CN112300021A - 一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以水为溶剂，化合物Ⅲ和烷基化试剂在无机碱保持碱性条件下经过O‑烷基化反应，再提纯后得到化合物V；其中，烷基化试剂为氯乙酸或者氯乙酸钾，无机碱为氢氧化钾，反应体系PH为11‑11.5，温度为35‑38℃。烷基化试剂的摩尔量是化合物Ⅲ的摩尔量的1.5倍。本发明采用氢氧化钾，并控制氯乙酸/氯乙酸钾的投料摩尔量为化合物Ⅲ摩尔量的1.5倍，在35‑38℃，PH11.0‑11.5的环境下反应，更容易控制化合物Ⅶ、Ⅷ及其它副产物的产生，于酸性条件下析晶后，HPLC检测纯度达到73％，再经过简单的两步分离提纯后，HPLC检测纯度达到97％。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法。
背景技术
碘佛醇是一种常用的造影剂，目前国内外常用的碘佛醇合成工艺主要为以下路线：
以化合物Ⅰ作为原料，经过与氯乙酰氯酰化，得到化合物Ⅱ，再经过水解后得到化合物Ⅲ，在碱性环境下与氯乙醇反应得到碘佛醇(化合物Ⅳ)。
其中化合物Ⅱ水解至化合物Ⅲ的过程中，水解产生的氯乙酸(氯乙酸钠)(Ⅵ)，氯乙酸(氯乙酸钠)与化合物Ⅲ在碱性环境下，会不可避免地产生化合物Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ，具体反应如下方程式所示：
而本发明则主要说明了如何进行化合物Ⅴ的制备以及分离提纯，从而方便造影剂碘佛醇的杂质研究工作。
化合物V：
化学名：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸
结构式：
分子式：C18H22I3N3O10
分子量：821.0984
发明内容
本发明的目的是提供一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以水为溶剂，化合物Ⅲ：N,N`-双(2,3-二羟基丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺和烷基化试剂在无机碱保持碱性条件下经过O-烷基化反应，再提纯后得到化合物V：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸；其中，烷基化试剂为氯乙酸或者氯乙酸钾，无机碱为氢氧化钾，反应体系PH为11-11.5，温度为35-38℃。
进一步地，烷基化试剂的摩尔量是化合物Ⅲ的摩尔量的1.5倍。
进一步地，具体包括如下步骤：化合物Ⅲ加入水中，以化合物Ⅲ摩尔量计，加入1倍摩尔量的氢氧化钾，溶清后加入1.5倍摩尔量的氯乙酸或者氯乙酸钾，拌均匀后再加入1.5倍摩尔量的氢氧化钾，于35-38℃下搅拌反应，反应过程中滴加氢氧化钾溶液维持反应体系PH在11-11.5，反应完成后，反应液于酸性条件下析晶，并进行分离提纯，得到化合物V。
进一步地，水的质量是化合物Ⅲ的质量的3.5-4.5倍。
进一步地，反应液于酸性环境下析晶具体包括如下步骤：反应液降温至20℃，滴加盐酸调节PH至3-3.5后，降温至15℃析晶6h，抽滤，滤饼烘干，得到白色固体。
进一步地，分离提纯具体包括如下步骤：
初步分离提纯：将析晶得到的白色固体加入水中，升温回流搅拌，过滤，滤饼烘干；再加入水中，回流搅拌，降温至20℃搅拌，过滤，滤饼烘干，得到白色固体；
二次分离提纯：将初步分离提纯得到的白色固体加入水中，用氢氧化钠溶液使其溶解，溶解后使用浓盐酸调节PH至7-7.5，加入LX-16大孔树脂柱内，水洗涤树脂柱，流出液减压蒸干得到化合物V。
本发明的有益效果：
由于目前化合物V是一个新化合物，尚未有相关文献记载了相关研究内容，本发明的主要目的是如何简单、方便地合成出目标化合物Ⅴ，从而方便造影剂碘佛醇的质量研究以及工艺开发工作。经过多次工艺摸索，发现采用氢氧化钾，并控制氯乙酸/氯乙酸钾的投料摩尔量为化合物Ⅲ摩尔量的1.5倍，在35-38℃，PH11.0-11.5的环境下反应，更容易控制化合物Ⅶ、Ⅷ及其它副产物的产生，于酸性条件下析晶后，HPLC检测纯度达到73％，再经过简单的两步分离提纯后，HPLC检测纯度达到97％。
氢氧化钾和氯乙酸/氯乙酸钾的量会影响反应的转化率，氯乙酸/氯乙酸钾量过多会导致其他副产物的变大，过少导致反应不完全；氢氧化钾的量过多PH过高会导致其他副反应的产生，过少会导致无法顺利反应。
氢氧化钾分两次加入(不包括反应过程中滴加维持反应体系PH)，水中加入原料化合物Ⅲ后，第一次加入1倍摩尔量的氢氧化钾是为了溶解原料化合物Ⅲ并让体系处于碱性环境，加入氯乙酸/氯乙酸钾后再第二次加入1.5倍摩尔量的氢氧化钾是为了中和氯乙酸/氯乙酸钾，以免由于氯乙酸/氯乙酸钾的加入导致原料的析出，并提供反应过程中的碱性环境。
附图说明
图1是目标化合物红外吸收光谱(400-4000cm-1)。
图2是目标化合物红外吸收光谱(400-1900cm-1放大)。
图3是目标化合物紫外吸收光谱。
图4是目标化合物1H-NMR谱(-0.5-10.0)。
图5是目标化合物1H-NMR谱(3.0-4.1放大)。
图6是目标化合物13C-NMR谱。
图7是目标化合物DEPT135°谱。
图8是目标化合物HMBC谱。
图9是目标化合物HSQC谱。
图10是目标化合物1H-1H COSY谱。
图11是目标化合物HRMS谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
实施例1：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸(化合物V)的合成
向500ml反应瓶内加入300ml的去离子水，76.3g的化合物ⅢN,N`-双(2,3-二羟基丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺，加入氢氧化钾5.6g，升温至30℃搅拌2h，至反应液溶清后，加入14.18g的氯乙酸搅拌均匀后，再次加入8.4g的氢氧化钾，升温至35-38℃保温搅拌反应，反应过程中，滴加10wt％的氢氧化钾溶液维持反应体系PH为11.0-11.5，反应20h后，降温至20℃，滴加30wt％盐酸调节PH至3-3.5后，降温至15℃析晶6h，抽滤，滤饼常压60-65℃烘干，得到白色固体28g，HPLC检测纯度为73％。
实施例2：化合物V的初步分离提纯
将实施例1的产物28g加入250ml反应瓶内，加入100ml的去离子水，升温至回流搅拌60min，趁热过滤，滤饼移出常压60-65℃烘干，得到20g的固体，将该固体移入250ml反应瓶内，加入100ml去离子水，再次升温至回流搅拌60min，降温至20℃搅拌3h后，过滤，滤饼常压60-65℃烘干，得到白色固体18g，HPLC检测纯度为87％。
实施例3：化合物V的二次分离提纯
使用LX-16大孔树脂对上一步的产物进行分离提纯，提纯过程如下：将活化完成的LX-16大孔树脂装柱，树脂柱径高比为15，即柱高75cm，直径5cm；将上一步制备得到的18g白色固体加入60ml去离子水中，滴加20wt％氢氧化钠溶液使其溶解，消耗氢氧化钠溶液5.3g，溶解后使用36wt％浓盐酸调节PH至7-7.5，加入树脂柱内，使用去离子水洗涤树脂柱，洗涤至流出液TLC点板颜色逐渐变浅至基本不显色后(波长254nm，洗涤水量约为1000ml)，将流出液60℃减压蒸干后得到白色固体15g，HPLC检测纯度为97％。
实施例3得到的样品化学结构确证图谱，如图1-图11所示。核磁共振氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR，DEPT135°)以及相关谱(1H-1H COSY、HSQC、HMBC)确证C、H归属符合样品分子结构。样品的紫外吸收光谱，红外吸收光谱，高分辨质谱结果均与结构相符，证实了该结构的正确性，样品结构式为：
Claims (6)
1.一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，以水为溶剂，化合物Ⅲ：N,N`-双(2,3-二羟基丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺和烷基化试剂在无机碱保持碱性条件下经过O-烷基化反应，再提纯后得到化合物V：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸；其中，烷基化试剂为氯乙酸或者氯乙酸钾，无机碱为氢氧化钾，反应体系PH为11-11.5，温度为35-38℃。
2.根据权利要求1所述的造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，烷基化试剂的摩尔量是化合物Ⅲ的摩尔量的1.5倍。
3.根据权利要求1或2所述的造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：化合物Ⅲ加入水中，以化合物Ⅲ摩尔量计，加入1倍摩尔量的氢氧化钾，溶清后加入1.5倍摩尔量的氯乙酸或者氯乙酸钾，拌均匀后再加入1.5倍摩尔量的氢氧化钾，于35-38℃下搅拌反应，反应过程中滴加氢氧化钾溶液维持反应体系PH在11-11.5，反应完成后，反应液于酸性条件下析晶，并进行分离提纯，得到化合物V。
4.根据权利要求3所述的造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，水的质量是化合物Ⅲ的质量的3.5-4.5倍。
5.根据权利要求3所述的造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，反应液于酸性环境下析晶具体包括如下步骤：反应液降温至20℃，滴加盐酸调节PH至3-3.5后，降温至15℃析晶6h，抽滤，滤饼烘干，得到白色固体。
6.根据权利要求3所述的造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，
分离提纯具体包括如下步骤：
初步分离提纯：将析晶得到的白色固体加入水中，升温回流搅拌，过滤，滤饼烘干；再加入水中，回流搅拌，降温至20℃搅拌，过滤，滤饼烘干，得到白色固体；
二次分离提纯：将初步分离提纯得到的白色固体加入水中，用氢氧化钠溶液使其溶解，溶解后使用浓盐酸调节PH至7-7.5，加入LX-16大孔树脂柱内，水洗涤树脂柱，流出液减压蒸干得到化合物V。
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| 邹霈 等: "碘佛醇的合成", 《药学与临床研究》 * |
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