CN113816868A - 一种碘海醇的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种碘海醇的合成方法，该合成方法以化合物(Ⅰ)为原料，经酰胺化反应后，得到化合物(Ⅱ)，再将化合物(Ⅱ)与缩水甘油，在有机碱的催化作用下，经烷基化反应得到化合物(Ⅷ)，最后水解或醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(Ⅳ)，反应式如下：

Description

一种碘海醇的合成方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体为碘海醇(5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)的合成方法。

背景技术

碘海醇，化学名：5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式：

碘海醇作为X线造影剂，可用于心血管造影、动脉造影、尿路造影、静脉造影、CT增强检查；颈、胸和腰段椎管造影、经椎管蛛网膜下腔注射后CT脑池造影；关节腔造影、经内窥镜胰胆管造影(ERCP)、疝或瘘道造影、子宫输卵管造影、涎腺造影、经皮肝胆管造影(PTC)、窦道造影、胃肠道造影和“T”型管造影等。

作为一种常用的CT造影剂，目前国内外常用的碘海醇合成工艺主要为以下几条路线：

路线一：

在公开号为CN1228763A，US20040082811A1，授权号为US5705692，US5847212的专利中，以化合物(Ⅰ)为原料，经过乙酰化，水解，得到化合物(III)，化合物(III)经过与氯甘油或者溴甘油或者缩水甘油，经过碱性催化剂的催化，反应得到化合物(Ⅳ)(碘海醇)。

路线二：

在授权号为US5965772，公开号为CN1228079A中，以化合物(V)经过酰氯化，乙酰化，然后与氨基甘油反应得到化合物III，化合物III经过与氯甘油或者溴甘油或者缩水甘油，经过碱性催化剂的催化，反应得到化合物(Ⅳ)(碘海醇)。

在上述两条路线中，在最终步骤均采用化合物III与氯甘油，溴甘油或者是缩水甘油反应得到化合物(Ⅳ)(碘海醇)。在该步反应中，可能发生以下副反应：

在由化合物III制备碘海醇过程中，由于羟基同样具备与氯甘油或者溴甘油，或者缩水甘油反应的活性，从而产生ImpB/C/D/E四个杂质；该杂质在EP药典中有明确指出，并对于这一系列的氧烷基杂质限度要求较高。且通过对上述工艺的研究以及实验发现，在实际生产中，上述四个杂质较难去除，后续的纯化过程必须采用树脂柱分离纯化，也因此导致收率降低，成本提高，以及产能受限等问题的产生。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种新的碘海醇合成方法，该合成方法能大幅降低杂质的产生。

为解决以上技术问题，本发明公开了一种碘海醇的合成方法，该合成方法以化合物(Ⅰ)(N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺)为原料，经过与乙酸酐或者乙酰氯进行酰胺化反应后，得到化合物(Ⅱ)(N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺)，再将化合物(Ⅱ)与缩水甘油，在有机碱的催化作用下，经烷基化反应得到化合物(Ⅷ)(5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N′-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)，最后经水解或醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(Ⅳ)，反应式如下：

进一步地，所述有机碱为DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)或TMG(四甲基胍)的一种。

进一步地，所述化合物(Ⅱ)与缩水甘油经烷基化反应制备化合物(Ⅷ)时采用卤代烃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷，或极性非质子二氧六环、四氢呋喃的一种或两种以上混合物为反应溶剂。

进一步地，所述反应溶剂体积用量为化合物(Ⅰ)的体积用量的1-8倍，优选为2-5倍，进一步优选为3-4倍。

进一步地，所述缩水甘油与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)的摩尔用量比为1-4∶1，优选为2-3∶1，进一步优选为2.5∶1。

进一步地，所述有机碱催化剂的摩尔用量为化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)摩尔用量的0.5-2％，优选为0.8-1.3％，进一步优选为1％。

进一步地，所述化合物(Ⅱ)与缩水甘油经烷基化反应制备化合物(Ⅷ)时，反应温度为30-60℃，优选为30-50℃，进一步优选为35-45℃。

进一步地，化合物(Ⅷ)经醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(Ⅳ)，醇解所用醇为1-5元醇，50-80℃回流。水解和醇解均可以为脱出羟基乙酰基保护手段，水解更为彻底，但水解含盐废水较多，醇解可以避免这个问题，后续可以直接析晶，方便操作，并可以取消电渗析除盐等操作该步骤进一步优选甲醇、乙醇进行醇解。

进一步地，所述脱乙酰基保护为酸性醇解脱乙酰基保护，所用酸为强酸性的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸对甲苯磺酸或三氟乙酸的一种。

进一步地，醇解脱乙酰基保护完成后，减压蒸馏至无明显馏分馏出，加入异丙醇或正丁醇进行粗品析晶，得式(Ⅳ)所示的碘海醇粗品。优选加入正丁醇进行粗品析晶。

本发明的合成反应路线相较于其他路线而言，主要有以下几个优点：

优点一，由于在化合物(Ⅱ)烷基化制备化合物(Ⅷ)的过程中，化合物(Ⅰ)的四个羟基在制备成化合物(Ⅱ)后均被乙酰基保护，避免了如背景技术中，由化合物(III)与缩水甘油反应，发生O-烷基化副反应，而导致碘海醇粗品中含有较大的杂质D，E。另外，并由于在无水环境下，使用的有机碱催化剂较碱金属催化剂更为温和，降低了杂质B和C的产生，特别是采用DBN、DBU或四甲基胍时。而如果采用金属碱催化剂(例如氢氧化钠/钾，甲醇钠/钾)不够温和，导致氧烷基杂质B和C产生较大，且后续较难分离纯化。

优点二，在化合物(Ⅷ)醇解至化合物(Ⅳ)的过程中，使用1-5元醇醇解完成后，减压蒸馏至无馏分馏出，再加入异丙醇或正丁醇，可以直接结晶得到碘海醇粗品，更为简单方便。

优点三，相较于将化合物(Ⅱ)水解或者醇解至化合物(III)而言，跳过化合物(III)的制备，直接使用化合物(Ⅱ)可以减少较多的工序，降低了物料损耗，并减少了设备需求，可以达到提高产能的目的。

综合来讲，由于杂质B,C,D,E在常用的树脂柱分离提纯过程中，与主物料碘海醇较难分离，所以杂质B,C,D,E的去除对于碘海醇粗品纯化收率影响较大，如果杂质BCDE含量偏高，会明显降低碘海醇纯化收率，而本发明较大幅度地降低了碘海醇粗品中杂质B,C,D,E的产生，从而提高纯化收率；且由于在后续醇解后，通过异丙醇或者正丁醇用于粗品结晶，极大程度的方便了后续柱分离工序。而采用化合物(Ⅱ)直接制备化合物(Ⅷ)，避免了传统工业化工艺中，化合物(Ⅱ)水解或者醇解至化合物(III)所需要的能耗，设备，以及产生的三废，在环保安全上均得到了较大的提升和改善。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。

实施例1：

化合物(Ⅱ)，N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-乙酰氨基-2，4,6-三碘异酞酰胺的合成

在500ml反应瓶内，投入70.5g(0.1mol)的化合物(Ⅰ)，加入150ml的乙酸作为溶剂，加入61.2g(0.6mol)的乙酸酐，加入0.1g(0.001mol)的浓硫酸(98％)，搅拌升温至60-65℃反应12h后，控制温度不超过65℃，减压蒸馏蒸干至无明显馏分馏出，得到油状物92g，加入210ml的二氯甲烷溶解油状物后，加入100ml水，室温搅拌30min后，萃取分层，有机层加入5％质量浓度的碳酸氢钠水溶液100ml，室温搅拌30min后，萃取分层，有机层再次使用100ml的去离子水萃取分层两次，有机层加入无水硫酸镁脱水备用。

化合物(Ⅷ)，5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成

将上述脱水后的有机层转移至500ml的反应瓶内，加入18.5g(0.25mol)的缩水甘油，加入0.15g(约0.001mol)的DBU作为催化剂，升温至40℃回流，搅拌反应12h，取样TLC点板检测，反应至无原料点后，加入乙酸调节pH至中性猝灭反应，减压蒸馏至无明显馏分馏出，蒸去溶剂二氯甲烷，得到油状物112g。TLC展开剂乙酸乙酯：正己烷＝5∶1。

化合物(Ⅳ)，碘海醇粗品的合成

将上述油状物溶解于210ml的甲醇中，滴入2g的浓盐酸(质量浓度36％)，升温至回流反应12h，控制加热温度在60℃，减压蒸馏至无明显馏分馏出，蒸去甲醇，得到油状物，向反应瓶内加入210ml的正丁醇，升温至回流搅拌析晶24h，期间反应液由溶清逐渐产生白色固体，然后降温至10℃搅拌析晶12h，抽滤，得到碘海醇粗品75g，收率91.35％，纯度98.5％。

实施例2：

化合物(Ⅱ)，N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-乙酰氨基-2，4,6-三碘异酞酰胺的合成

在500ml的反应瓶内，加入70.5g(0.1mol)的化合物(Ⅰ)，加入150ml的三氯甲烷作为溶剂，加入50g的DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)作为缚酸剂，升温至60℃，搅拌滴加乙酰氯55g(0.7mol)，滴加速度控制在反应瓶内温度不超过65℃，约3h滴加完毕，滴加完毕后，60-65℃保温搅拌反应12h后，控制加热温度65℃，减压蒸馏至无明显馏分馏出，蒸去溶剂，得到油状物，加入210ml的三氯甲烷溶解后，降温至5℃加入100ml水，10℃以下搅拌30min后，萃取分层，有机层使用100ml质量浓度为5％的碳酸氢钠水溶液洗脱至水层呈中性(约2次)，再次使用100ml的去离子水洗萃取两次，有机层加入无水硫酸镁脱水备用。

化合物(Ⅷ)，5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N′-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成

将上一步制备的脱水后的有机层蒸去三氯甲烷，加入210g二氧六环溶解，转移至500ml反应瓶内，加入0.15g(约0.001mol)的DBU作为催化剂，加入18.5g(0.25mol)缩水甘油，升温至40-45℃，搅拌反应8h，取样TLC点半检测，反应至无料点后，加入乙酸调节pH至中性猝灭反应，控制加热温度60℃，减压蒸馏至无明显馏分馏出，蒸出二氧六环，得到油状物113g，TLC展开剂同实施例1。

化合物(Ⅳ)碘海醇粗品的合成

重复实施例1化合物(Ⅳ)的合成操作，得到碘海醇粗品73.8g，收率90％，纯度98.8％。

实施例3：

化合物(Ⅷ)，5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N′-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成

将实施例1脱水后的有机层转移至500ml的反应瓶内，蒸去二氯甲烷后加入210ml的四氢呋喃溶解，加入18.5g(0.25mol)的缩水甘油，加入1.2g的四甲基胍作为催化剂，升温至40℃，搅拌反应16h，取样TLC点板检测，反应至无原料点后，加入乙酸调节PH至中性猝灭反应，减压蒸干四氢呋喃，得到油状物113.7g。TLC展开剂乙酸乙酯：正己烷＝5∶1。

化合物(Ⅳ)碘海醇粗品的合成：

将上一步的油状物溶解于210ml的乙醇中，滴入2g的浓盐酸(质量浓度36％)，升温至回流反应20h，反应完成后，控制加热温度60℃，减压蒸馏至无明显馏分馏出，蒸去乙醇，得到油状物，再次向反应瓶内加入210ml的异丙醇，升温至回流搅拌析晶24h，期间反应液由溶清逐渐产生白色固体，然后降温至10℃搅拌析晶12h，抽滤，得到碘海醇粗品72g，收率87.70％，纯度98.6％。

本发明所含杂质BCDE含量在EP药典的检测方法下较背景技术中均有较大幅度的改善，总含量约从0.5-1.5％降低至0.2％以下。

对于化合物(Ⅱ)与缩水甘油，经烷基化反应得到化合物(Ⅷ)，所用催化剂采用有机碱，选择DBN、DBU或四甲基胍的一种，经筛选，这三种有机碱的效果较为理想，其他常用有机碱(如三乙胺之类)效果不够好。实验如下：

初期采用二氯甲烷作为溶剂，回流反应条件下，对化合物(Ⅱ)至化合物(Ⅷ)进行了DBU，三乙胺，甲醇钠，以及不加催化剂进行了筛选试验，具体实验结果如下表：

在实验过程中发现，即使不加任何催化剂，该反应也能够进行，但反应速度较慢，且后续副产物逐渐增大；而使用碱金属催化剂(甲醇钠)则初期反应速度较快，但由于碱性较强，导致后续原料化合物(Ⅱ)分解至化合物(III)，并且副产物较大；使用三乙胺的在反应一段时间后，料液逐渐发黑，并且反应速度较慢，未进行进一步研究；而使用DBU作为催化剂的反应速度以及质量均较为理想。

Claims (10)

1.一种碘海醇的合成方法，其特征在于：该合成方法以化合物(Ⅰ)为原料，经酰胺化反应后，得到化合物(Ⅱ)，再将化合物(Ⅱ)与缩水甘油，在有机碱的催化作用下，经烷基化反应得到化合物(Ⅷ)，最后经水解或醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(Ⅳ)，反应式如下：

2.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述有机碱为DBN、DBU或四甲基胍的一种。

3.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述化合物(Ⅱ)与缩水甘油经烷基化反应制备化合物(Ⅷ)时采用二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环或四氢呋喃的一种或两种以上混合物为反应溶剂。

4.根据权利要求3所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂体积用量为化合物(Ⅰ)的体积用量的1-8倍。

5.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述缩水甘油与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)的摩尔用量比为1-4:1。

6.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述有机碱催化剂的摩尔用量为化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)摩尔用量的0.5-2％。

7.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述化合物(Ⅱ)与缩水甘油经烷基化反应制备化合物(Ⅷ)时，反应温度为30-60℃。

8.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：化合物(Ⅷ)经醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(Ⅳ)，醇解所用醇为1-5元醇，50-80℃回流。

9.根据权利要求1或8所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述脱乙酰基保护为酸性醇解脱乙酰基保护，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸对甲苯磺酸或三氟乙酸的一种。

10.根据权利要求9所述碘海醇的合成方法，其特征在于：醇解脱乙酰基保护完成后，减压蒸馏至无明显馏分馏出，加入异丙醇或正丁醇进行粗品析晶，得式(Ⅳ)所示的碘海醇粗品。