CN115160174A - 一种碘佛醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碘佛醇的合成方法，以N,N’‑双(2,3‑二乙酰氧基丙基)‑5‑氨基‑2，4,6‑三碘异酞酰胺为起始原料，通过羟基保护以及无水反应，避免了主要杂质的产生，从而不需要再进行传统工艺中大孔吸附树脂纯化，大大的减少了大孔吸附树脂产生的三废及能耗成本。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，尤其涉及一种碘佛醇的合成方法。
背景技术
碘佛醇，是一种新型的含三碘低渗非离子型造影剂，其化学名：N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2-羟乙基)羟乙酰氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)，结构式如下所示：
目前国内外常用的碘佛醇合成工艺主要采用化合物Ⅱ经过N-烷基化反应后，缩合得到化合物Ⅰ即目标产物碘佛醇粗品，再进一步的分离提纯得到碘佛醇的成品。
该路线，烷基化常用手段大多是采用氯乙醇，溴乙醇等卤代试剂以及环氧乙烷，在强碱性的环境下，与酰胺键进行烷基化反应得到目标产物。但不论采用卤代试剂或者是环氧乙烷，均存在以下缺点，即在反应过程中，虽然通过对温度，时间，溶剂，pH等参数的选择可以尽可能的降低副反应的产生，但仍不可避免的发生以下副反应，并产生其他副产物。
如上路线图，在碘佛醇工艺中，由于烷基化反应机理及反应条件的特殊性，随着反应的进行，不可避免的会在-OH及-NHR这两个基团上，分别发生N-烷基化及O-烷基化，从而产生IMPA/B/C/D这四个杂质，以至于后续的分离提纯过程中，为了去除这一系列杂质，只能采用大孔吸附树脂或者制备液相色谱等工艺手段进行分离纯化，才可以得到纯度较高的目标产物。也因此不可避免的需要耗费大量的溶剂来进行柱洗脱分离使用，因此极大的影响了产能及成本，并产生大量的三废。
且在反应过程中，由于较强的碱性反应体系，另一个副反应也随之产生，如下路线图所示，碘佛醇(化合物Ⅰ)在碱性水溶液的条件下，发生Smile重排，产生少量重排化合物ImpE，且该杂质的极性及其他性质均与碘佛醇较为接近，对于后续的分离提纯也存在较大的困难。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种碘佛醇新的合成方法。该合成方法可以避免杂质B和C的产生，同时还降低了杂质A和D的产生。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
一种碘佛醇的合成方法，包括如下步骤：
(1)N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-氨基-2，4,6-三碘异酞酰胺化合物Ⅲ与乙酰氧基乙酰氯进行酰胺化反应后，得到N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-乙酰氧基乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰胺化合物Ⅳ，直接用于下一步；
(2)N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-乙酰氧基乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰胺化合物Ⅳ与环氧乙烷，在有机碱催化作用下，无水溶剂体系中反应得到5-[乙酸酯乙酰氧基(2-羟基乙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺化合物Ⅴ，直接用于下一步；
(3)化合物Ⅴ在醇类溶剂中，加酸醇解得到目标化合物Ⅰ；
进一步地，所述步骤(2)中的无水溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的一种或多种。
进一步地，所述步骤(2)无水溶剂选自四氢呋喃或二氧六环或它们的混合溶剂。
进一步地，所述步骤(2)中有机碱催化剂选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯或四甲基胍。
进一步地，所述步骤(2)中环氧乙烷与化合物Ⅳ的摩尔比为1～3:1，优选为1～2:1，更为优选为1～1.5:1。
进一步地，所述步骤(2)中环氧乙烷的滴加速度控制在反应液温度不超过65℃。
进一步地，所述步骤(3)中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
进一步地，酸选自对甲苯磺酸、盐酸或磷酸。
进一步地，得到目标目标化合物Ⅰ后，用析晶溶剂进行析晶，得到粗品，所述的析晶溶剂选自乙醇，丙醇，异丙醇或正丁醇；更进一步地，得到粗品后用乙醇进行精制。
该路线相较于其他路线而言，存在以下几个优点：
优点一，由于在化合物Ⅳ烷基化制备化合物Ⅴ的过程中，四个羟基均被乙酰基保护，从而避免了杂质B和C的产生，并由于在无水环境下，使用DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)，四甲基胍这类有机碱催化剂较碱金属催化剂更为温和，降低了杂质A和D的产生。
优点二，在化合物Ⅴ脱保护至化合物Ⅰ的过程中，可直接选用甲醇，乙醇或丙醇，异丙醇，正丁醇醇解，醇解完成后，在乙醇，异丙醇或正丁醇中物料可以直接析出，且在物料析出过程中，有效的去除大量的副产物(杂质)，从而提高产品的质量及收率。
优点三，传统工艺中，大多采用在水作为溶剂，加入大量的金属碱(如氢氧化钠，氢氧化钾等)配制而成碱液溶解羟乙酰化物(化合物Ⅱ)，从而导致在后续烷基化完成后，通过中和反应液来猝灭终止反应，产生大量的盐，在后续过程中，即使经过大孔吸附树脂纯化后，仍旧需要使用阴阳离子交换树脂进行除盐处理，但由于目标化合物碘佛醇在阴离子交换树脂的碱性环境下不稳定，随着Smile重排的进行，从而再次导致物料出现质量问题的风险加大。而本发明的工艺则完美的避免了该问题的产生，碘佛醇的粗品从醇溶液中直接结晶得到，整个反应体系完美的避免了无机盐及有机盐的困扰，且在溶剂中的结晶工艺则能将反应过程中产生的副产物得到较好的去除效果。
优点四，本发明中，使用无水条件，较为温和的有机碱进行催化反应，避免了Smile重排的发生，从而解决了杂质E的产生以及后续纯化的困扰。
优点五，由于本发明通过羟基保护以及无水反应，避免了主要杂质的产生，从而不需要再进行传统工艺中大孔吸附树脂纯化，大大的减少了大孔吸附树脂产生的三废及能耗成本。
整体而言，本发明的工艺路线解决了当下传统工艺中三废大(废水及固废)，能耗高，产能低，收率低以及质量不稳定等问题。
附图说明
图1是为实施例5的碘佛醇的MS图谱；
图2是为实施例5的碘佛醇的H-NMR图谱；
图3是为实施例5的碘佛醇的C-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
实施例1
化合物Ⅲ(N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-氨基-2，4,6-三碘异酞酰胺)的合成
在500ml反应瓶内，投入70.5g(0.1mol)的N,N-双(2,3-二羟基丙基)-5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺，加入150ml的DMAC作为溶剂，加入41g(0.402mol)的乙酸酐，加入1.22g(0.01mol)DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂，10-15℃反应12h后，降温至3-5℃，滴入500ml去离子水中，水温控制在3-5℃，滴加速度控制在内温不超过5℃，滴加完毕后，搅拌析晶12h，抽滤，固体用10ml水淋洗至无液体流出后，重复淋洗3次，以去除固体中残留的乙酸及DMAC，烘干，得到化合物Ⅲ(N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-氨基-2，4,6-三碘异酞酰胺)85g(0.097mol)，摩尔收率(以N,N-双(2,3-二羟基丙基)-5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺计算)97.37％。
实施例2
化合物Ⅳ(N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-乙酰氧基乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰胺)的合成
将实施1所得的固体85g(0.097mol)加入500ml反应瓶内，加入340mlDMAC(N’N-二甲基乙酰胺)作为溶剂，升温至40℃搅拌溶清，溶解后，滴加乙酰氧基乙酰氯135g，滴加速度控制在反应液温度不超过65℃，滴加完毕后，60-65℃保温反应12h后，减压至3.4kpa，70-75℃蒸馏DMAC，蒸馏至无DMAC馏出后，得到油状物约96g。
向油状物中加入300ml三氯甲烷溶解后；加入150ml水后，搅拌，萃取分层，有机层重复水洗操作，直至水层pH呈6-6.5后(约3次)，将有机层加入无水硫酸镁脱水后，蒸干，得到化合物Ⅳ为油状物93g(0.0956mol)，摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)98.5％，该步目的为水洗残留DMAC，以及酰胺化产生的酸及其他水溶性副产物。
实施例3
化合物Ⅴ(5-[乙酸酯乙酰氧基(2-羟基乙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)的合成
将实施例2得到的93g的油状物溶解于300ml的二氧六环中，加入1.5g(0.01mol)DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，搅拌降温至3-5℃后，加入5.28g(0.12mol)环氧乙烷后，搅拌反应12h后，滴加2g乙酸中和催化剂以猝灭反应，50-60℃环境下，减压蒸干二氧六环，得到油状物约为97g(0.0954mol),摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)98.35％。
实施例3中，DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)可用DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)或四甲基胍代替；二氧六环可用四氢呋喃，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)代替，也可用它们任意的混合溶剂代替。
实施例4
N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)-(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(碘佛醇粗品)的合成
将上述实施例3得到的97g油状物中加入300ml无水甲醇，加入1.72g(0.01mol)TsOH(对甲苯磺酸)，升温至回流反应，反应12h后，蒸馏掉反应瓶内甲醇及反应产生的乙酸甲酯后，得到油状物约80g，加入无水乙醇400ml，升温至回流搅拌反应6h后，开始有白色固体析出，继续搅拌反应至12h后，降温至10℃搅拌析晶12h，抽滤，固体使用无水乙醇淋洗3次，60℃烘干，得到碘佛醇粗品白色固体70g(0.087mol)，摩尔收率(以化合物Ⅲ)89.69％。USP-NF2021药典方法HPLC含量为99.5％；滤液呈橙红色。
实施例5
碘佛醇的精制
将实施例4得到的碘佛醇粗品70g加入反应瓶内，加入70ml的纯化水溶解后，加入1g活性炭搅拌30min后，抽滤，滤液经过钛棒过滤器过滤，滤液浓缩至100g后，加入350ml的无水乙醇，升温至回流搅拌结晶12h，趁热过滤，得到白色固体使用无水乙醇10ml淋洗3次后，烘干，得到碘佛醇成品65g(0.081mol)，重量收率(以碘佛醇粗品计算)92.86％，摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)84％，USP-NF2021药典方法HPLC含量为99.95％。
实施例6
化合物Ⅴ(5-[乙酸酯乙酰氧基(2-羟基乙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)的合成
将实施例2中得到的化合物Ⅳ油状物93g溶解于四氢呋喃中，加入1.15g(0.01mol)TMG(四甲基胍)，搅拌降温至0-3℃后，加入6.6g(0.15mol)环氧乙烷后，搅拌反应12h，滴加2g乙酸终止反应，减压蒸馏干四氢呋喃(30-35℃)，得到油状物约为96.5g(0.095mol),摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)97.94％。
实施例7
碘佛醇粗品的合成
向实施例6中得到油状物的反应瓶内，加入2g(0.012mol)TsOH，加入400ml无水乙醇，升温至回流反应12h后，蒸馏掉300ml乙醇及反应产生的乙酸乙酯混合物后，补加300ml无水乙醇，继续回流搅拌6h，此时反应瓶内大量白色固体析出，降温至10℃析晶12h，抽滤，固体使用无水乙醇10ml淋洗3次，60℃烘干，得到碘佛醇粗品为白色固体69g(0.086mol)，摩尔收率(以化合物Ⅲ)88.15％，USP-NF2021药典方法HPLC含量为99.6％。
实施例8
碘佛醇的精制
将实施例7中得到的碘佛醇粗品69g加入反应瓶内，重复实施5的操作，得到碘佛醇成品约64g(0.079mol)，重量收率(以碘佛醇粗品计算)92.75％，摩尔收率(以化合物Ⅲ计算)81.44％，USP-NF2021药典方法HPLC含量为99.97％。
实施例9
碘佛醇粗品的合成
向实施例6中得到油状物的反应瓶内加入2ml(12mol/L)浓盐酸(约0.024mol)，加入300ml的甲醇，升温回流反应12h后，蒸馏掉反应瓶内的甲醇及反应产生的乙酸甲酯混合物，再补加400ml正丁醇，升温至回流6h，开始有白色固体析出，继续回流搅拌析晶6h，降温至10℃析晶12h，抽滤，固体用10ml正丁醇淋洗3次，60℃烘干得到白色固体约72g(0.089mol)，摩尔收率(以化合物Ⅲ)92％，USP-NF2021药典方法HPLC含量为99.4％。
Claims (10)
1.一种碘佛醇的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-氨基-2，4,6-三碘异酞酰胺化合物Ⅲ与乙酰氧基乙酰氯进行酰胺化反应后，得到N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-乙酰氧基乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰胺化合物Ⅳ，直接用于下一步；
(2)N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-5-乙酰氧基乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰胺化合物Ⅳ与环氧乙烷，在有机碱催化作用下，无水溶剂体系中反应得到5-[乙酸酯乙酰氧基(2-羟基乙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺化合物Ⅴ，直接用于下一步；
(3)化合物Ⅴ在醇类溶剂中，加酸醇解得到目标化合物Ⅰ；
2.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的无水溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于所述步骤(2)无水溶剂选自四氢呋喃或二氧六环或它们的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中有机碱催化剂选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯或四甲基胍。
5.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中环氧乙烷与化合物Ⅳ的摩尔比为1～3:1。
6.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中环氧乙烷的滴加速度控制在反应液温度不超过65℃。
7.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的酸选自对甲苯磺酸、盐酸或磷酸。
9.根据权利要求1所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于得到目标化合物Ⅰ后，用析晶溶剂进行析晶，得到粗品，所述的析晶溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
10.根据权利要求9所述的一种碘佛醇的合成方法，其特征在于得到粗品后用乙醇进行精制。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20221011 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |