纯化方法很多，但普遍存在重结晶耗时长，结晶溶剂需要分批加入，需要先将碘克沙醇溶解到过量的水中后续再调整水含量，结晶溶剂难以除去等缺陷。
本发明提供一种利用简单溶剂体系例如甲醇/乙醇体系进行重结晶纯化碘克沙醇的方法，其操作简单，耗时短，产率高，所得产品溶剂残留少，纯度高。
发明内容
本发明提供了一种碘克沙醇的纯化方法，包括：将碘克沙醇粗品溶于甲醇中，后加入乙醇。
所述方法中，上述碘克沙醇粗品呈固体状，含有约0～5％重量的水分，或者含有约0.5～5％重量的水分，或者含有约2～4％重量的水分。
所述方法中，除水分外，碘克沙醇粗品含有约75～98.5％重量的碘克沙醇，约0.5～10％重量的碘海醇，约0.5％～7％重量的化合物A和少量其他杂质。
所述方法中，除水分外，碘克沙醇粗品含有约95～98.5％重量的碘克沙醇，约0.5～3％重量的碘海醇，约0.5％～2％重量的化合物A和少量其他杂质。
所述方法中，每克碘克沙醇粗品加入1～20ml的甲醇，优选加入1～10ml的甲醇，更优选加入3～8ml的甲醇，最优选加入4～6ml的甲醇。其中，所述的甲醇优选为无水甲醇。
所述方法中，每克碘克沙醇粗品加入0.1～10ml的乙醇，优选加入0.1～5ml的乙醇，更优选加入0.3～2ml的乙醇，最优选加入0.4～1ml的乙醇。其中，所述的乙醇优选为无水乙醇。
所述方法中，碘克沙醇粗品于甲醇中，升高温度至50℃～回流温度，优选回流温度。
所述方法中，碘克沙醇粗品于甲醇中，升高温度至50℃～回流温度，反应时间为15min～2h，优选的反应时间为0.5h～1h。
所述方法中，乙醇可一次性加入，也可分批加入，优选一次性加入。
所述方法中，加入乙醇后，反应温度为50℃～回流温度，优选回流温度。
所述方法中，加入乙醇后，反应温度为50℃～回流温度，反应时间为12～24h，优选的反应时间为15～20h。
所述方法中，加入乙醇反应一段时间后再降温至10～40℃，优选降温至20～40℃，最优选降温至30～35℃。
所述方法中，还可以加入活性炭，优选在加入甲醇溶清后加入活性炭。
所述方法中，可以选择性加入晶种，优选在加入乙醇后加入晶种。其中，晶种用量为碘克沙醇粗品重量的0％～1％。
所述方法中，降温后可进一步过滤得到碘克沙醇。
本发明提供的碘克沙醇重结晶纯化方法，未使用碘克沙醇粗品的水溶液，使用简单的醇体系对碘克沙醇固体状粗品进行重结晶，出乎意料地制得溶剂残留少、纯度高的碘克沙醇，同时操作简单，耗时短，产率高，非常适合工业化大生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明保护范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。
碘克沙醇粗品是通过本领域已知的方法来获得，例如利用EP108638中公开的第一种方法合成，所得的反应液经大孔树脂进行初步纯化、纳滤、干燥得碘克沙醇粗品。
HPLC检测条件：参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，检测波长254nm，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[使用SUPELCO色谱柱(4.6×250mm，5μm)或性能相近色谱柱]，以乙腈和水为流动相，进行碘克沙醇粗品液相分析。
水分含量通过卡尔-费休水分滴定仪测，统一用重量百分含量表示。
参照残留溶剂测定法(中国药典2015年版三部通则0861第二法)测定，以6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱(DB-624，30m×0.53mm)为色谱柱，测定溶剂残留。
实施例1
50g碘克沙醇粗品(水分：3.0％，HPLC纯度：97.8％)溶解在200mL甲醇中，回流搅拌溶清，加入1.5g活性炭继续回流0.5h，过滤，滤液继续回流15min，慢慢加入20mL无水乙醇，继续回流15h，降温至35℃，过滤，少量甲醇洗滤饼，80℃鼓风烘5～10h后重41g，收率为82％，HPLC纯度为99.7％。溶剂残留：甲醇未检出，乙醇8ppm。
实施例2
500g碘克沙醇粗品(水分：2.8％，HPLC纯度：96.8％)溶解在2.5L甲醇中，回流搅拌溶清，加入15g活性炭继续回流0.5h，过滤，滤液继续回流0.5h，慢慢加入400mL无水乙醇，加毕，继续回流20h，降温至35℃，过滤，少量甲醇洗滤饼，80℃鼓风烘5～10h后重400g，收率为80％，HPLC纯度为99.5％。溶剂残留：甲醇2ppm，乙醇10ppm。
实施例3
5Kg碘克沙醇粗品(水分：2.5％，HPLC纯度：97.3％)溶解在25L甲醇中，回流搅拌溶清，加入150g活性炭继续回流0.5h，过滤，滤液继续回流0.5h，慢慢加入5L无水乙醇，加毕，加入晶种2g(晶种来自实施例2)，继续回流20h，降温至35℃，过滤，少量甲醇洗滤饼，烘干后重4.1Kg，收率为82％，HPLC纯度为99.5％。溶剂残留：甲醇3ppm，乙醇10ppm。
实施例4
50Kg碘克沙醇粗品(水分：3.1％，HPLC纯度：97.1％)溶解在300L甲醇中，回流搅拌溶清，加入1.5Kg活性炭继续回流0.5h，过滤，滤液继续回流0.5h，慢慢加入50L无水乙醇，加毕，加入晶种10g(晶种来自实施例2)，继续回流20h，降温至35℃，过滤，少量甲醇洗滤饼，烘干后重41.5Kg，收率为83％，HPLC纯度为99.7％。溶剂残留：甲醇10ppm，乙醇20ppm。

Claims (31)

1.一种碘克沙醇的纯化方法，包括：将碘克沙醇粗品溶于甲醇中，每克碘克沙醇粗品加入1～20ml的甲醇，然后加入乙醇，每克碘克沙醇粗品加入0.1～10ml的乙醇，降温后进一步过滤得到碘克沙醇，所述碘克沙醇粗品，除水分外，含有75～98.5％重量的碘克沙醇，0.5～10％重量的碘海醇，0.5％～7％重量的化合物A
Figure FDA0002816881230000011
2.如权利要求1所述的纯化方法，其中碘克沙醇粗品呈固体状，含有0～5％重量的水分。
3.如权利要求2所述的纯化方法，其中碘克沙醇粗品呈固体状，含有0.5～5％重量的水分。
4.如权利要求3所述的纯化方法，其中碘克沙醇粗品呈固体状，含有2～4％重量的水分。
5.权利要求1所述的纯化方法，除水分外，碘克沙醇粗品含有95～98.5％重量的碘克沙醇，0.5～3％重量的碘海醇，0.5％～2％重量的化合物A。
6.如权利要求1所述的纯化方法，每克碘克沙醇粗品加入1～10ml的甲醇。
7.如权利要求6所述的纯化方法，每克碘克沙醇粗品加入3～8ml的甲醇。
8.如权利要求7所述的纯化方法，每克碘克沙醇粗品加入4～6ml的甲醇。
9.如权利要求1所述的纯化方法，其中所述的甲醇为无水甲醇。
10.如权利要求1所述的纯化方法，每克碘克沙醇粗品加入0.1～5ml的乙醇。
11.如权利要求10所述的纯化方法，每克碘克沙醇粗品加入0.3～2ml的乙醇。
12.如权利要求11所述的纯化方法，每克碘克沙醇粗品加入0.4～1ml的乙醇。
13.如权利要求1所述的纯化方法，所述的乙醇为无水乙醇。
14.如权利要求1所述的纯化方法，碘克沙醇粗品于甲醇中，升高温度至50℃～回流温度。
15.权利要求14所述的纯化方法，碘克沙醇粗品于甲醇中，升高温度至回流温度。
16.权利要求14所述的纯化方法，碘克沙醇粗品于甲醇中，升高温度至50℃～回流温度，反应时间为15min～2h。
17.权利要求16所述的纯化方法，碘克沙醇粗品于甲醇中，升高温度至50℃～回流温度，反应时间为0.5h～1h。
18.如权利要求1所述的纯化方法，乙醇可一次性加入或分批加入。
19.如权利要求18所述的纯化方法，乙醇一次性加入。
20.如权利要求1所述的纯化方法，加入乙醇后，反应温度为50℃～回流温度。
21.如权利要求20所述的纯化方法，加入乙醇后，反应温度为回流温度。
22.如权利要求1所述的纯化方法，加入乙醇后，反应温度为50℃～回流温度，反应时间为12～24h。
23.如权利要求22所述的纯化方法，加入乙醇后，反应温度为50℃～回流温度，反应时间为15～20h。
24.如权利要求22所述的纯化方法，加入乙醇反应一段时间后再降温至10～40℃。
25.如权利要求24所述的纯化方法，加入乙醇反应一段时间后再降温至20～40℃。
26.如权利要求25所述的纯化方法，加入乙醇反应一段时间后再降温至30～35℃。
27.如权利要求1所述的纯化方法，可以加入活性炭。
28.如权利要求27所述的纯化方法，在加入甲醇溶清后加入活性炭。
29.如权利要求1所述的纯化方法，可以加入晶种。
30.如权利要求29所述的纯化方法，可以在加入乙醇后加入晶种。
31.如权利要求29所述的纯化方法，其中，晶种用量为碘克沙醇粗品重量的0％～1％。
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