CN112543751B

CN112543751B - 合成碘佛醇的中间体有机碘化化合物的一锅制备方法

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Publication number: CN112543751B
Application number: CN201980051654.8A
Authority: CN
Inventors: 斯蒂芬·佩林盖利; 米里亚姆·佩塔
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 2018-08-02
Filing date: 2019-08-02
Publication date: 2023-11-10
Anticipated expiration: 2039-08-02
Also published as: EP3830073B1; US20210284597A1; US11472767B2; EP3830073A1; CN112543751A; WO2020025787A1; FR3084668A1

Abstract

本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法以及其制备中间体。更具体地，本发明涉及一种用于制备在造影产品碘佛醇的合成中可用作制备中间体的有机碘化化合物的方法。

Description

合成碘佛醇的中间体有机碘化化合物的一锅制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，以及还有其制备中间体。更具体地，本发明涉及一种用于制备在碘化造影剂碘佛醇的合成中用作制备中间体的有机碘化化合物的方法。

背景技术

在专利US 4,396,598中，碘佛醇被描述为非离子造影剂。

目前，用于合成碘化造影剂的大多数方法，以及值得注意地涉及碘佛醇的方法使用具有下式的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸二氯化物(也称为DiCOCl)作为中间体产物：

在合成碘化造影剂期间，需要进行冗长的分离和纯化步骤以便获得具有良好纯度的合成中间体。这些步骤大大增加了进行合成的时间，并且因此增加了在使用那些方法来制备造影剂中所涉及的成本。

生产DiCOCl的步骤之一是用氯化剂如亚硫酰氯(也称为亚硫酰二氯(SOCl₂))氯化(也称为氯化物形成)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(AATI)的步骤。这种氯化是缓慢的步骤(超过7小时30分钟的反应时间)并且是耗能的，因为其在超过48℃的高温下进行。相对于AATI极过量的氯化剂意指动力学是更快的，但是使用此种过量从工业和环境的观点来看是不可接受的。实际上，与水接触的亚硫酰氯释放氯化氢(HCl)和二氧化硫(SO₂)，它们是腐蚀性并且刺激性的气体。已经推荐使用催化剂用于这种氯化反应，以便能够在获得良好工业产率的同时减少所使用的SOCl₂的量。

用于制备DiCOCl的方法也受制于产生大量流出物的缺点，因为在由氯化步骤获得的DiCOCl的“沉淀”水解时使用了大量的水。作为实例，在申请EP 0 794 937中，描述了每当量的AATI添加22.2至33当量的水(实例1至3)，或者在申请EP 0 773 925中，描述了添加120当量的水用于水解亚硫酰氯(参见实例1-E)。最后，这些方法需要进行通过沉淀、过滤和干燥的纯化步骤，以便确保反应性是最佳的并且在随后步骤中的产率是竞争性的。还应注意，干燥步骤可能被证明是危险的，因为它具有放热降解的工业危险，并且因此必须在高度受控并且限制的条件下进行。

在此氯化步骤之后，将DiCOCl酰化。该步骤是非常冗长的，因为它可能持续几十小时(有时高达70小时)。它还涉及通过排水和干燥的纯化和分离步骤以便获得碘化造影剂的合成中间体。干燥步骤存在以上强调的风险。此外，该步骤涉及使用极过量的某些试剂，这些试剂在某些情况下，不管是在其购买方面或者甚至其合成方面可以被证明是昂贵的。处理这些试剂中的某些(例如DiCOCl)还可能由于其粒度而引起问题。单独对于此酰化步骤而言，获得了限制到约87.5％的产率。氯化步骤的产率是约90.5％。氯化和酰化步骤的组合的产率因此是约79.2％。

涉及酰化然后氯化的制备方法(也受制于与以上提及的那些相同的缺点)也是已知的。

特别地，申请WO 2012/175903描述了获得使用极过量的酰化剂获得的酰化的AATI。这种酰化的中间体化合物然后在被氯化之前被分离、过滤并且干燥。

因此，需要一种用于制备碘化造影剂的改进方法。更具体地，需要一种用于制备碘化造影剂的方法，该方法可以在工业规模上应用，并且该方法是更经济、快速且安全的。

若干专利描述了用于制备碘佛醇或其某些合成中间体的方法：US 4,997,983、EP0 484 328(AATI制备方法)、EP 0 598 751(用于由除了AATI之外的化合物制备碘佛醇合成中间体的方法，不使用乙酰氧基乙酰氯(也称为乙酸2-氯-2-氧代乙酯或AAC)并通过使用DMAC和氯乙酰氯(也称为CAC))、EP 0 640 067(用于由除了AATI之外的化合物制备碘佛醇的方法)。其他描述了用于纯化这些化合物的方法：EP 0 618 836、EP 0 646 021、EP 0 863782、EP 1 551 522、EP 0 700 377、EP 0 470 247、EP 0 907 395、EP 0 515 480。

其他专利描述了这种合成的某些部分：EP 2 281 807和EP 2 277 846。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于制备有机碘化产物、并且更特别是碘化造影剂碘佛醇的合成中间体的方法，该方法使得能够克服以上提及的缺点。

本发明的目的还是提供一种用于制备有机碘化化合物的方法，该方法可以在工业规模上应用，特别是一种安全、快速且经济的方法，该方法从环境的观点来看是可接受的。

本发明的目的是提供一种用于制备有机碘化化合物(其是碘化造影剂碘佛醇的合成中间体)的方法，该方法具有良好的产率，并且特别是相比于已知方法具有更好的产率。

因此，本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，其包括以下步骤：

a)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸酰化：

以便获得中间体化合物Ya；

然后

b)将该中间体化合物Ya氯化以便获得有机碘化中间体化合物Yb；

然后

c)将该有机碘化中间体化合物Yb酰胺化以便获得中间体化合物Yc；

然后

d)将该中间体化合物Yc脱保护，

进行这些步骤a)、b)、c)以及d)而不分离选自Ya和Yc的至少一种中间体化合物。

出人意料地，诸位发明人已经实施了一锅法，该一锅法使得能够进行以下步骤：a)酰化、b)氯化、c)酰胺化以及d)脱保护，而不分离中间体化合物Ya和Yc中的至少一种，值得注意地不分离中间体化合物Ya和Yc。因此，进行AATI的酰化，然后接着直接进行所述酰化的AATI的氯化而不分离中间体化合物Ya，其本身接着是化合物Yb的酰胺化，优选不纯化该中间体化合物Yb，并且接着是化合物的Yc的脱保护而不分离该中间体化合物Yc。

如根据本发明的一系列步骤a)酰化、b)氯化、c)酰胺化以及d)脱保护优选是在同一种反应介质中进行的，并且因此对应于一锅顺序。

根据本发明的制备方法有利地使得能够避免中间体化合物如合成中间体化合物Ya和/或Yc的分离和纯化的步骤：减少或避免沉淀或洗涤溶剂的使用，以及还有相应母液的处理。因此，根据本发明的制备方法是更便宜、更快且更环境友好的。

通常，该方法在步骤a)期间以及在步骤a)与b)之间没有添加中间体化合物Ya的非溶剂。“中间体化合物的非溶剂”应理解为意指中间体化合物不溶于其中(在25℃下溶解度小于0.1g/l、或甚至0.01g/l)并且当将非溶剂引入到反应介质中时其能够诱导中间体化合物沉淀的溶剂。水溶液(如水)是中间体化合物Ya的非溶剂的实例。

步骤a)的溶剂包括二甲基乙酰胺，该方法可以在步骤a)与b)之间包括将中间体化合物Ya的溶剂添加到步骤a)结束时获得的反应介质中以便使其流化。具体地，在氯化剂的存在下进行的接下来的步骤b)通常导致在氯化剂与二甲基乙酰胺之间形成Vilsmeier络合物，这些络合物可能通过结晶使反应介质增稠。中间体化合物Yb的该溶剂典型地是用于步骤a)、b)、c)和/或d)的以下所述的溶剂之一(优选不含酰胺官能团的那些)，并且优选是碳酸丙烯酯。

该方法可以包括，在步骤b)结束时：

-将该中间体化合物Yb的非溶剂添加到步骤b)结束时获得的反应介质中，从而使该中间体化合物Yb从该反应介质中沉淀并获得包含液相和沉淀物的反应介质，

-分离该沉淀物和该液相，例如通过过滤、沉降或离心，然后

-将该沉淀物溶解在该中间体化合物Yb的溶剂中以便获得用于进行步骤c)的溶液。

中间体化合物Yb的非溶剂通常是水溶液，优选碱金属离子乙酸盐(如乙酸钠)的水溶液。中间体化合物Yb的溶剂典型地是用于步骤a)、b)、c)和/或d)的以下所述的溶剂之一。

该方法优选没有纯化中间体化合物Yb。典型地，当进行非溶剂的添加/沉淀物的分离/沉淀物的溶解这三个步骤时，在沉淀物和液相的分离与将其溶解在中间体化合物Yb的溶剂中之间沉淀物不经受任何纯化，并且特别是没有重结晶。根据本发明的方法可以在工业规模上应用并且特别使得能够对于步骤a)、b)、c)以及d)的一锅顺序获得至少80％的累积产率。

如根据本发明的制备方法还具有产生可溶性中间体(术语“可溶性”意指该方法不产生晶体)的优点。

具体实施方式

定义

根据本发明的方法包括以下顺序，优选以下的一锅顺序：

-步骤a)和b)，其中在进行氯化(步骤b))之前，没有分离由酰化(步骤a))产生的中间体化合物Ya，和/或

-步骤b)和c)，其中在进行酰胺化(步骤c))之前，没有纯化由氯化(步骤b))产生的中间体化合物Yb，和/或

-步骤c)和d)，其中在进行脱保护(步骤d))之前，没有分离由酰胺化(步骤c))产生的中间体化合物Yc。

在一个实施例中，在该方法中，

-在进行氯化(步骤b))之前，没有分离由酰化(步骤a))产生的中间体化合物Ya，

-在进行酰胺化(步骤c))之前，没有纯化由氯化(步骤b))产生的中间体化合物Yb，并且

-在进行脱保护(步骤d))之前，没有分离由酰胺化(步骤c))产生的中间体化合物Yc。

在一个实施例中，在该方法中，

-在进行氯化(步骤b))之前，没有将由酰化(步骤a))产生的中间体化合物Ya从步骤a)结束时获得的反应介质中分离，

-在进行酰胺化步骤(步骤c))之前，没有将中间体化合物Yb与任选地存在于步骤b)结束时的反应介质中的中间体化合物Ya分离，并且

-在进行脱保护(步骤d))之前，没有将由酰胺化(步骤c))产生的中间体化合物Yc从步骤c)结束时获得的反应介质中分离。

一锅制备方法或反应顺序是在其中合成中间体(例如AATI)在其反应介质中经受若干连续的和/或同时的反应、避免了分离和纯化中间体化合物的步骤的方法/顺序(没有分离和纯化中间体化合物Ya和/或Yc，并且优选没有纯化中间体化合物Yb的方法)。

术语“有机碘化”化合物意指包含至少一个碳原子和至少一个碘原子(例如1、2、3、4或5个碘原子，优选3个碘原子)的有机化合物。所述有机化合物任选地包含一个或多个氢、氧、氮、硫、磷、卤素原子或这些原子的组合。优选地，有机碘化化合物包含一个或多个氢(碳氢化合物)、氧、氮和任选地氯原子。

术语“酰化”意指在其过程中通过酰化剂的作用将酰基加到有机化合物如AATI上的化学反应。

术语“氯化”(也称为氯化物形成)意指通过氯化剂或氯化器(chlorinator)的作用，用氯原子取代有机化合物中的原子和/或原子基团，优选用氯原子(-Cl)取代羟基(-OH)，更优选用氯原子(-Cl)双取代存在于两个羧酸官能团上的羟基(-OH)。

术语“酰胺化”意指胺与化合物的化学基团的组合。

术语“脱保护”意指典型地用脱保护剂将从化学官能团引入到分子中以掩盖其全部或部分反应性的官能团去除。

根据本发明，表述“反应介质”表示在其中发生步骤a)酰化、b)氯化、c)酰胺化以及d)脱保护的介质。根据一个实施例，所述反应介质包含至少一种溶剂和至少一种试剂，如AATI和/或酰化剂和/或氯化剂和/或胺和/或脱保护剂。

术语“分离”表示：

-将中间体化合物Ya、Yb和/或Yc与任选地存在于反应介质中的一种或多种其他有机碘化化合物分离，

-或甚至将中间体化合物Ya、Yb和/或Yc从反应介质中分离。

任选地接着是其纯化。用于分离和/或纯化有机碘化化合物的方法对于本领域技术人员是已知的。可以通过举例引用过滤、色谱法(例如，在接枝的或未接枝的二氧化硅上)、离心、溶剂萃取、结晶、吸附(例如到炭上)和蒸馏。优选地，该方法没有将中间体化合物Ya从步骤a)结束时获得的反应介质中分离的步骤和/或将中间体化合物Yc从步骤c)结束时获得的反应介质中分离的步骤。该方法通常在步骤a)与b)之间没有过滤化合物Ya(没有分离化合物Ya)和/或该方法通常在步骤c)与d)之间没有过滤化合物Yc(没有分离化合物Yc)。以下给出的是没有将中间体化合物Ya、Yb和/或Yc与一种或多种其他有机碘化化合物分离的实例：

-在步骤a)结束时，没有将中间体化合物Ya与任选地存在于步骤a)结束时的反应介质中的AATI分离，和/或

-在步骤b)结束时，没有将中间体化合物Yb与任选地存在于步骤b)结束时的反应介质中的中间体化合物Ya分离，和/或

-在步骤c)结束时，没有将中间体化合物Yc与任选地存在于步骤c)结束时的反应介质中的中间体化合物Yb分离。

用于制备有机碘化化合物的方法

根据一个实施例，根据本发明的方法的步骤a)酰化、b)氯化、c)酰胺化以及d)脱保护是在不分离选自Ya和Yc的至少一种中间体化合物的情况下在单个反应器或若干反应器中，优选在单个反应器中进行的。

根据一个实施例，将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸酰化的步骤a)：

是通过酰氯，优选通过氯乙酰氯(CAC)或乙酰氧基乙酰氯(AAC)，更优选通过乙酰氧基乙酰氯进行的。

AAC具有的优势是没有被认为是有毒且致癌的、致突变的且生殖毒性的(CMR)化合物且它作为酰化剂是非常快速的。

根据一个具体实施例，根据本发明的方法包括以下步骤：

a)通过具有以下通式(I)的化合物将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸酰化：

R₂-C(O)Cl(I)，

R₂是-CH₂-GP基团，其中GP是选自卤化物、乙酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯的离去基团，R₂优选选自-CH₂Cl和

以便获得中间体化合物Ya；

然后

b)将该中间体化合物Ya氯化以便获得具有以下通式(II)的有机碘化中间体化合物Yb：

R₁是H或甲基、优选H，并且

R₂是如以上所定义的，然后

然后

d)将该中间体化合物Yc脱保护，

进行这些步骤a)、b)、c)以及d)而不分离选自Ya和Yc的至少一种中间体化合物，优选不分离中间体化合物Ya和Yc。

步骤c)通常是在具有式(IV)的胺的存在下进行的：

R₃-NH₂(IV)，

其中R₃表示包含1至6个碳原子，值得注意地是2、3或4个碳原子的烷基，所述烷基任选地被一个或多个羟基、优选两个羟基、或其盐取代。优选的胺是氨基丙二醇。

优选地，在步骤c)期间使用的具有式(IV)的胺的量是使得具有式(IV)的胺相对于在步骤a)期间使用的AATI的摩尔比是从1.5至4.0，值得注意地从1.8至3.0，并且优选从2.0至2.3。

在步骤d)结束时获得的有机碘化化合物Yd，优选如以下定义的具有通式(V)的化合物被用作碘佛醇造影剂的合成中间体。

碘佛醇在商标名或/>下出售并且具有以下化学式：

根据一个实施例，步骤a)、b)、c)和/或d)是在非质子极性溶剂的存在下进行的。

根据一个实施例，步骤a)、b)、c)和/或d)是在至少一种溶剂的存在下进行的，该溶剂选自由以下组成的组：二甲基乙酰胺、碳酸丙烯酯、乙腈和四氢呋喃或其混合物。优选地，该溶剂包含二甲基乙酰胺和碳酸丙烯酯的混合物。特别地，出于以上详述的原因，有利的是步骤b)的溶剂是碳酸丙烯酯和二甲基乙酰胺的混合物。

在一个优选的实施例中：

-步骤a)的溶剂是二甲基乙酰胺，和/或

-步骤b)的溶剂是碳酸丙烯酯和二甲基乙酰胺的混合物，和/或

-步骤c)和/或步骤d)的溶剂是二甲基乙酰胺和水溶液的混合物。

因为步骤a)、b)、c)和/或d)优选是以一锅方式进行的，因此步骤b)是在由步骤a)产生的反应介质中进行的，步骤c)是在由步骤b)产生的反应介质中进行的并且步骤d)是在由步骤c)产生的反应介质中进行的：因此，所使用的一种或多种溶剂以及还有其量优选是相同的。根据一个实施例，在步骤b)期间可以将一种或多种溶剂添加到用于步骤a)的一种或多种溶剂中和/或在步骤c)期间可以将一种或多种溶剂添加到用于步骤b)的一种或多种溶剂中和/或在步骤d)期间可以将一种或多种溶剂添加到用于步骤c)的一种或多种溶剂中。

根据另一个实施例，溶剂的量(以升计)与2,4,6-三碘-5-氨基邻苯二甲酸的量(以kg计)之间的以升/千克计的比率是在5:1与1:1之间，优选是3:1或2.5:1。这些比率有利地使得能够溶解所有的中间体化合物Yb，这使得能够优化后续的步骤c)和d)。

通常，在步骤d)结束时获得的有机碘化化合物具有下式(VI)：

其中R₂和R₃是如以上所定义的。

在步骤a)、b)、c)以及d)后可以任选地接着的是用烷化剂，值得注意地是环氧乙烷或具有式(VII)的烷化剂将步骤d)结束时获得的化合物烷基化的步骤e)：

R₄-GP’(VII)

其中：

-R₄表示包含从1至6个碳原子，值得注意地是2、3或4个碳原子的烷基，所述烷基任选地被一个或多个羟基取代，并且

-GP’是离去基团，其值得注意地选自卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。

烷化剂典型地是2-氯乙醇或环氧乙烷，并且步骤e)导致形成碘佛醇。

以下对于步骤a)至d)中的每一个所述的实施例可以组合在一起。

酰化步骤a)

根据一个实施例，步骤a)的酰化是在选自氯乙酰氯和乙酰氧基乙酰氯的酰化剂的存在下进行的。

这些酰化剂具有以下化学式：

根据一个实施例，步骤a)的酰化是在酰化剂、优选酰氯的存在下进行的，该酰化剂以相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量在1与1.5摩尔当量之间的量存在；优选相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量在1.1与1.3摩尔当量之间，例如1.1或1.3摩尔当量的量存在。

氯化步骤b)

根据一个实施例，步骤b)的氯化是在氯化剂的存在下进行的，该氯化剂选自由以下组成的组：亚硫酰氯、三氯氧化磷、三氯化磷、草酰氯、五氯化磷、甲酰二氯及其混合物。根据一个实施例，步骤b)的氯化是在试剂的存在下进行的，该试剂选自由以下组成的组：亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷及其混合物。优选地，该氯化剂是亚硫酰氯，因为以上提及的磷衍生物产生更具污染性的磷酸盐且这些磷酸盐的去除使该方法复杂化。

根据一个具体实施例，氯化剂的量相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量在2与6摩尔当量之间，优选在2.5与5当量之间，更优选在3与5当量之间，例如3.5或5当量，还更优选相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量在3.2与4当量之间。

根据一个实施例，步骤a)进行2至70小时、优选2至24小时的时间段；和/或步骤b)进行2至22小时、优选4至12小时的时间段。

步骤a)典型地是在从10℃至70℃、优选从15℃至60℃、还更优选从30℃至60℃、值得注意地从45℃至55℃，例如在50℃的温度下进行的。当温度过低时，这降低了步骤a)的产率并且因此降低了该方法的产率，并且当温度过高时，产生更多的杂质，由此降低了纯度。以上的温度范围对于在维持经济上可接受的反应时间的同时减少某些杂质的出现是最佳的。

步骤b)优选是在从-15℃至30℃、优选从-10℃至10℃、还更优选从0℃至10℃的温度下进行的。

酰胺化步骤c)

根据一个实施例，步骤c)的酰胺化是在氨基丙二醇(也称为APD)的存在下进行的。

优选地，步骤c)的酰胺化是在碱，值得注意地无机碱，例如氢氧化钠(NaOH)的存在下进行的。无机碱通常比某些有机碱如三乙胺具有更小的毒性。而且，使用包含胺官能团的有机碱需要增加去除由该有机碱形成的铵盐的步骤，这使得该方法更复杂且使得难以在不分离中间体化合物Yc的情况下实施该方法。使用无机碱如NaOH产生盐(如NaCl)，这些盐不太溶于在步骤b)结束时获得的反应介质中，并且因此其将更容易地从反应介质中去除。

步骤c)通常是在水溶液，典型地是无机碱的水溶液，如NaOH的水溶液的存在下进行的。对在水溶液的存在下进行步骤c)存在技术偏见，因为本领域技术人员预期中间体化合物Yb的酰氯官能团在此种溶液的存在下降解，该降解将导致中间体化合物Ya的再形成。已知水对从酰氯开始的酰胺化是有害的。

步骤c)通常是在从5℃至30℃、优选从5℃至20℃、还更优选从5℃至15℃的温度下进行的。这些温度特别使得能够减少极性杂质(例如单酰胺化的杂质)的含量。

脱保护步骤d)

鉴于Wiley的著作“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis[格林的有机合成中的保护基]”(ISBN-13：978-0471697541)所说明的一般知识，本领域技术人员能够确定如何根据保护基团以及因此在步骤a)中使用的酰化基团的性质来脱保护。

根据一个实施例，步骤d)的脱保护是首先通过添加碱然后添加酸进行的。优选地，将使用选自有机碱或无机碱的碱。更优选地，将使用选自三乙胺和甲醇的混合物、吡啶和水的混合物、及这些的混合物的有机碱。更优选地，将使用选自氢氧化钠、氨水、氨水和甲苯的混合物、碳酸钾(K₂CO₃)、肼和甲醇的混合物、及这些的混合物的无机碱。优选地，将使用无机酸。更优选地，将使用选自盐酸、磷酸、硫酸、及这些的混合物的无机酸。

根据一个实施例，步骤d)的脱保护是首先通过添加碱然后添加酸接着添加溶剂进行的。该溶剂优选选自异丙醇、乙醇、甲醇及其混合物，更优选异丙醇、乙醇及其混合物。

根据一个实施例，步骤d)的脱保护是首先通过添加碱(如无机碱，典型地是氢氧化钠和水的混合物)，然后添加酸(如无机酸，例如盐酸)，任选地接着添加异丙醇进行的。当步骤a)的酰化剂是乙酰氧基乙酰氯时，该实施例是特别合适的。因此，在步骤c)中获得的化合物上的酰基是脱保护的。优选地，步骤d)的脱保护是在从15℃至70℃、优选从20℃至60℃、还更优选从30℃至55℃的温度下进行的。

当氯乙酰氯用作步骤a)中的酰化剂时，步骤d)的脱保护是通过以下进行的：

-添加酸水溶液(如盐酸的水溶液)典型地至从3.0至4.5的pH；在从1.05至1.5巴，例如1.2巴的压力下加压；以及加热至在110℃与130℃之间的温度，以及通过添加碱(例如氢氧化钠)使反应介质的pH在3.0与4.5之间，然后

-添加碱，例如NaOH的水溶液，直至反应介质的pH达到4.5至5.5。

以下出现的实例是通过说明的方式呈现的且对本发明没有限制作用。

实例

术语“V”应理解为表示体积比，即相对于1kg AATI的试剂或溶剂的体积。

术语“eq.”应理解为表示摩尔当量数，即试剂的摩尔数与AATI的摩尔数之间的比率。

实例1：碘佛醇合成中间体的根据本发明的合成

合成方案

-起始于AATI的MP602

酰化步骤：

将乙酸2-氯-2-氧代乙酯(也称为AAC)(281g，1.15eq.)溶解在二甲基乙酰胺(DMAC)(1.35l)中并在50℃下逐渐添加AATI(1kg，1.0eq.)。将反应介质在50℃下混合6小时。添加碳酸丙烯酯(1.15l)并使反应冷却至5℃。

氯化步骤：

在5℃下在2小时内添加亚硫酰氯SOCl₂(745g，3.5eq.)并将反应介质在5℃下混合5小时。

将反应介质添加到乙酸钠(AcONa)的水溶液中以便沉淀“类DiCOA”合成中间体。过滤悬浮液并将固体部分再溶解在DMAC(1.5ml)中以获得溶液。

酰胺化步骤：

在6小时内将氨基丙二醇(APD)(359g，2.2eq.)和30％氢氧化钠(NaOH)水溶液(359ml)的混合物添加到溶液中。将反应介质在12.5℃下混合2小时。

脱保护步骤：

在50℃下在2小时30分钟内添加水(1l)和30％氢氧化钠(NaOH)水溶液(359ml)。然后在50℃下添加37％盐酸(HCl)(900ml)并使反应冷却至5℃。将悬浮液过滤，用异丙醇(IPA)/水混合物洗涤并干燥。所获得的产率为83％且所获得的纯度为99％。

实例2：由根据本发明获得的合成中间体合成碘佛醇

然后使用2-氯乙醇或环氧乙烷将实例1中获得的化合物烷基化。然后将如此获得的化合物纯化并干燥以便获得碘佛醇。

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Claims

1.一种有机碘化化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)通过具有以下通式(I)的化合物，将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸酰化：

R₂-C(O)Cl(I)

以便获得具有以下通式的中间体化合物Ya；式(I)中，R₂是-CH₂-GP基团，其中，GP是选自卤化物、乙酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯的离去基团；

其中，所述式(I)的化合物以相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量在1与1.5摩尔当量之间的量存在；

然后

b)将所述中间体化合物Ya氯化以便获得具有式(II)的有机碘化中间体化合物Yb，

其中，R₁是H，R₂如上所定义；

然后

c)在无机碱和式(IV)的胺的存在下将所述有机碘化中间体化合物Yb酰胺化以便获得具有如下通式的中间体化合物Yc；

R₃-NH₂(IV)

其中，R₃表示包含1至6个碳原子的烷基，所述烷基任选被一个或多个羟基或其盐取代，

然后

d)将所述中间体化合物Yc脱保护，以获得具有如下通式的有机碘化化合物Yd

进行所述步骤a)、b)、c)以及d)而不分离选自Ya和Yc的至少一种中间体化合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法没有将所述中间体化合物Ya从步骤a)结束时获得的反应介质中分离的步骤。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法没有将所述中间体化合物Yc从步骤c)结束时获得的反应介质中分离的步骤。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，R₂选自-CH₂Cl和

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，进行所述步骤a)、b)、c)以及d)而不分离所述中间体化合物Ya和Yc。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，进行所述步骤a)、b)、c)以及d)而不纯化所述中间体化合物Yb。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤a)期间以及在步骤a)与b)之间没有添加所述中间体化合物Ya的非溶剂。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在单个反应器中进行所述步骤a)、b)、c)以及d)。

9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)、b)、c)以及d)在至少一种溶剂的存在下进行，所述溶剂选自由以下组成的组：二甲基乙酰胺、碳酸丙烯酯、乙腈和四氢呋喃或其混合物。

10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)的溶剂是碳酸丙烯酯和二甲基乙酰胺的混合物。

11.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤c)是在水溶液的存在下进行的。

12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：

-步骤a)的所述溶剂是二甲基乙酰胺，和/或

-步骤c)和/或步骤d)的所述溶剂是二甲基乙酰胺和水溶液的混合物。

13.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)的所述氯化是在氯化剂的存在下进行的，所述氯化剂选自由以下组成的组：亚硫酰氯、三氯氧化磷、三氯化磷、草酰氯、五氯化磷、甲酰二氯及其混合物。

14.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括，在步骤b)结束时：

-将所述中间体化合物Yb的非溶剂添加到步骤b)结束时获得的反应介质中，从而使所述中间体化合物Yb从所述反应介质中沉淀并获得包含液相和沉淀物的反应介质，

-分离所述沉淀物和所述液相，然后

-将所述沉淀物溶解在所述中间体化合物Yb的溶剂中以便获得用于进行步骤c)的溶液。

15.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤c)的所述酰胺化是用氨基丙二醇进行的。

16.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤d)的所述脱保护是用氢氧化钠、盐酸或其混合物进行的。