CN107698456A - 一种碘佛醇及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化合物制备技术领域，公开了一种碘佛醇的合成方法及碘佛醇，所述碘佛醇化学名为N，N′‑双(2，3‑二羟丙基)‑5‑[N‑(2‑羟乙基)‑羟乙酰胺基]‑2，4，6‑三碘‑1，3‑苯二甲酰胺；方法为采用5‑羟乙酰氨基‑N,N'‑双‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺和烷基化试剂在碱性条件下进行烷基化反应。本发明使用溴乙醇、氢氧化钠作为反应试剂，乙二醇和无水乙醇做为混合溶剂，在无水条件下，底物溶解良好，重点是避免烷基化试剂水解，大大降低原料损耗，提高利用率，提高了反应收率，降低了成本。同时避免使用氯乙醇、环氧乙烷等高危、高毒试剂，降低了安全隐患，减少对人体的危害，确保工业化生产的平稳。

Description

一种碘佛醇及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，尤其涉及一种碘佛醇及其合成方法。
背景技术
碘佛醇化学名为N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，具有水溶性大、粘度小、渗透压低和不良反应发生率低等优点，该化合物是非离子型X线造影剂，主要用于各种血管放射学造影检查，包括:脑血管造影、周围动脉造影、内脏动脉、肾动脉和主动脉造影，心血管造影包括冠状动脉造影、动脉及静脉性数字减影血管造影等。静脉性尿路造影以及CT增强检查(包括头部和体部CT)等。
现有技术已公开多条合成路线，如下：
1、US4396598A报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和乙酰氧基乙酰氯反应，经水解得到5-羟乙酰胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再与氯乙醇在氢氧化钠水溶液中进行烷基化反应制备碘佛醇的方法。
2、US5648536报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙酰氯反应后，水解的5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再与无水醋酸钠反应，得到5-羟乙酰胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，最后与氯乙醇在氢氧化钠水溶液中进行烷基化制备碘佛醇的方法。
3、CN1477093报道以5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与氯乙醇在氢氧化钠水溶液中进行烷基化反应，再加入无水醋酸钠反应制备碘佛醇的方法。
4、中国新药杂志2004年第13卷第4期《非离子型X线造影剂碘佛醇的合成》一文中报道以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙酰氯反应，经醋酸钠水解得到5-羟乙酰胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再与氯乙醇在氢氧化钠水溶液中进行烷基化反应制备碘佛醇的方法。
四个文献中都以氯乙醇作为烷基化试剂，在氢氧化钠水溶液中进行烷基化反应制备碘佛醇，缺点有①氯乙醇在氢氧化钠水溶液中易发生水解，底物与烷基化试剂的摩尔比通常在1:3～4，降低原料利用率，增加了成本；②氯乙醇在水中发生水解，导致副反应增加，杂质增加，纯化难度加大③氯乙醇危险性高，遇明火、高热能引起燃烧爆炸，高热时能分解出剧毒的光气，相关研究表明氯乙醇还存在突变毒性，在大规模生产中对人体毒性大，同时存在较大的安全隐患。
5、US6596904报道以5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和环氧乙烷在水溶液中进行烷基化反应，再与无水醋酸钠反应制备碘佛醇的方法。
与上述US4396598A等报道的方法相比，该文献中虽然没有氯乙醇作为烷基化试剂，避免了烷基化试剂水解及的问题，但是文章中选择环氧乙烷作为烷基化试剂，缺点是①环氧乙烷毒性与氯乙醇同样是高毒化学品，主要是致癌性和生殖毒性，对人体危害更大；②环氧乙烷以气态方式存在，反应时通过管道进入，操作困难，反应难以控制；③环氧乙烷易燃易爆、储存困难，这样导致生产设备投资增大。
综上所述，现有技术存在的问题是：
①以水作为溶剂，在碱性条件下，导致烷基化试剂水解，消耗大量的烷基化试剂和碱，原料利用率低，成本增加；②烷基化试剂水解后，产生副反应，导致反应液中杂质增加，纯化更困难；③烷基化试剂存在较大毒性，如氯乙醇的突变毒性、环氧乙烷的致癌性和生殖毒性；④烷基化试剂易分解，且分解释放出剧毒气体，难以工业化生产和管理。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种更合理、更安全、对人体危害更小的碘佛醇的合成方法。
本发明是这样实现的，一种碘佛醇，其特征在于，所述碘佛醇化学名为N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，分子结构式为：
本发明的另一目的在于提供一种上述碘佛醇的合成方法，其特征在于，所述碘佛醇的合成方法采用5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和烷基化试剂在无水、碱性条件下进行烷基化反应。
进一步，所述碘佛醇的合成方法的反应式为：
进一步，所述碘佛醇的合成方法具体包括以下步骤：
将5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与烷基化试剂在碱性、非水混合溶剂条件下进行烷基化反应，按摩尔比，5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺：烷基化试剂＝1:1.5～3；按质量比，5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺：混合溶剂＝1:2～5；
反应完毕后，通过大孔树脂过柱，除去溶剂，得到化合物1；化合物1再通过混合溶剂重结晶，得到化合物2；
进一步，烷基化试剂为溴乙醇或碘乙醇。
进一步，烷基化反应的温度20℃～70℃，优选45℃。
进一步，烷基化所需的碱为氢氧化钠或为甲醇钠、氢氧化钾。
进一步，所述A和B的混合溶剂中，A可是无水乙醇、无水甲醇；B可是丙二醇、丙三醇、乙二醇单甲醚。
进一步，所述混合溶剂为A和B的混合溶剂，所述A和B的质量比为1：1～5，优选1:3。
进一步，所述所述重结晶混合溶剂为水和正丁醇的混合溶剂，按体积比，水：正丁醇＝1:1～5，优选1:3。
本发明的优点为：本发明使用5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与溴乙醇、氢氧化钠，在乙二醇与无水乙醇的混合溶剂中进行烷基化反应，使用非水溶剂降低了烷基化试剂的水解，提高原料利用率，降低了成本，相比已有文献而言，收率提高8％～30％,烷基化试剂使用量减少10％～30％。又降低了安全隐患，减少对人体的危害，同时后处理简单，操作方便，减少溶剂使用量。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述。
实施例1：
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、10g乙二醇、10g无水乙醇、0.5g氢氧化钠，加热溶解，再加入3.24g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体10.3g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体9.3g，HPLC检测98.4％，再用水(3mL)和正丁醇(10mL)重结晶得到7.9g碘佛醇，HPLC检测纯度99.3％。
实施例2：
在1000L的不锈钢反应釜中加入100kg5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、300g乙二醇、100kg无水乙醇、5kg氢氧化钠，加热溶解，再加入32.4kg溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体105kg，溶于100kg水中，通过大孔树脂柱系统过柱，过柱液体喷雾干燥，得到固体94.7kg，HPLC检测98.47％，再用水(30L)和正丁醇(80L)重结晶得到83.1kg碘佛醇，HPLC检测纯度99.35％。
实施例3：
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、50g乙二醇、10g无水乙醇、0.5g氢氧化钠，加热溶解，再加入3.24g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体8.9g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体7.3g，HPLC检测97.98％，再用水(3mL)和正丁醇(10mL)重结晶得到6.8g碘佛醇，HPLC检测纯度99.1％。
实施例4：
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、30g丙二醇、10g无水乙醇、0.5g氢氧化钠，加热溶解，再加入3.24g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体10.2g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体8.9g，HPLC检测98.39％，再用水(3mL)和正丁醇(10mL)重结晶得到7.8g碘佛醇，HPLC检测纯度99.21％。
实施例5：
在1000L的不锈钢反应釜中加入100kg5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、300g丙二醇、100kg无水乙醇、5kg氢氧化钠，加热溶解，再加入32.4kg溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体101kg，溶于100kg水中，通过大孔树脂柱系统过柱，滤液减压蒸干，得到固体90.7kg，HPLC检测98.23％，再用水(30L)和正丁醇(80L)重结晶得到79.2kg碘佛醇，HPLC检测纯度99.39％。
实施例6：
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、30g乙二醇、10g无水乙醇、0.7g氢氧化钾，加热溶解，再加入3.24g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体9.8g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体8.7g，HPLC检测98.18％，HPLC检测98.38％，再用水(3mL)和正丁醇(10mL)重结晶得到7.6g碘佛醇，HPLC检测纯度99.3％。
实施例7：
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、30g丙三醇、10g无水乙醇、0.5g氢氧化钠，加热溶解，再加入3.24g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体9.7g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体8.3g，HPLC检测98.75％，再用水(3mL)和正丁醇(10mL)重结晶得到7.4g碘佛醇，HPLC检测纯度99.41％。
实施例8
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、30g乙二醇、10g无水乙醇、0.5g氢氧化钠，加热溶解，再加入3.24g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体10.3g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体9.3g，HPLC检测98.4％，再用水(3mL)和正丁醇(10mL)重结晶得到8.1g碘佛醇，HPLC检测纯度99.47％。
实施例9
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、30g乙二醇、10g无水乙醇、0.5g氢氧化钠，加热溶解，再加入3.24g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体10.1g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体9.1g，HPLC检测98.28％，再用水(3mL)和正丁醇(5mL)重结晶得到7.1g碘佛醇，HPLC检测纯度99.1％。
实施例10
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、30g乙二醇、10g无水乙醇、0.5g氢氧化钠，加热溶解，再加入2.43g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体10g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体8.3g，HPLC检测97.42％，再用水(3mL)和正丁醇(10mL)重结晶得到6.5g碘佛醇，HPLC检测纯度99.31％。
实施例11
在250ML四口烧品中加入10g5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、30g乙二醇、10g无水甲醇、0.5g氢氧化钠，加热溶解，再加入3.24g溴乙醇，在45℃下反应24小时，反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用甲醇溶解，过滤，滤液减压蒸去甲醇，真空干燥的固体10.1g，溶于10g水中，通过大孔树脂过柱，滤液减压蒸干，得到固体8.5g，HPLC检测98.1％，再用水(3mL)和正丁醇(10mL)重结晶得到7.0g碘佛醇，HPLC检测纯度99.44％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种碘佛醇，其特征在于，所述碘佛醇化学名为N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，分子结构式为：
2.一种如权利要求1所述碘佛醇的合成方法，其特征在于，所述碘佛醇的合成方法采用5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和烷基化试剂在无水、碱性条件下进行烷基化反应。
3.如权利要求2所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于，所述碘佛醇的合成方法的反应式为：
。
4.如权利要求2所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于，所述碘佛醇的合成方法具体包括以下步骤：
将5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与烷基化试剂在碱性、非水混合溶剂条件下进行烷基化反应，按摩尔比，5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺：烷基化试剂＝1:1.5～3；按质量比，5-羟乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺：混合溶剂＝1:2～5；
反应完毕后，通过大孔树脂过柱，除去溶剂，得到化合物1；化合物1再通过混合溶剂重结晶，得到化合物2。
5.如权利要求2所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于，烷基化试剂为溴乙醇或碘乙醇。
6.如权利要求2所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于，烷基化反应的温度20℃～70℃，优选45℃。
7.如权利要求2所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于，烷基化所需的碱为氢氧化钠或为甲醇钠、氢氧化钾。
8.如权利要求4所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于，所述A和B的混合溶剂中，A可是无水乙醇、无水甲醇；B可是丙二醇、丙三醇、乙二醇单甲醚。
9.如权利要求4所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂为A和B的混合溶剂，所述A和B的质量比为1：1～5，优选1:3。
10.如权利要求4所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于，所述所述重结晶混合溶剂为水和正丁醇的混合溶剂，按体积比，水：正丁醇＝1:1～5，优选1:3。
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