JP2002114755A - メシル酸カモスタットの製造方法 - Google Patents
メシル酸カモスタットの製造方法Info
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Abstract
ルメチルp−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フェ
ニルアセテート・メタンスルホン酸塩(メシル酸カモス
タット)の製造方法を提供すること。 【解決手段】 塩酸カモスタットを、メタンスルホン酸
のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩お
よびメタンスルホン酸を用いて塩交換することを特徴と
するメシル酸カモスタットの製造方法。
Description
を有する急性膵炎治療薬として有用な医薬品であるN,
N−ジメチルカルバモイルメチルp−(p−グアニジノ
ベンゾイルオキシ)フェニルアセテート・メタンスルホ
ン酸塩(以下、メシル酸カモスタットと称する)の製造
方法に関する。
メチルp−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フェニ
ルアセテート(以下、カモスタットと称する)のメタン
スルホン酸塩(メシル酸カモスタット)は、抗プラスミ
ン作用を有する急性膵炎治療薬として有用な医薬品とし
て知られている。
しては、種々の方法が知られている(特公昭54−41
583号公報、特公昭57−14670号公報等)。例
えば、特公昭57−14670号公報の方法は、p−グ
アニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩とN,N−ジメチル
カルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニルアセテート
とを反応させた後、反応溶液に炭酸水素ナトリウムを加
えてカモスタットの炭酸塩(以下、炭酸カモスタットと
称する)を生成し、濾過および洗浄した後、水中でメタ
ンスルホン酸を作用させてメシル酸カモスタットを得て
いる。
結晶であり、濾過および洗浄時に濾過速度が極端に低下
する。例えば、100kg相当の炭酸カモスタットを濾
過しようとすると、1500cm径の濾過器を使用して
も、濾過および洗浄に約1週間要する。従って、従来の
メシル酸カモスタットの製造方法は生産性が低く、その
改善が強く望まれていた。
性に優れたメシル酸カモスタットの製造方法を提供する
ことにある。
来技術に鑑みてなされたものであり、メタンスルホン酸
のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩お
よびメタンスルホン酸を用いて塩酸カモスタットを塩交
換することにより、炭酸カモスタットを経由せずにメシ
ル酸カモスタットを効率よく製造できること、また、
N,N−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒
か、または水からメシル酸カモスタットを高純度に再結
晶化することができること、さらに、アセトニトリル、
またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒中で、
塩基の存在下、N,N−ジメチルカルバモイルメチルp
−ヒドロキシフェニルアセテートとp−グアニジノ安息
香酸クロリドとを反応させることにより高純度の塩酸カ
モスタットを製造できることを見出し、本発明を完成す
るに到った。
リ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタ
ンスルホン酸を用いて塩交換することを特徴とするメシ
ル酸カモスタットの製造方法。 〔2〕メタンスルホン酸のアルカリ金属塩が、メタンス
ルホン酸ナトリウムである〔1〕記載の方法。 〔3〕塩交換が、水中で行われる〔2〕記載の方法。 〔4〕有機酸のアルカリ金属塩が、酢酸ナトリウムであ
る〔1〕記載の方法。 〔5〕塩交換が、メタノール中で行われる〔4〕記載の
方法。 〔6〕N,N−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混
合溶媒か、または水から再結晶化することを特徴とする
メシル酸カモスタットの精製方法。 〔7〕アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エ
チルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、N,N−ジメチ
ルカルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニルアセテー
トと、p−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させる
ことを特徴とする塩酸カモスタットの製造方法。 〔8〕アセトニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒
から塩酸カモスタットを結晶化することを含む〔7〕記
載の方法。
造方法: (1)アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エ
チルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、N,N−ジメチ
ルカルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニルアセテー
トと、p−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させる
ことにより塩酸カモスタットを得る工程 (2)工程(1)で得られる塩酸カモスタットを、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアル
カリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩交換する
工程。 〔10〕工程(1)が、アセトニトリルとイソプロパノ
ールとの混合溶媒から塩酸カモスタットを結晶化するこ
とを含む
0〕記載の方法: (3)工程(2)で得られるメシル酸カモスタットを、
N,N−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒
か、または水から再結晶化する工程。
法]本発明のメシル酸カモスタットの製造方法は、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアル
カリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩酸カモス
タットをメシル酸カモスタットへ塩交換することを特徴
とし、塩酸カモスタットから炭酸カモスタットを経由す
ることなくメシル酸カモスタットを得ることができる方
法である。
トは、公知の物質であり、特公昭54−41583号公
報や特公昭57−14670号公報等に記載の方法によ
り製造することができる。好ましくは、高純度であるこ
とから後述する方法により製造されるものが挙げられ
る。
メタンスルホン酸のアルカリ金属塩か、または(b)有
機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸のいずれ
かが使用される。以下、当該塩交換を(a)メタンスル
ホン酸のアルカリ金属塩を用いる場合、および(b)有
機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いる
場合に分けて説明する。なお、いずれの場合も窒素等の
不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
を用いる場合 当該塩交換に使用されるメタンスルホン酸のアルカリ金
属塩としては、メタンスルホン酸ナトリウム、メタンス
ルホン酸カリウム等が挙げられ、なかでもメタンスルホ
ン酸ナトリウムが経済性の点から好ましい。また、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩の使用量は、塩酸カモス
タットの乾燥換算量(乾燥換算した重量)に対して通常
1.5〜5.0倍モル量、好ましくは1.9〜2.5倍
モル量である。
アルカリ金属塩は、上記塩の状態で反応系内に導入して
もよいが、メタンスルホン酸とアルカリ金属水酸化物と
を別々に系内に導入してもよく、あるいは、アルカリ金
属水酸化物の水溶液にメタンスルホン酸を加えること等
により得られるメタンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶
液の状態で系内に導入してもよい。当該水溶液は、特に
限定されないが、20〜40重量%の水溶液が好まし
い。
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げ
られ、なかでも水酸化ナトリウムが経済性の点から好ま
しい。また、アルカリ金属水酸化物は固体または水溶液
の状態で使用することができる。
酸の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して
通常1.5〜5.0倍モル量、好ましくは1.9〜2.
5倍モル量であり、アルカリ金属水酸化物の使用量は、
塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常1.5〜
5.0倍モル量、好ましくは1.9〜2.5倍モル量で
ある。
たは水と有機溶媒(好ましくは、テトラヒドロフラン、
イソプロパノール、アセトン等の水と混和可能である親
水性有機溶媒)との混合溶媒が挙げられるが、経済性の
点から水が好ましい。また、水と有機溶媒との混合溶媒
における水と有機溶媒の比率は特に限定されず、使用さ
れる有機溶媒に応じて適宜選択することができる。
は、塩酸カモスタットの乾燥換算量の通常3〜6倍重
量、好ましくは4〜5倍重量である。また、水と有機溶
媒との混合溶媒を使用する場合、その使用量は、塩酸カ
モスタットの乾燥換算量の通常4〜8倍重量、好ましく
は5〜6倍重量である。
アルカリ金属塩としてメタンスルホン酸のアルカリ金属
塩水溶液を用いる場合の好ましい一実施態様を例示して
具体的に説明する。
でアルカリ金属水酸化物を加えて中和することによりメ
タンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶液(以下、反応液
と称する)を調製する。この際のpHは通常5〜9と
し、好ましくは6〜8とする。
添加する。添加方法は特に限定されないが、通常分割添
加が好ましい。その際の温度は、通常0〜75℃、好ま
しくは20〜50℃である。また、添加中のpHは6以
下、好ましくは3〜5とすることが生成物の分解を防ぐ
ために好ましい。また、添加は通常数分〜1時間で行
う。
容易に溶解するので、直ちにメタンスルホン酸塩化され
る。その結果、メシル酸カモスタットが当該反応液中に
結晶として析出する。その際、当該塩交換が迅速に行わ
れることにより、溶解しなかった塩酸カモスタットが当
該結晶中に取り込まれてしまう可能性がある。また、こ
の時点で析出するメシル酸カモスタットの結晶は、不揃
いであり得る。従って、当該結晶中に取り込まれた塩酸
カモスタットを溶解し、さらに得られる結晶形を揃える
ために、塩酸カモスタットの添加後、当該反応液を昇温
し、析出しているメシル酸カモスタットの結晶を溶解す
ることが好ましい。その際の温度は、通常60〜70
℃、好ましくは63〜67℃である。また、その時間
は、当該温度まで昇温した場合には加水分解が起こり易
くなることから、できるだけ短時間であることが好まし
く、通常0.5時間以下とする。なお、反応液にイソプ
ロパノールやアセトン等の有機溶媒を加えた場合、メシ
ル酸カモスタットの溶解度を向上させることができるの
で、当該昇温時の温度を低下させることができる。
の溶解を確認後、反応液を冷却する。好ましくはメシル
酸カモスタットを結晶化するために徐冷却を行う。例え
ば、約65℃に昇温した反応液を40℃まで約2時間か
けて冷却し、さらに約0.5〜1.0時間かけて20℃
まで冷却するようにする。
ル酸カモスタットの種結晶を添加することが好ましい。
種結晶の量は特に限定されないが、通常、使用した塩酸
カモスタットに対して0.03〜1.0重量%程度であ
る。また種結晶の添加時機は、通常、反応液を昇温して
塩酸カモスタットを溶解し、ある程度冷却した後であ
る。例えば、反応液を約65℃に昇温して塩酸カモスタ
ットを溶解した場合、当該反応液が冷却されて55〜6
0℃になった時点で添加すればよい。
応液中に析出するメシル酸カモスタットの結晶を熟成さ
せる。熟成後、反応液を濾過し、必要に応じて洗浄する
ことによりメシル酸カモスタットを結晶として得ること
ができる。
ェ等の濾過器、遠心濾過機等の通常の濾過器を用いる常
法に従って行えばよい。また、濾過の代わりに、遠心分
離、デカンテーション等の通常の分離手段を用いてもよ
い。
使用した塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常
0.9〜1.2倍重量である。また、洗浄水は、通常0
〜15℃、好ましくは5〜10℃に冷却することが収率
の向上の点から好ましい。
ンスルホン酸を用いる場合 当該塩交換における有機酸のアルカリ金属塩としては、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、プロ
ピオン酸ナトリウム、修酸ナトリウム、マロン酸カリウ
ム等が挙げられ、なかでも経済性、安全性等の観点より
酢酸ナトリウムが好ましい。また、有機酸のアルカリ金
属塩の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対し
て通常1.5〜1.8倍モル量、好ましくは1.6〜
1.7倍モル量である。
タットの乾燥換算量に対して通常1.5〜1.8倍モル
量、好ましくは1.6〜1.7倍モル量である。
ルを使用することが好ましい。その使用量は、塩酸カモ
スタットの乾燥換算量の通常8〜12倍重量、好ましく
は9〜11倍重量である。
属塩は、メタノールに溶解した後、使用することが好ま
しい。また、メタンスルホン酸は、メタノールに塩酸カ
モスタットを溶解した液に滴下することが好ましい。従
って、当該塩交換は、まず、メタノールに有機酸のアル
カリ金属塩と塩酸カモスタットを加え、次いで当該溶液
にメタンスルホン酸を滴下することにより行うことが好
ましい。
タットのメタノール溶液にメタンスルホン酸を滴下する
場合、滴下温度は0〜5℃が好ましく、滴下時間は通常
30分〜2時間程度とする。
で反応液中に析出されるメシル酸カモスタットの結晶を
熟成させる。熟成後、反応液を常法に従って濾過し、必
要に応じて洗浄することによりメシル酸カモスタットを
結晶として得ることができる。
スタットは、アセトン、水等で洗浄することにより、有
機および無機の不純物を除去することができる。
ル酸カモスタットは、N,N−ジメチルホルムアミド
(以下、DMFと称する)とアセトンとの混合溶媒か、
または水から再結晶化することで、より高純度に精製す
ることができる。
下で行うことが好ましい。
との混合溶媒としては、DMFとアセトンとの重量比が
通常1:0.7〜1:2、好ましくは1:0.7〜1:
1.3のものが挙げられる。また、当該混合溶媒の使用
量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常
4〜10倍重量、好ましくは5.4〜6.6倍重量であ
る。
合、その使用量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量
に対して通常3.7〜4.3倍重量、好ましくは3.8
〜4.2倍重量である。
ら、脱色炭を使用することが好ましい。脱色炭の使用量
は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常4
〜6重量%である。
解する際の温度は、再結晶用溶媒がDMFとアセトンと
の混合溶媒の場合、通常68〜75℃、好ましくは70
〜73℃であり、水の場合、通常約60℃、好ましくは
58〜62℃である。通常1時間程度攪拌してメシル酸
カモスタットを溶解させる。
の混合溶媒の場合、予め調製した混合溶媒にメシル酸カ
モスタットを溶解させるのではなく、一方の溶媒にメシ
ル酸カモスタットを溶解させた後、他方の溶媒を加える
ようにしてもよい。この場合、DMFに通常60〜75
℃、好ましくは66〜73℃でメシル酸カモスタットを
溶解させた後、アセトンを通常50〜73℃、好ましく
は55〜65℃で添加することが不純物除去の点で好ま
しい。
ットが溶解した後、当該溶液を常法に従って濾過するこ
とにより脱色炭を除去する。
解し、さらには脱色炭を除去した後、冷却して結晶化す
る。この際、メシル酸カモスタットの種結晶を加えるこ
とが結晶化を促進するために好ましい。種晶の使用量
は、使用したメシル酸カモスタットの乾燥換算量に対し
て、通常0.03〜1.0重量%程度である。種晶は通
常35〜60℃で添加する。また、結晶は0〜5℃で通
常1〜10時間熟成する。
て洗浄することによりメシル酸カモスタットの結晶を得
ることができる。洗浄は、再結晶用溶媒がDMFとアセ
トンとの混合溶媒の場合、アセトンを使用することが好
ましく、水の場合、水を使用することが好ましい。さら
に当該洗浄に使用する溶媒は、0〜5℃に冷却して使用
することが目的物質の損失を防ぐために好ましい。
た、混合溶媒を使用して再結晶させた後、さらに水を使
用して再結晶化することにより、医薬品とした場合に問
題となるDMFを除くことができるばかりでなく、メシ
ル酸カモスタットをより高純度に精製することができる
ため、好ましい。
要に応じて乾燥することができる。乾燥は、通常、1k
Pa〜3kPaの減圧下、58℃〜62℃の温度で行
う。また、乾燥時間は、通常24時間程度である。
ル酸カモスタットの製造方法の出発物質である塩酸カモ
スタットは、アセトニトリル、またはアセトニトリルと
酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、N,N−
ジメチルカルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニルア
セテートと、p−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応
させることにより高純度で製造することができる。
製造工程 p−グアニジノ安息香酸クロリドは、公知の物質であ
り、特公昭54−41583号公報や特公昭57−14
670号公報等に記載の方法等により製造することがで
きるが、好ましくは、高純度のp−グアニジノ安息香酸
クロリドが得られることから、酢酸エチル中、p−グア
ニジノ安息香酸と塩化チオニルとを反応させる方法が挙
げられる。以下、当該方法の好ましい一実施態様を例示
して具体的に説明する。
は、遊離の酸でも、その塩であってもよいが、好ましく
はp−グアニジノ安息香酸の塩酸塩(p−グアニジノ安
息香酸・塩酸塩)が挙げられる。
−グアニジノ安息香酸に対して通常1.3〜1.8倍モ
ル量、好ましくは1.4〜1.6倍モル量である。
アニジノ安息香酸に対して通常2〜5倍重量、好ましく
は2.5〜3.5倍重量である。
好ましく、その使用量はp−グアニジノ安息香酸に対し
て通常0.1〜1倍モル量、好ましくは0.3〜0.7
倍モル量である。
を溶解した反応溶媒中に滴下して反応させることが好ま
しい。滴下温度は40〜50℃とし、滴下時間は30分
〜3時間とすることが好ましい。
0時間で終了する。反応の終点は特に測定する必要はな
いが、反応生成物をアニリンなどのアミンと反応させて
高速液体クロマトグラフィー(以下、HPLCと称す
る)等の方法でチェックすることもできる。
することによりp−グアニジノ安息香酸クロリドを得る
ことができる。例えば、出発物質としてp−グアニジノ
安息香酸・塩酸塩を使用した場合は、p−グアニジノ安
息香酸クロリド・塩酸塩が得られる。
息香酸クロリドは、収率100%として精製せずにN,
N−ジメチルカルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニ
ルアセテートとの縮合反応に使用することができる。
N,N−ジメチルカルバモイルメチルp−ヒドロキシフ
ェニルアセテートとの縮合反応工程 p−グアニジノ安息香酸クロリドとN,N−ジメチルカ
ルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニルアセテートと
の縮合反応は、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うこと
が好ましい。
トリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶
媒が挙げられるが、反応性の点でアセトニトリルが好ま
しい。また、当該溶媒の使用量は、N,N−ジメチルカ
ルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニルアセテートに
対して通常1.6〜2.5倍重量、好ましくは1.8〜
2.2倍重量である。
ヒドロキシフェニルアセテートの使用量は、p−グアニ
ジノ安息香酸クロリドに対して0.8〜0.85倍モル
量が好ましい。
られ、より好ましくはピリジンが挙げられる。また、塩
基の使用量は、N,N−ジメチルカルバモイルメチルp
−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常1.0〜
1.8倍モル量、好ましくは1.3〜1.7倍モル量で
ある。
バモイルメチルp−ヒドロキシフェニルアセテートとp
−グアニジノ安息香酸クロリドを加え、塩基を滴下する
方法が反応をコントロールする観点から好ましい。
間で行うことが好ましい。また、塩基の滴下後、反応を
完結するために25〜35℃に加熱する。反応は通常1
〜2時間で完結する。
部濃縮する。濃縮量は使用量の35〜45重量%である
ことが好ましい。また、当該濃縮は内温が25〜35℃
範囲で行うことが好ましい。
トを結晶化する。塩酸カモスタットの結晶化は、反応溶
媒としてアセトニトリルを使用した場合、得られる塩酸
カモスタットの結晶を高純度にするため、当該反応溶媒
にイソプロパノールを添加(好ましくは滴下)し、アセ
トニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒とすること
により行うことが好ましい。この場合のイソプロパノー
ルの使用量は、N,N−ジメチルカルバモイルメチルp
−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常1.6〜
2.5倍重量、好ましくは1.8〜2.2倍重量であ
る。イソプロパノールの添加は、35〜45℃の範囲で
行うことが好ましい。
スタットの結晶化を促進させるために塩酸カモスタット
の種晶を添加してもよい。種晶の使用量は特に限定され
ないが、通常N,N−ジメチルカルバモイルメチルp−
ヒドロキシフェニルアセテートに対して0.05〜1重
量%でよい。
し、次いで一定時間熟成させて塩酸カモスタットを結晶
化する。結晶化は、通常、0〜5℃の温度で、1〜3時
間で完結する。
要に応じて洗浄を行うことにより塩酸カモスタットの結
晶を得ることができる。洗浄は、冷却したイソプロパノ
ールを使用する。その温度は0〜20℃であり、また使
用量は結晶化に使用したイソプロパノール量の45〜5
5重量%でよい。
は、従来の方法により得られるものよりも高純度であ
る。従って、当該方法により得られる塩酸カモスタット
を本発明のメシル酸カモスタットの製造方法に適用する
ことにより、従来の方法よりも高純度のメシル酸カモス
タットを効率的に得ることができる。
説明するが、これらは単なる例示であって何ら本発明の
範囲を限定するものではない。なお、以下の実施例にお
いて、純度の測定におけるHPLC分析による純度は、
試料を以下の条件のHPLCにより分離し、その面積百
分率により決定した値である。 (HPLC条件) カラム;オクタデシルシリル化シリカゲル(平均粒径5
μm)充填カラム(φ5mm×150mm) カラム温度;40℃ 移動相;水/CH3CN/HClO4=3000:100
0:3 流速;カモスタットの保持時間が約5分になるように調
整した。 検出;UV 265nm また、見かけの収率とは、純度を考慮しない収率を意味
する。
ド・塩酸塩 酢酸エチル3609gにDMF183gおよびp−グア
ニジノ安息香酸・塩酸塩1082gを加え、40〜50
℃で塩化チオニル896gを1.5時間で滴下した。4
5〜50℃で5時間反応し、濾過して標題化合物の湿結
晶1614g(乾燥換算量1175g)を得た。
メチルp−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フェニ
ルアセテート・塩酸塩(塩酸カモスタット) アセトニトリル1984gにN,N−ジメチルカルバモ
イルメチルp−ヒドロキシフェニルアセテート992g
を加え、0〜5℃に冷却した。製造例1の方法で製造し
たp−グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩の湿結晶1
614g(乾燥換算量1175g)を全量加え、0〜5
℃でピリジン496gを3時間かけて滴下した。同温度
で2時間攪拌し、次いで約30℃に加熱し、30〜35
℃で1時間攪拌した。約13kPaの減圧下、30〜3
5℃でアセトニトリル1178gを留去して濃縮した。
40〜45℃でイソプロパノール1985gを滴下し、
別途調製した標題化合物の種結晶0.5gを加えた。0
〜5℃に冷却し、1時間熟成した後、濾過し、イソプロ
パノール992gで結晶を洗浄し、標題化合物の湿結晶
1606g(乾燥換算量1290g)を得た(見かけの
収率74.0%;HPLC分析による純度94.78
%)。また、得られた標題化合物の濾過速度は234L
/m2・hr(ケーキ厚み3.7cm)であった。
メチルp−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フェニ
ルアセテート・メタンスルホン酸塩(メシル酸カモスタ
ット) 水4408gにメタンスルホン酸570gを滴下し、次
いで24重量%水酸化ナトリウム水溶液989gを滴下
した。溶液のpHが6〜8であることを確認した後、実
施例1で製造した塩酸カモスタットの湿結晶1606g
(乾燥換算量1290g)を30〜45℃で分割して加
えた。次いで65℃に昇温し、メシル酸カモスタットの
溶解を確認した後、直ちに55〜60℃に冷却し、別途
調製した標題化合物の種晶0.6gを加えた。40℃ま
で2時間かけて冷却し、さらに20℃まで冷却した。0
〜20℃で1時間熟成し、濾過し、5〜10℃の冷水1
290gで洗浄し、標題化合物の湿結晶1645g(乾
燥換算量1421g)を得た(見かけの収率96.9
%;HPLC分析による純度99.4%)。
加えて溶解後、冷却し、窒素雰囲気下、実施例1の方法
で製造した塩酸カモスタットの湿結晶1330g(乾燥
換算量1329g)を0〜5℃で加えた。0〜5℃で1
時間攪拌後、メタンスルホン酸467gを同温度で滴下
した。0〜5℃で4時間熟成した後、濾過し、アセトン
3694gで4回洗浄し、標題化合物の湿結晶1469
g(乾燥換算量1277g)を得た(見かけの収率9
6.1%;HPLC分析による純度97.5%)。
メシル酸カモスタットの湿結晶1630g(乾燥換算量
1408g)を加え、約70℃に加熱した。65〜75
℃で30分間攪拌し、60℃に冷却した。次いでアセト
ン4224gを55〜65℃で滴下し、種晶0.5gを
加え、55〜65℃で1時間攪拌した。5℃まで冷却し
て0〜5℃で6時間以上熟成した。濾過後、アセトン2
816gで洗浄し、メシル酸カモスタットの湿結晶16
11g(乾燥換算量1253g)を得た(見かけの収率
89.0%;HPLC分析による純度99.7%)。
実施例2で製造したメシル酸カモスタットの湿結晶16
41g(乾燥換算量1277g)を加えた後、約60℃
に加熱した。58〜62℃で1時間攪拌し、濾過し、水
68gで濾過残渣を洗浄した。濾過液に38〜42℃で
別途調製したメシル酸カモスタットの種結晶5gを加え
た後、約5℃に冷却した。0〜5℃で1時間熟成し、濾
過し、0〜5℃に冷却した水894gで2回洗浄した。
1.33kPa〜3.99kPaの減圧度、58〜62
℃の温度で乾燥し、メシル酸カモスタット1072gを
得た(見かけの収率84.0%;HPLC分析による純
度99.8%)。
て製造した炭酸カモスタットを濾過したところ、濾過速
度は20L/m2・Hr(減圧度30mmgケーキ厚
1.8cm)であった。
法は、濾過および洗浄が困難であり生産効率を低下させ
る要因である炭酸カモスタットを経由しないので、塩酸
カモスタットからメシル酸カモスタットを効率的に得る
ことができる。特に従来よりも高純度の塩酸カモスタッ
トを用いることで、従来よりも高純度のメシル酸カモス
タットを効率的に得ることができる。
Claims (11)
- 【請求項1】 N,N−ジメチルカルバモイルメチルp
−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フェニルアセテ
ート・塩酸塩を、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩、
または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン
酸を用いて塩交換することを特徴とするN,N−ジメチ
ルカルバモイルメチルp−(p−グアニジノベンゾイル
オキシ)フェニルアセテート・メタンスルホン酸塩の製
造方法。 - 【請求項2】 メタンスルホン酸のアルカリ金属塩が、
メタンスルホン酸ナトリウムである請求項1記載の方
法。 - 【請求項3】 塩交換が、水中で行われる請求項2記載
の方法。 - 【請求項4】 有機酸のアルカリ金属塩が、酢酸ナトリ
ウムである請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 塩交換が、メタノール中で行われる請求
項4記載の方法。 - 【請求項6】 N,N−ジメチルホルムアミドとアセト
ンとの混合溶媒か、または水から再結晶化することを特
徴とするN,N−ジメチルカルバモイルメチルp−(p
−グアニジノベンゾイルオキシ)フェニルアセテート・
メタンスルホン酸塩の精製方法。 - 【請求項7】 アセトニトリル、またはアセトニトリル
と酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、N,N
−ジメチルカルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニル
アセテートと、p−グアニジノ安息香酸クロリドとを反
応させることを特徴とするN,N−ジメチルカルバモイ
ルメチルp−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フェ
ニルアセテート・塩酸塩の製造方法。 - 【請求項8】 アセトニトリルとイソプロパノールとの
混合溶媒からN,N−ジメチルカルバモイルメチルp−
(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フェニルアセテー
ト・塩酸塩を結晶化することを含む請求項7記載の方
法。 - 【請求項9】 以下の工程を包含するN,N−ジメチル
カルバモイルメチルp−(p−グアニジノベンゾイルオ
キシ)フェニルアセテート・メタンスルホン酸塩の製造
方法: (1)アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エ
チルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、N,N−ジメチ
ルカルバモイルメチルp−ヒドロキシフェニルアセテー
トと、p−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させる
ことによりN,N−ジメチルカルバモイルメチルp−
(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フェニルアセテー
ト・塩酸塩を得る工程 (2)工程(1)で得られるN,N−ジメチルカルバモ
イルメチルp−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フ
ェニルアセテート・塩酸塩を、メタンスルホン酸のアル
カリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメ
タンスルホン酸を用いて塩交換する工程。 - 【請求項10】 工程(1)が、アセトニトリルとイソ
プロパノールとの混合溶媒からN,N−ジメチルカルバ
モイルメチルp−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)
フェニルアセテート・塩酸塩を結晶化することを含む請
求項9記載の方法。 - 【請求項11】 さらに以下の工程を包含する請求項9
または10記載の方法: (3)工程(2)で得られるN,N−ジメチルカルバモ
イルメチルp−(p−グアニジノベンゾイルオキシ)フ
ェニルアセテート・メタンスルホン酸塩を、N,N−ジ
メチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒か、または
水から再結晶化する工程。
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