JP2002114755A - メシル酸カモスタットの製造方法 - Google Patents
メシル酸カモスタットの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生産性に優れたＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェ
ニルアセテート・メタンスルホン酸塩（メシル酸カモス
タット）の製造方法を提供すること。 【解決手段】 塩酸カモスタットを、メタンスルホン酸
のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩お
よびメタンスルホン酸を用いて塩交換することを特徴と
するメシル酸カモスタットの製造方法。
ルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェ
ニルアセテート・メタンスルホン酸塩（メシル酸カモス
タット）の製造方法を提供すること。 【解決手段】 塩酸カモスタットを、メタンスルホン酸
のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩お
よびメタンスルホン酸を用いて塩交換することを特徴と
するメシル酸カモスタットの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗プラスミン作用
を有する急性膵炎治療薬として有用な医薬品であるＮ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノ
ベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・メタンスルホ
ン酸塩（以下、メシル酸カモスタットと称する）の製造
方法に関する。
を有する急性膵炎治療薬として有用な医薬品であるＮ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノ
ベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・メタンスルホ
ン酸塩（以下、メシル酸カモスタットと称する）の製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式(I)
【０００３】
【化１】
【０００４】で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニ
ルアセテート（以下、カモスタットと称する）のメタン
スルホン酸塩（メシル酸カモスタット）は、抗プラスミ
ン作用を有する急性膵炎治療薬として有用な医薬品とし
て知られている。
メチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニ
ルアセテート（以下、カモスタットと称する）のメタン
スルホン酸塩（メシル酸カモスタット）は、抗プラスミ
ン作用を有する急性膵炎治療薬として有用な医薬品とし
て知られている。
【０００５】従来、メシル酸カモスタットの製造方法と
しては、種々の方法が知られている（特公昭５４−４１
５８３号公報、特公昭５７−１４６７０号公報等）。例
えば、特公昭５７−１４６７０号公報の方法は、ｐ−グ
アニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩とＮ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテート
とを反応させた後、反応溶液に炭酸水素ナトリウムを加
えてカモスタットの炭酸塩（以下、炭酸カモスタットと
称する）を生成し、濾過および洗浄した後、水中でメタ
ンスルホン酸を作用させてメシル酸カモスタットを得て
いる。
しては、種々の方法が知られている（特公昭５４−４１
５８３号公報、特公昭５７−１４６７０号公報等）。例
えば、特公昭５７−１４６７０号公報の方法は、ｐ−グ
アニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩とＮ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテート
とを反応させた後、反応溶液に炭酸水素ナトリウムを加
えてカモスタットの炭酸塩（以下、炭酸カモスタットと
称する）を生成し、濾過および洗浄した後、水中でメタ
ンスルホン酸を作用させてメシル酸カモスタットを得て
いる。
【０００６】しかしながら、炭酸カモスタットは綿状の
結晶であり、濾過および洗浄時に濾過速度が極端に低下
する。例えば、１００ｋｇ相当の炭酸カモスタットを濾
過しようとすると、１５００ｃｍ径の濾過器を使用して
も、濾過および洗浄に約１週間要する。従って、従来の
メシル酸カモスタットの製造方法は生産性が低く、その
改善が強く望まれていた。
結晶であり、濾過および洗浄時に濾過速度が極端に低下
する。例えば、１００ｋｇ相当の炭酸カモスタットを濾
過しようとすると、１５００ｃｍ径の濾過器を使用して
も、濾過および洗浄に約１週間要する。従って、従来の
メシル酸カモスタットの製造方法は生産性が低く、その
改善が強く望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生産
性に優れたメシル酸カモスタットの製造方法を提供する
ことにある。
性に優れたメシル酸カモスタットの製造方法を提供する
ことにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の従
来技術に鑑みてなされたものであり、メタンスルホン酸
のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩お
よびメタンスルホン酸を用いて塩酸カモスタットを塩交
換することにより、炭酸カモスタットを経由せずにメシ
ル酸カモスタットを効率よく製造できること、また、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒
か、または水からメシル酸カモスタットを高純度に再結
晶化することができること、さらに、アセトニトリル、
またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒中で、
塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ
−ヒドロキシフェニルアセテートとｐ−グアニジノ安息
香酸クロリドとを反応させることにより高純度の塩酸カ
モスタットを製造できることを見出し、本発明を完成す
るに到った。
来技術に鑑みてなされたものであり、メタンスルホン酸
のアルカリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩お
よびメタンスルホン酸を用いて塩酸カモスタットを塩交
換することにより、炭酸カモスタットを経由せずにメシ
ル酸カモスタットを効率よく製造できること、また、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒
か、または水からメシル酸カモスタットを高純度に再結
晶化することができること、さらに、アセトニトリル、
またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶媒中で、
塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ
−ヒドロキシフェニルアセテートとｐ−グアニジノ安息
香酸クロリドとを反応させることにより高純度の塩酸カ
モスタットを製造できることを見出し、本発明を完成す
るに到った。
【０００９】すなわち、本発明は以下の通りである。 〔１〕塩酸カモスタットを、メタンスルホン酸のアルカ
リ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタ
ンスルホン酸を用いて塩交換することを特徴とするメシ
ル酸カモスタットの製造方法。 〔２〕メタンスルホン酸のアルカリ金属塩が、メタンス
ルホン酸ナトリウムである〔１〕記載の方法。 〔３〕塩交換が、水中で行われる〔２〕記載の方法。 〔４〕有機酸のアルカリ金属塩が、酢酸ナトリウムであ
る〔１〕記載の方法。 〔５〕塩交換が、メタノール中で行われる〔４〕記載の
方法。 〔６〕Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混
合溶媒か、または水から再結晶化することを特徴とする
メシル酸カモスタットの精製方法。 〔７〕アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エ
チルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテー
トと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させる
ことを特徴とする塩酸カモスタットの製造方法。 〔８〕アセトニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒
から塩酸カモスタットを結晶化することを含む〔７〕記
載の方法。
リ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタ
ンスルホン酸を用いて塩交換することを特徴とするメシ
ル酸カモスタットの製造方法。 〔２〕メタンスルホン酸のアルカリ金属塩が、メタンス
ルホン酸ナトリウムである〔１〕記載の方法。 〔３〕塩交換が、水中で行われる〔２〕記載の方法。 〔４〕有機酸のアルカリ金属塩が、酢酸ナトリウムであ
る〔１〕記載の方法。 〔５〕塩交換が、メタノール中で行われる〔４〕記載の
方法。 〔６〕Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混
合溶媒か、または水から再結晶化することを特徴とする
メシル酸カモスタットの精製方法。 〔７〕アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エ
チルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテー
トと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させる
ことを特徴とする塩酸カモスタットの製造方法。 〔８〕アセトニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒
から塩酸カモスタットを結晶化することを含む〔７〕記
載の方法。
〔９〕以下の工程を包含するメシル酸カモスタットの製
造方法： （１）アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エ
チルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテー
トと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させる
ことにより塩酸カモスタットを得る工程 （２）工程（１）で得られる塩酸カモスタットを、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアル
カリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩交換する
工程。 〔１０〕工程（１）が、アセトニトリルとイソプロパノ
ールとの混合溶媒から塩酸カモスタットを結晶化するこ
とを含む
造方法： （１）アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エ
チルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテー
トと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させる
ことにより塩酸カモスタットを得る工程 （２）工程（１）で得られる塩酸カモスタットを、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアル
カリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩交換する
工程。 〔１０〕工程（１）が、アセトニトリルとイソプロパノ
ールとの混合溶媒から塩酸カモスタットを結晶化するこ
とを含む
〔９〕記載の方法。 〔１１〕さらに以下の工程を包含する
〔９〕または〔１
０〕記載の方法： （３）工程（２）で得られるメシル酸カモスタットを、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒
か、または水から再結晶化する工程。
０〕記載の方法： （３）工程（２）で得られるメシル酸カモスタットを、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒
か、または水から再結晶化する工程。
【００１０】
【発明の実施の形態】［メシル酸カモスタットの製造方
法］本発明のメシル酸カモスタットの製造方法は、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアル
カリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩酸カモス
タットをメシル酸カモスタットへ塩交換することを特徴
とし、塩酸カモスタットから炭酸カモスタットを経由す
ることなくメシル酸カモスタットを得ることができる方
法である。
法］本発明のメシル酸カモスタットの製造方法は、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩、または、有機酸のアル
カリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いて塩酸カモス
タットをメシル酸カモスタットへ塩交換することを特徴
とし、塩酸カモスタットから炭酸カモスタットを経由す
ることなくメシル酸カモスタットを得ることができる方
法である。
【００１１】当該方法の出発物質である塩酸カモスタッ
トは、公知の物質であり、特公昭５４−４１５８３号公
報や特公昭５７−１４６７０号公報等に記載の方法によ
り製造することができる。好ましくは、高純度であるこ
とから後述する方法により製造されるものが挙げられ
る。
トは、公知の物質であり、特公昭５４−４１５８３号公
報や特公昭５７−１４６７０号公報等に記載の方法によ
り製造することができる。好ましくは、高純度であるこ
とから後述する方法により製造されるものが挙げられ
る。
【００１２】本発明における塩交換においては、（ａ）
メタンスルホン酸のアルカリ金属塩か、または（ｂ）有
機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸のいずれ
かが使用される。以下、当該塩交換を（ａ）メタンスル
ホン酸のアルカリ金属塩を用いる場合、および（ｂ）有
機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いる
場合に分けて説明する。なお、いずれの場合も窒素等の
不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
メタンスルホン酸のアルカリ金属塩か、または（ｂ）有
機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸のいずれ
かが使用される。以下、当該塩交換を（ａ）メタンスル
ホン酸のアルカリ金属塩を用いる場合、および（ｂ）有
機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン酸を用いる
場合に分けて説明する。なお、いずれの場合も窒素等の
不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００１３】（ａ）メタンスルホン酸のアルカリ金属塩
を用いる場合 当該塩交換に使用されるメタンスルホン酸のアルカリ金
属塩としては、メタンスルホン酸ナトリウム、メタンス
ルホン酸カリウム等が挙げられ、なかでもメタンスルホ
ン酸ナトリウムが経済性の点から好ましい。また、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩の使用量は、塩酸カモス
タットの乾燥換算量（乾燥換算した重量）に対して通常
１．５〜５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．５倍
モル量である。
を用いる場合 当該塩交換に使用されるメタンスルホン酸のアルカリ金
属塩としては、メタンスルホン酸ナトリウム、メタンス
ルホン酸カリウム等が挙げられ、なかでもメタンスルホ
ン酸ナトリウムが経済性の点から好ましい。また、メタ
ンスルホン酸のアルカリ金属塩の使用量は、塩酸カモス
タットの乾燥換算量（乾燥換算した重量）に対して通常
１．５〜５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．５倍
モル量である。
【００１４】当該塩交換において、メタンスルホン酸の
アルカリ金属塩は、上記塩の状態で反応系内に導入して
もよいが、メタンスルホン酸とアルカリ金属水酸化物と
を別々に系内に導入してもよく、あるいは、アルカリ金
属水酸化物の水溶液にメタンスルホン酸を加えること等
により得られるメタンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶
液の状態で系内に導入してもよい。当該水溶液は、特に
限定されないが、２０〜４０重量％の水溶液が好まし
い。
アルカリ金属塩は、上記塩の状態で反応系内に導入して
もよいが、メタンスルホン酸とアルカリ金属水酸化物と
を別々に系内に導入してもよく、あるいは、アルカリ金
属水酸化物の水溶液にメタンスルホン酸を加えること等
により得られるメタンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶
液の状態で系内に導入してもよい。当該水溶液は、特に
限定されないが、２０〜４０重量％の水溶液が好まし
い。
【００１５】上記の場合におけるアルカリ金属水酸化物
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げ
られ、なかでも水酸化ナトリウムが経済性の点から好ま
しい。また、アルカリ金属水酸化物は固体または水溶液
の状態で使用することができる。
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げ
られ、なかでも水酸化ナトリウムが経済性の点から好ま
しい。また、アルカリ金属水酸化物は固体または水溶液
の状態で使用することができる。
【００１６】また、上記の場合におけるメタンスルホン
酸の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して
通常１．５〜５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．
５倍モル量であり、アルカリ金属水酸化物の使用量は、
塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常１．５〜
５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．５倍モル量で
ある。
酸の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して
通常１．５〜５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．
５倍モル量であり、アルカリ金属水酸化物の使用量は、
塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常１．５〜
５．０倍モル量、好ましくは１．９〜２．５倍モル量で
ある。
【００１７】当該塩交換における溶媒としては、水、ま
たは水と有機溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン、
イソプロパノール、アセトン等の水と混和可能である親
水性有機溶媒）との混合溶媒が挙げられるが、経済性の
点から水が好ましい。また、水と有機溶媒との混合溶媒
における水と有機溶媒の比率は特に限定されず、使用さ
れる有機溶媒に応じて適宜選択することができる。
たは水と有機溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン、
イソプロパノール、アセトン等の水と混和可能である親
水性有機溶媒）との混合溶媒が挙げられるが、経済性の
点から水が好ましい。また、水と有機溶媒との混合溶媒
における水と有機溶媒の比率は特に限定されず、使用さ
れる有機溶媒に応じて適宜選択することができる。
【００１８】溶媒として水を使用する場合、その使用量
は、塩酸カモスタットの乾燥換算量の通常３〜６倍重
量、好ましくは４〜５倍重量である。また、水と有機溶
媒との混合溶媒を使用する場合、その使用量は、塩酸カ
モスタットの乾燥換算量の通常４〜８倍重量、好ましく
は５〜６倍重量である。
は、塩酸カモスタットの乾燥換算量の通常３〜６倍重
量、好ましくは４〜５倍重量である。また、水と有機溶
媒との混合溶媒を使用する場合、その使用量は、塩酸カ
モスタットの乾燥換算量の通常４〜８倍重量、好ましく
は５〜６倍重量である。
【００１９】以下、当該塩交換を、メタンスルホン酸の
アルカリ金属塩としてメタンスルホン酸のアルカリ金属
塩水溶液を用いる場合の好ましい一実施態様を例示して
具体的に説明する。
アルカリ金属塩としてメタンスルホン酸のアルカリ金属
塩水溶液を用いる場合の好ましい一実施態様を例示して
具体的に説明する。
【００２０】まず、水にメタンスルホン酸を加え、次い
でアルカリ金属水酸化物を加えて中和することによりメ
タンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶液（以下、反応液
と称する）を調製する。この際のｐＨは通常５〜９と
し、好ましくは６〜８とする。
でアルカリ金属水酸化物を加えて中和することによりメ
タンスルホン酸のアルカリ金属塩水溶液（以下、反応液
と称する）を調製する。この際のｐＨは通常５〜９と
し、好ましくは６〜８とする。
【００２１】次いで、当該反応液に塩酸カモスタットを
添加する。添加方法は特に限定されないが、通常分割添
加が好ましい。その際の温度は、通常０〜７５℃、好ま
しくは２０〜５０℃である。また、添加中のｐＨは６以
下、好ましくは３〜５とすることが生成物の分解を防ぐ
ために好ましい。また、添加は通常数分〜１時間で行
う。
添加する。添加方法は特に限定されないが、通常分割添
加が好ましい。その際の温度は、通常０〜７５℃、好ま
しくは２０〜５０℃である。また、添加中のｐＨは６以
下、好ましくは３〜５とすることが生成物の分解を防ぐ
ために好ましい。また、添加は通常数分〜１時間で行
う。
【００２２】添加される塩酸カモスタットは、反応液に
容易に溶解するので、直ちにメタンスルホン酸塩化され
る。その結果、メシル酸カモスタットが当該反応液中に
結晶として析出する。その際、当該塩交換が迅速に行わ
れることにより、溶解しなかった塩酸カモスタットが当
該結晶中に取り込まれてしまう可能性がある。また、こ
の時点で析出するメシル酸カモスタットの結晶は、不揃
いであり得る。従って、当該結晶中に取り込まれた塩酸
カモスタットを溶解し、さらに得られる結晶形を揃える
ために、塩酸カモスタットの添加後、当該反応液を昇温
し、析出しているメシル酸カモスタットの結晶を溶解す
ることが好ましい。その際の温度は、通常６０〜７０
℃、好ましくは６３〜６７℃である。また、その時間
は、当該温度まで昇温した場合には加水分解が起こり易
くなることから、できるだけ短時間であることが好まし
く、通常０．５時間以下とする。なお、反応液にイソプ
ロパノールやアセトン等の有機溶媒を加えた場合、メシ
ル酸カモスタットの溶解度を向上させることができるの
で、当該昇温時の温度を低下させることができる。
容易に溶解するので、直ちにメタンスルホン酸塩化され
る。その結果、メシル酸カモスタットが当該反応液中に
結晶として析出する。その際、当該塩交換が迅速に行わ
れることにより、溶解しなかった塩酸カモスタットが当
該結晶中に取り込まれてしまう可能性がある。また、こ
の時点で析出するメシル酸カモスタットの結晶は、不揃
いであり得る。従って、当該結晶中に取り込まれた塩酸
カモスタットを溶解し、さらに得られる結晶形を揃える
ために、塩酸カモスタットの添加後、当該反応液を昇温
し、析出しているメシル酸カモスタットの結晶を溶解す
ることが好ましい。その際の温度は、通常６０〜７０
℃、好ましくは６３〜６７℃である。また、その時間
は、当該温度まで昇温した場合には加水分解が起こり易
くなることから、できるだけ短時間であることが好まし
く、通常０．５時間以下とする。なお、反応液にイソプ
ロパノールやアセトン等の有機溶媒を加えた場合、メシ
ル酸カモスタットの溶解度を向上させることができるの
で、当該昇温時の温度を低下させることができる。
【００２３】反応液の昇温によるメシル酸カモスタット
の溶解を確認後、反応液を冷却する。好ましくはメシル
酸カモスタットを結晶化するために徐冷却を行う。例え
ば、約６５℃に昇温した反応液を４０℃まで約２時間か
けて冷却し、さらに約０．５〜１．０時間かけて２０℃
まで冷却するようにする。
の溶解を確認後、反応液を冷却する。好ましくはメシル
酸カモスタットを結晶化するために徐冷却を行う。例え
ば、約６５℃に昇温した反応液を４０℃まで約２時間か
けて冷却し、さらに約０．５〜１．０時間かけて２０℃
まで冷却するようにする。
【００２４】冷却の際、結晶化を促進させるためにメシ
ル酸カモスタットの種結晶を添加することが好ましい。
種結晶の量は特に限定されないが、通常、使用した塩酸
カモスタットに対して０．０３〜１．０重量％程度であ
る。また種結晶の添加時機は、通常、反応液を昇温して
塩酸カモスタットを溶解し、ある程度冷却した後であ
る。例えば、反応液を約６５℃に昇温して塩酸カモスタ
ットを溶解した場合、当該反応液が冷却されて５５〜６
０℃になった時点で添加すればよい。
ル酸カモスタットの種結晶を添加することが好ましい。
種結晶の量は特に限定されないが、通常、使用した塩酸
カモスタットに対して０．０３〜１．０重量％程度であ
る。また種結晶の添加時機は、通常、反応液を昇温して
塩酸カモスタットを溶解し、ある程度冷却した後であ
る。例えば、反応液を約６５℃に昇温して塩酸カモスタ
ットを溶解した場合、当該反応液が冷却されて５５〜６
０℃になった時点で添加すればよい。
【００２５】冷却後、通常０〜２０℃、１〜２時間で反
応液中に析出するメシル酸カモスタットの結晶を熟成さ
せる。熟成後、反応液を濾過し、必要に応じて洗浄する
ことによりメシル酸カモスタットを結晶として得ること
ができる。
応液中に析出するメシル酸カモスタットの結晶を熟成さ
せる。熟成後、反応液を濾過し、必要に応じて洗浄する
ことによりメシル酸カモスタットを結晶として得ること
ができる。
【００２６】結晶の濾過方法は特に限定されず、ヌッチ
ェ等の濾過器、遠心濾過機等の通常の濾過器を用いる常
法に従って行えばよい。また、濾過の代わりに、遠心分
離、デカンテーション等の通常の分離手段を用いてもよ
い。
ェ等の濾過器、遠心濾過機等の通常の濾過器を用いる常
法に従って行えばよい。また、濾過の代わりに、遠心分
離、デカンテーション等の通常の分離手段を用いてもよ
い。
【００２７】結晶の洗浄は、通常水で行う。洗浄水は、
使用した塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常
０．９〜１．２倍重量である。また、洗浄水は、通常０
〜１５℃、好ましくは５〜１０℃に冷却することが収率
の向上の点から好ましい。
使用した塩酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常
０．９〜１．２倍重量である。また、洗浄水は、通常０
〜１５℃、好ましくは５〜１０℃に冷却することが収率
の向上の点から好ましい。
【００２８】（ｂ）有機酸のアルカリ金属塩およびメタ
ンスルホン酸を用いる場合 当該塩交換における有機酸のアルカリ金属塩としては、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、プロ
ピオン酸ナトリウム、修酸ナトリウム、マロン酸カリウ
ム等が挙げられ、なかでも経済性、安全性等の観点より
酢酸ナトリウムが好ましい。また、有機酸のアルカリ金
属塩の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対し
て通常１．５〜１．８倍モル量、好ましくは１．６〜
１．７倍モル量である。
ンスルホン酸を用いる場合 当該塩交換における有機酸のアルカリ金属塩としては、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、プロ
ピオン酸ナトリウム、修酸ナトリウム、マロン酸カリウ
ム等が挙げられ、なかでも経済性、安全性等の観点より
酢酸ナトリウムが好ましい。また、有機酸のアルカリ金
属塩の使用量は、塩酸カモスタットの乾燥換算量に対し
て通常１．５〜１．８倍モル量、好ましくは１．６〜
１．７倍モル量である。
【００２９】メタンスルホン酸の使用量は、塩酸カモス
タットの乾燥換算量に対して通常１．５〜１．８倍モル
量、好ましくは１．６〜１．７倍モル量である。
タットの乾燥換算量に対して通常１．５〜１．８倍モル
量、好ましくは１．６〜１．７倍モル量である。
【００３０】当該塩交換における溶媒としてはメタノー
ルを使用することが好ましい。その使用量は、塩酸カモ
スタットの乾燥換算量の通常８〜１２倍重量、好ましく
は９〜１１倍重量である。
ルを使用することが好ましい。その使用量は、塩酸カモ
スタットの乾燥換算量の通常８〜１２倍重量、好ましく
は９〜１１倍重量である。
【００３１】当該塩交換において、有機酸のアルカリ金
属塩は、メタノールに溶解した後、使用することが好ま
しい。また、メタンスルホン酸は、メタノールに塩酸カ
モスタットを溶解した液に滴下することが好ましい。従
って、当該塩交換は、まず、メタノールに有機酸のアル
カリ金属塩と塩酸カモスタットを加え、次いで当該溶液
にメタンスルホン酸を滴下することにより行うことが好
ましい。
属塩は、メタノールに溶解した後、使用することが好ま
しい。また、メタンスルホン酸は、メタノールに塩酸カ
モスタットを溶解した液に滴下することが好ましい。従
って、当該塩交換は、まず、メタノールに有機酸のアル
カリ金属塩と塩酸カモスタットを加え、次いで当該溶液
にメタンスルホン酸を滴下することにより行うことが好
ましい。
【００３２】有機酸のアルカリ金属塩および塩酸カモス
タットのメタノール溶液にメタンスルホン酸を滴下する
場合、滴下温度は０〜５℃が好ましく、滴下時間は通常
３０分〜２時間程度とする。
タットのメタノール溶液にメタンスルホン酸を滴下する
場合、滴下温度は０〜５℃が好ましく、滴下時間は通常
３０分〜２時間程度とする。
【００３３】滴下終了後、通常０〜５℃、４〜１０時間
で反応液中に析出されるメシル酸カモスタットの結晶を
熟成させる。熟成後、反応液を常法に従って濾過し、必
要に応じて洗浄することによりメシル酸カモスタットを
結晶として得ることができる。
で反応液中に析出されるメシル酸カモスタットの結晶を
熟成させる。熟成後、反応液を常法に従って濾過し、必
要に応じて洗浄することによりメシル酸カモスタットを
結晶として得ることができる。
【００３４】以上の塩交換により得られるメシル酸カモ
スタットは、アセトン、水等で洗浄することにより、有
機および無機の不純物を除去することができる。
スタットは、アセトン、水等で洗浄することにより、有
機および無機の不純物を除去することができる。
【００３５】［メシル酸カモスタットの精製方法］メシ
ル酸カモスタットは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下、ＤＭＦと称する）とアセトンとの混合溶媒か、
または水から再結晶化することで、より高純度に精製す
ることができる。
ル酸カモスタットは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下、ＤＭＦと称する）とアセトンとの混合溶媒か、
または水から再結晶化することで、より高純度に精製す
ることができる。
【００３６】当該再結晶は、窒素等の不活性ガス雰囲気
下で行うことが好ましい。
下で行うことが好ましい。
【００３７】当該再結晶に使用されるＤＭＦとアセトン
との混合溶媒としては、ＤＭＦとアセトンとの重量比が
通常１：０．７〜１：２、好ましくは１：０．７〜１：
１．３のものが挙げられる。また、当該混合溶媒の使用
量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常
４〜１０倍重量、好ましくは５．４〜６．６倍重量であ
る。
との混合溶媒としては、ＤＭＦとアセトンとの重量比が
通常１：０．７〜１：２、好ましくは１：０．７〜１：
１．３のものが挙げられる。また、当該混合溶媒の使用
量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常
４〜１０倍重量、好ましくは５．４〜６．６倍重量であ
る。
【００３８】また、再結晶用溶媒として水を使用した場
合、その使用量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量
に対して通常３．７〜４．３倍重量、好ましくは３．８
〜４．２倍重量である。
合、その使用量は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量
に対して通常３．７〜４．３倍重量、好ましくは３．８
〜４．２倍重量である。
【００３９】当該再結晶においては、色相改善の観点か
ら、脱色炭を使用することが好ましい。脱色炭の使用量
は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常４
〜６重量％である。
ら、脱色炭を使用することが好ましい。脱色炭の使用量
は、メシル酸カモスタットの乾燥換算量に対して通常４
〜６重量％である。
【００４０】メシル酸カモスタットを再結晶用溶媒に溶
解する際の温度は、再結晶用溶媒がＤＭＦとアセトンと
の混合溶媒の場合、通常６８〜７５℃、好ましくは７０
〜７３℃であり、水の場合、通常約６０℃、好ましくは
５８〜６２℃である。通常１時間程度攪拌してメシル酸
カモスタットを溶解させる。
解する際の温度は、再結晶用溶媒がＤＭＦとアセトンと
の混合溶媒の場合、通常６８〜７５℃、好ましくは７０
〜７３℃であり、水の場合、通常約６０℃、好ましくは
５８〜６２℃である。通常１時間程度攪拌してメシル酸
カモスタットを溶解させる。
【００４１】また、再結晶用溶媒がＤＭＦとアセトンと
の混合溶媒の場合、予め調製した混合溶媒にメシル酸カ
モスタットを溶解させるのではなく、一方の溶媒にメシ
ル酸カモスタットを溶解させた後、他方の溶媒を加える
ようにしてもよい。この場合、ＤＭＦに通常６０〜７５
℃、好ましくは６６〜７３℃でメシル酸カモスタットを
溶解させた後、アセトンを通常５０〜７３℃、好ましく
は５５〜６５℃で添加することが不純物除去の点で好ま
しい。
の混合溶媒の場合、予め調製した混合溶媒にメシル酸カ
モスタットを溶解させるのではなく、一方の溶媒にメシ
ル酸カモスタットを溶解させた後、他方の溶媒を加える
ようにしてもよい。この場合、ＤＭＦに通常６０〜７５
℃、好ましくは６６〜７３℃でメシル酸カモスタットを
溶解させた後、アセトンを通常５０〜７３℃、好ましく
は５５〜６５℃で添加することが不純物除去の点で好ま
しい。
【００４２】脱色炭を使用した場合、メシル酸カモスタ
ットが溶解した後、当該溶液を常法に従って濾過するこ
とにより脱色炭を除去する。
ットが溶解した後、当該溶液を常法に従って濾過するこ
とにより脱色炭を除去する。
【００４３】メシル酸カモスタットを再結晶用溶媒に溶
解し、さらには脱色炭を除去した後、冷却して結晶化す
る。この際、メシル酸カモスタットの種結晶を加えるこ
とが結晶化を促進するために好ましい。種晶の使用量
は、使用したメシル酸カモスタットの乾燥換算量に対し
て、通常０．０３〜１．０重量％程度である。種晶は通
常３５〜６０℃で添加する。また、結晶は０〜５℃で通
常１〜１０時間熟成する。
解し、さらには脱色炭を除去した後、冷却して結晶化す
る。この際、メシル酸カモスタットの種結晶を加えるこ
とが結晶化を促進するために好ましい。種晶の使用量
は、使用したメシル酸カモスタットの乾燥換算量に対し
て、通常０．０３〜１．０重量％程度である。種晶は通
常３５〜６０℃で添加する。また、結晶は０〜５℃で通
常１〜１０時間熟成する。
【００４４】熟成後、常法に従って濾過し、必要に応じ
て洗浄することによりメシル酸カモスタットの結晶を得
ることができる。洗浄は、再結晶用溶媒がＤＭＦとアセ
トンとの混合溶媒の場合、アセトンを使用することが好
ましく、水の場合、水を使用することが好ましい。さら
に当該洗浄に使用する溶媒は、０〜５℃に冷却して使用
することが目的物質の損失を防ぐために好ましい。
て洗浄することによりメシル酸カモスタットの結晶を得
ることができる。洗浄は、再結晶用溶媒がＤＭＦとアセ
トンとの混合溶媒の場合、アセトンを使用することが好
ましく、水の場合、水を使用することが好ましい。さら
に当該洗浄に使用する溶媒は、０〜５℃に冷却して使用
することが目的物質の損失を防ぐために好ましい。
【００４５】以上の再結晶は繰り返し行ってもよい。ま
た、混合溶媒を使用して再結晶させた後、さらに水を使
用して再結晶化することにより、医薬品とした場合に問
題となるＤＭＦを除くことができるばかりでなく、メシ
ル酸カモスタットをより高純度に精製することができる
ため、好ましい。
た、混合溶媒を使用して再結晶させた後、さらに水を使
用して再結晶化することにより、医薬品とした場合に問
題となるＤＭＦを除くことができるばかりでなく、メシ
ル酸カモスタットをより高純度に精製することができる
ため、好ましい。
【００４６】また、メシル酸カモスタットの結晶は、必
要に応じて乾燥することができる。乾燥は、通常、１ｋ
Ｐａ〜３ｋＰａの減圧下、５８℃〜６２℃の温度で行
う。また、乾燥時間は、通常２４時間程度である。
要に応じて乾燥することができる。乾燥は、通常、１ｋ
Ｐａ〜３ｋＰａの減圧下、５８℃〜６２℃の温度で行
う。また、乾燥時間は、通常２４時間程度である。
【００４７】［塩酸カモスタットの製造方法］上記メシ
ル酸カモスタットの製造方法の出発物質である塩酸カモ
スタットは、アセトニトリル、またはアセトニトリルと
酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルア
セテートと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応
させることにより高純度で製造することができる。
ル酸カモスタットの製造方法の出発物質である塩酸カモ
スタットは、アセトニトリル、またはアセトニトリルと
酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルア
セテートと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応
させることにより高純度で製造することができる。
【００４８】（ａ）ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドの
製造工程 ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドは、公知の物質であ
り、特公昭５４−４１５８３号公報や特公昭５７−１４
６７０号公報等に記載の方法等により製造することがで
きるが、好ましくは、高純度のｐ−グアニジノ安息香酸
クロリドが得られることから、酢酸エチル中、ｐ−グア
ニジノ安息香酸と塩化チオニルとを反応させる方法が挙
げられる。以下、当該方法の好ましい一実施態様を例示
して具体的に説明する。
製造工程 ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドは、公知の物質であ
り、特公昭５４−４１５８３号公報や特公昭５７−１４
６７０号公報等に記載の方法等により製造することがで
きるが、好ましくは、高純度のｐ−グアニジノ安息香酸
クロリドが得られることから、酢酸エチル中、ｐ−グア
ニジノ安息香酸と塩化チオニルとを反応させる方法が挙
げられる。以下、当該方法の好ましい一実施態様を例示
して具体的に説明する。
【００４９】当該反応におけるｐ−グアニジノ安息香酸
は、遊離の酸でも、その塩であってもよいが、好ましく
はｐ−グアニジノ安息香酸の塩酸塩（ｐ−グアニジノ安
息香酸・塩酸塩）が挙げられる。
は、遊離の酸でも、その塩であってもよいが、好ましく
はｐ−グアニジノ安息香酸の塩酸塩（ｐ−グアニジノ安
息香酸・塩酸塩）が挙げられる。
【００５０】当該反応における塩化チオニルの量は、ｐ
−グアニジノ安息香酸に対して通常１．３〜１．８倍モ
ル量、好ましくは１．４〜１．６倍モル量である。
−グアニジノ安息香酸に対して通常１．３〜１．８倍モ
ル量、好ましくは１．４〜１．６倍モル量である。
【００５１】反応溶媒である酢酸エチルの量は、ｐ−グ
アニジノ安息香酸に対して通常２〜５倍重量、好ましく
は２．５〜３．５倍重量である。
アニジノ安息香酸に対して通常２〜５倍重量、好ましく
は２．５〜３．５倍重量である。
【００５２】また、反応溶媒にはＤＭＦを加えることが
好ましく、その使用量はｐ−グアニジノ安息香酸に対し
て通常０．１〜１倍モル量、好ましくは０．３〜０．７
倍モル量である。
好ましく、その使用量はｐ−グアニジノ安息香酸に対し
て通常０．１〜１倍モル量、好ましくは０．３〜０．７
倍モル量である。
【００５３】塩化チオニルは、ｐ−グアニジノ安息香酸
を溶解した反応溶媒中に滴下して反応させることが好ま
しい。滴下温度は４０〜５０℃とし、滴下時間は３０分
〜３時間とすることが好ましい。
を溶解した反応溶媒中に滴下して反応させることが好ま
しい。滴下温度は４０〜５０℃とし、滴下時間は３０分
〜３時間とすることが好ましい。
【００５４】反応は４０〜５０℃で行ない、通常３〜１
０時間で終了する。反応の終点は特に測定する必要はな
いが、反応生成物をアニリンなどのアミンと反応させて
高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称す
る）等の方法でチェックすることもできる。
０時間で終了する。反応の終点は特に測定する必要はな
いが、反応生成物をアニリンなどのアミンと反応させて
高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと称す
る）等の方法でチェックすることもできる。
【００５５】反応の終了後、反応液を常法に従って濾過
することによりｐ−グアニジノ安息香酸クロリドを得る
ことができる。例えば、出発物質としてｐ−グアニジノ
安息香酸・塩酸塩を使用した場合は、ｐ−グアニジノ安
息香酸クロリド・塩酸塩が得られる。
することによりｐ−グアニジノ安息香酸クロリドを得る
ことができる。例えば、出発物質としてｐ−グアニジノ
安息香酸・塩酸塩を使用した場合は、ｐ−グアニジノ安
息香酸クロリド・塩酸塩が得られる。
【００５６】当該方法により得られるｐ−グアニジノ安
息香酸クロリドは、収率１００％として精製せずにＮ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニ
ルアセテートとの縮合反応に使用することができる。
息香酸クロリドは、収率１００％として精製せずにＮ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニ
ルアセテートとの縮合反応に使用することができる。
【００５７】（ｂ）ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドと
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフ
ェニルアセテートとの縮合反応工程 ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートと
の縮合反応は、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うこと
が好ましい。
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフ
ェニルアセテートとの縮合反応工程 ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートと
の縮合反応は、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うこと
が好ましい。
【００５８】反応に使用される溶媒としては、アセトニ
トリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶
媒が挙げられるが、反応性の点でアセトニトリルが好ま
しい。また、当該溶媒の使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートに
対して通常１．６〜２．５倍重量、好ましくは１．８〜
２．２倍重量である。
トリル、またはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合溶
媒が挙げられるが、反応性の点でアセトニトリルが好ま
しい。また、当該溶媒の使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートに
対して通常１．６〜２．５倍重量、好ましくは１．８〜
２．２倍重量である。
【００５９】Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−
ヒドロキシフェニルアセテートの使用量は、ｐ−グアニ
ジノ安息香酸クロリドに対して０．８〜０．８５倍モル
量が好ましい。
ヒドロキシフェニルアセテートの使用量は、ｐ−グアニ
ジノ安息香酸クロリドに対して０．８〜０．８５倍モル
量が好ましい。
【００６０】塩基としては、好ましくは有機塩基が挙げ
られ、より好ましくはピリジンが挙げられる。また、塩
基の使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ
−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常１．０〜
１．８倍モル量、好ましくは１．３〜１．７倍モル量で
ある。
られ、より好ましくはピリジンが挙げられる。また、塩
基の使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ
−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常１．０〜
１．８倍モル量、好ましくは１．３〜１．７倍モル量で
ある。
【００６１】反応は、反応溶媒にＮ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートとｐ
−グアニジノ安息香酸クロリドを加え、塩基を滴下する
方法が反応をコントロールする観点から好ましい。
バモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートとｐ
−グアニジノ安息香酸クロリドを加え、塩基を滴下する
方法が反応をコントロールする観点から好ましい。
【００６２】塩基の滴下は０〜５℃の温度で、２〜５時
間で行うことが好ましい。また、塩基の滴下後、反応を
完結するために２５〜３５℃に加熱する。反応は通常１
〜２時間で完結する。
間で行うことが好ましい。また、塩基の滴下後、反応を
完結するために２５〜３５℃に加熱する。反応は通常１
〜２時間で完結する。
【００６３】反応の完結後、通常使用した反応溶媒を一
部濃縮する。濃縮量は使用量の３５〜４５重量％である
ことが好ましい。また、当該濃縮は内温が２５〜３５℃
範囲で行うことが好ましい。
部濃縮する。濃縮量は使用量の３５〜４５重量％である
ことが好ましい。また、当該濃縮は内温が２５〜３５℃
範囲で行うことが好ましい。
【００６４】次いで、反応生成物である塩酸カモスタッ
トを結晶化する。塩酸カモスタットの結晶化は、反応溶
媒としてアセトニトリルを使用した場合、得られる塩酸
カモスタットの結晶を高純度にするため、当該反応溶媒
にイソプロパノールを添加（好ましくは滴下）し、アセ
トニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒とすること
により行うことが好ましい。この場合のイソプロパノー
ルの使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ
−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常１．６〜
２．５倍重量、好ましくは１．８〜２．２倍重量であ
る。イソプロパノールの添加は、３５〜４５℃の範囲で
行うことが好ましい。
トを結晶化する。塩酸カモスタットの結晶化は、反応溶
媒としてアセトニトリルを使用した場合、得られる塩酸
カモスタットの結晶を高純度にするため、当該反応溶媒
にイソプロパノールを添加（好ましくは滴下）し、アセ
トニトリルとイソプロパノールとの混合溶媒とすること
により行うことが好ましい。この場合のイソプロパノー
ルの使用量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ
−ヒドロキシフェニルアセテートに対して通常１．６〜
２．５倍重量、好ましくは１．８〜２．２倍重量であ
る。イソプロパノールの添加は、３５〜４５℃の範囲で
行うことが好ましい。
【００６５】イソプロパノールを添加する際、塩酸カモ
スタットの結晶化を促進させるために塩酸カモスタット
の種晶を添加してもよい。種晶の使用量は特に限定され
ないが、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−
ヒドロキシフェニルアセテートに対して０．０５〜１重
量％でよい。
スタットの結晶化を促進させるために塩酸カモスタット
の種晶を添加してもよい。種晶の使用量は特に限定され
ないが、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−
ヒドロキシフェニルアセテートに対して０．０５〜１重
量％でよい。
【００６６】イソプロパノールの添加後、反応液を冷却
し、次いで一定時間熟成させて塩酸カモスタットを結晶
化する。結晶化は、通常、０〜５℃の温度で、１〜３時
間で完結する。
し、次いで一定時間熟成させて塩酸カモスタットを結晶
化する。結晶化は、通常、０〜５℃の温度で、１〜３時
間で完結する。
【００６７】結晶化の完結後、常法に従って濾過し、必
要に応じて洗浄を行うことにより塩酸カモスタットの結
晶を得ることができる。洗浄は、冷却したイソプロパノ
ールを使用する。その温度は０〜２０℃であり、また使
用量は結晶化に使用したイソプロパノール量の４５〜５
５重量％でよい。
要に応じて洗浄を行うことにより塩酸カモスタットの結
晶を得ることができる。洗浄は、冷却したイソプロパノ
ールを使用する。その温度は０〜２０℃であり、また使
用量は結晶化に使用したイソプロパノール量の４５〜５
５重量％でよい。
【００６８】当該方法により得られる塩酸カモスタット
は、従来の方法により得られるものよりも高純度であ
る。従って、当該方法により得られる塩酸カモスタット
を本発明のメシル酸カモスタットの製造方法に適用する
ことにより、従来の方法よりも高純度のメシル酸カモス
タットを効率的に得ることができる。
は、従来の方法により得られるものよりも高純度であ
る。従って、当該方法により得られる塩酸カモスタット
を本発明のメシル酸カモスタットの製造方法に適用する
ことにより、従来の方法よりも高純度のメシル酸カモス
タットを効率的に得ることができる。
【００６９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、これらは単なる例示であって何ら本発明の
範囲を限定するものではない。なお、以下の実施例にお
いて、純度の測定におけるＨＰＬＣ分析による純度は、
試料を以下の条件のＨＰＬＣにより分離し、その面積百
分率により決定した値である。 （ＨＰＬＣ条件） カラム；オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径５
μｍ）充填カラム（φ５ｍｍ×１５０ｍｍ） カラム温度；４０℃ 移動相；水／ＣＨ3ＣＮ／ＨＣｌＯ4＝３０００：１００
０：３ 流速；カモスタットの保持時間が約５分になるように調
整した。 検出；ＵＶ ２６５ｎｍ また、見かけの収率とは、純度を考慮しない収率を意味
する。
説明するが、これらは単なる例示であって何ら本発明の
範囲を限定するものではない。なお、以下の実施例にお
いて、純度の測定におけるＨＰＬＣ分析による純度は、
試料を以下の条件のＨＰＬＣにより分離し、その面積百
分率により決定した値である。 （ＨＰＬＣ条件） カラム；オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径５
μｍ）充填カラム（φ５ｍｍ×１５０ｍｍ） カラム温度；４０℃ 移動相；水／ＣＨ3ＣＮ／ＨＣｌＯ4＝３０００：１００
０：３ 流速；カモスタットの保持時間が約５分になるように調
整した。 検出；ＵＶ ２６５ｎｍ また、見かけの収率とは、純度を考慮しない収率を意味
する。
【００７０】製造例１ ｐ−グアニジノ安息香酸クロリ
ド・塩酸塩 酢酸エチル３６０９ｇにＤＭＦ１８３ｇおよびｐ−グア
ニジノ安息香酸・塩酸塩１０８２ｇを加え、４０〜５０
℃で塩化チオニル８９６ｇを１．５時間で滴下した。４
５〜５０℃で５時間反応し、濾過して標題化合物の湿結
晶１６１４ｇ（乾燥換算量１１７５ｇ）を得た。
ド・塩酸塩 酢酸エチル３６０９ｇにＤＭＦ１８３ｇおよびｐ−グア
ニジノ安息香酸・塩酸塩１０８２ｇを加え、４０〜５０
℃で塩化チオニル８９６ｇを１．５時間で滴下した。４
５〜５０℃で５時間反応し、濾過して標題化合物の湿結
晶１６１４ｇ（乾燥換算量１１７５ｇ）を得た。
【００７１】実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニ
ルアセテート・塩酸塩（塩酸カモスタット） アセトニトリル１９８４ｇにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテート９９２ｇ
を加え、０〜５℃に冷却した。製造例１の方法で製造し
たｐ−グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩の湿結晶１
６１４ｇ（乾燥換算量１１７５ｇ）を全量加え、０〜５
℃でピリジン４９６ｇを３時間かけて滴下した。同温度
で２時間攪拌し、次いで約３０℃に加熱し、３０〜３５
℃で１時間攪拌した。約１３ｋＰａの減圧下、３０〜３
５℃でアセトニトリル１１７８ｇを留去して濃縮した。
４０〜４５℃でイソプロパノール１９８５ｇを滴下し、
別途調製した標題化合物の種結晶０．５ｇを加えた。０
〜５℃に冷却し、１時間熟成した後、濾過し、イソプロ
パノール９９２ｇで結晶を洗浄し、標題化合物の湿結晶
１６０６ｇ（乾燥換算量１２９０ｇ）を得た（見かけの
収率７４．０％；ＨＰＬＣ分析による純度９４．７８
％）。また、得られた標題化合物の濾過速度は２３４Ｌ
／ｍ2・ｈｒ（ケーキ厚み３．７ｃｍ）であった。
メチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニ
ルアセテート・塩酸塩（塩酸カモスタット） アセトニトリル１９８４ｇにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテート９９２ｇ
を加え、０〜５℃に冷却した。製造例１の方法で製造し
たｐ−グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩の湿結晶１
６１４ｇ（乾燥換算量１１７５ｇ）を全量加え、０〜５
℃でピリジン４９６ｇを３時間かけて滴下した。同温度
で２時間攪拌し、次いで約３０℃に加熱し、３０〜３５
℃で１時間攪拌した。約１３ｋＰａの減圧下、３０〜３
５℃でアセトニトリル１１７８ｇを留去して濃縮した。
４０〜４５℃でイソプロパノール１９８５ｇを滴下し、
別途調製した標題化合物の種結晶０．５ｇを加えた。０
〜５℃に冷却し、１時間熟成した後、濾過し、イソプロ
パノール９９２ｇで結晶を洗浄し、標題化合物の湿結晶
１６０６ｇ（乾燥換算量１２９０ｇ）を得た（見かけの
収率７４．０％；ＨＰＬＣ分析による純度９４．７８
％）。また、得られた標題化合物の濾過速度は２３４Ｌ
／ｍ2・ｈｒ（ケーキ厚み３．７ｃｍ）であった。
【００７２】実施例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニ
ルアセテート・メタンスルホン酸塩（メシル酸カモスタ
ット） 水４４０８ｇにメタンスルホン酸５７０ｇを滴下し、次
いで２４重量％水酸化ナトリウム水溶液９８９ｇを滴下
した。溶液のｐＨが６〜８であることを確認した後、実
施例１で製造した塩酸カモスタットの湿結晶１６０６ｇ
（乾燥換算量１２９０ｇ）を３０〜４５℃で分割して加
えた。次いで６５℃に昇温し、メシル酸カモスタットの
溶解を確認した後、直ちに５５〜６０℃に冷却し、別途
調製した標題化合物の種晶０．６ｇを加えた。４０℃ま
で２時間かけて冷却し、さらに２０℃まで冷却した。０
〜２０℃で１時間熟成し、濾過し、５〜１０℃の冷水１
２９０ｇで洗浄し、標題化合物の湿結晶１６４５ｇ（乾
燥換算量１４２１ｇ）を得た（見かけの収率９６．９
％；ＨＰＬＣ分析による純度９９．４％）。
メチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニ
ルアセテート・メタンスルホン酸塩（メシル酸カモスタ
ット） 水４４０８ｇにメタンスルホン酸５７０ｇを滴下し、次
いで２４重量％水酸化ナトリウム水溶液９８９ｇを滴下
した。溶液のｐＨが６〜８であることを確認した後、実
施例１で製造した塩酸カモスタットの湿結晶１６０６ｇ
（乾燥換算量１２９０ｇ）を３０〜４５℃で分割して加
えた。次いで６５℃に昇温し、メシル酸カモスタットの
溶解を確認した後、直ちに５５〜６０℃に冷却し、別途
調製した標題化合物の種晶０．６ｇを加えた。４０℃ま
で２時間かけて冷却し、さらに２０℃まで冷却した。０
〜２０℃で１時間熟成し、濾過し、５〜１０℃の冷水１
２９０ｇで洗浄し、標題化合物の湿結晶１６４５ｇ（乾
燥換算量１４２１ｇ）を得た（見かけの収率９６．９
％；ＨＰＬＣ分析による純度９９．４％）。
【００７３】実施例３ メシル酸カモスタット メタノール１２．７４ｋｇに酢酸ナトリウム３９９ｇを
加えて溶解後、冷却し、窒素雰囲気下、実施例１の方法
で製造した塩酸カモスタットの湿結晶１３３０ｇ（乾燥
換算量１３２９ｇ）を０〜５℃で加えた。０〜５℃で１
時間攪拌後、メタンスルホン酸４６７ｇを同温度で滴下
した。０〜５℃で４時間熟成した後、濾過し、アセトン
３６９４ｇで４回洗浄し、標題化合物の湿結晶１４６９
ｇ（乾燥換算量１２７７ｇ）を得た（見かけの収率９
６．１％；ＨＰＬＣ分析による純度９７．５％）。
加えて溶解後、冷却し、窒素雰囲気下、実施例１の方法
で製造した塩酸カモスタットの湿結晶１３３０ｇ（乾燥
換算量１３２９ｇ）を０〜５℃で加えた。０〜５℃で１
時間攪拌後、メタンスルホン酸４６７ｇを同温度で滴下
した。０〜５℃で４時間熟成した後、濾過し、アセトン
３６９４ｇで４回洗浄し、標題化合物の湿結晶１４６９
ｇ（乾燥換算量１２７７ｇ）を得た（見かけの収率９
６．１％；ＨＰＬＣ分析による純度９７．５％）。
【００７４】実施例４ メシル酸カモスタットの精製 窒素雰囲気下、ＤＭＦ４２２４ｇに実施例２で製造した
メシル酸カモスタットの湿結晶１６３０ｇ（乾燥換算量
１４０８ｇ）を加え、約７０℃に加熱した。６５〜７５
℃で３０分間攪拌し、６０℃に冷却した。次いでアセト
ン４２２４ｇを５５〜６５℃で滴下し、種晶０．５ｇを
加え、５５〜６５℃で１時間攪拌した。５℃まで冷却し
て０〜５℃で６時間以上熟成した。濾過後、アセトン２
８１６ｇで洗浄し、メシル酸カモスタットの湿結晶１６
１１ｇ（乾燥換算量１２５３ｇ）を得た（見かけの収率
８９．０％；ＨＰＬＣ分析による純度９９．７％）。
メシル酸カモスタットの湿結晶１６３０ｇ（乾燥換算量
１４０８ｇ）を加え、約７０℃に加熱した。６５〜７５
℃で３０分間攪拌し、６０℃に冷却した。次いでアセト
ン４２２４ｇを５５〜６５℃で滴下し、種晶０．５ｇを
加え、５５〜６５℃で１時間攪拌した。５℃まで冷却し
て０〜５℃で６時間以上熟成した。濾過後、アセトン２
８１６ｇで洗浄し、メシル酸カモスタットの湿結晶１６
１１ｇ（乾燥換算量１２５３ｇ）を得た（見かけの収率
８９．０％；ＨＰＬＣ分析による純度９９．７％）。
【００７５】実施例５ メシル酸カモスタットの精製 水５１０９ｇに脱色炭５１ｇを加え、窒素雰囲気下で、
実施例２で製造したメシル酸カモスタットの湿結晶１６
４１ｇ（乾燥換算量１２７７ｇ）を加えた後、約６０℃
に加熱した。５８〜６２℃で１時間攪拌し、濾過し、水
６８ｇで濾過残渣を洗浄した。濾過液に３８〜４２℃で
別途調製したメシル酸カモスタットの種結晶５ｇを加え
た後、約５℃に冷却した。０〜５℃で１時間熟成し、濾
過し、０〜５℃に冷却した水８９４ｇで２回洗浄した。
１．３３ｋＰａ〜３．９９ｋＰａの減圧度、５８〜６２
℃の温度で乾燥し、メシル酸カモスタット１０７２ｇを
得た（見かけの収率８４．０％；ＨＰＬＣ分析による純
度９９．８％）。
実施例２で製造したメシル酸カモスタットの湿結晶１６
４１ｇ（乾燥換算量１２７７ｇ）を加えた後、約６０℃
に加熱した。５８〜６２℃で１時間攪拌し、濾過し、水
６８ｇで濾過残渣を洗浄した。濾過液に３８〜４２℃で
別途調製したメシル酸カモスタットの種結晶５ｇを加え
た後、約５℃に冷却した。０〜５℃で１時間熟成し、濾
過し、０〜５℃に冷却した水８９４ｇで２回洗浄した。
１．３３ｋＰａ〜３．９９ｋＰａの減圧度、５８〜６２
℃の温度で乾燥し、メシル酸カモスタット１０７２ｇを
得た（見かけの収率８４．０％；ＨＰＬＣ分析による純
度９９．８％）。
【００７６】比較例１ 特公昭５７−１４６７０号公報の実施例１の方法に従っ
て製造した炭酸カモスタットを濾過したところ、濾過速
度は２０Ｌ／ｍ2・Ｈｒ（減圧度３０ｍｍｇケーキ厚
１．８ｃｍ）であった。
て製造した炭酸カモスタットを濾過したところ、濾過速
度は２０Ｌ／ｍ2・Ｈｒ（減圧度３０ｍｍｇケーキ厚
１．８ｃｍ）であった。
【００７７】
【発明の効果】本発明のメシル酸カモスタットの製造方
法は、濾過および洗浄が困難であり生産効率を低下させ
る要因である炭酸カモスタットを経由しないので、塩酸
カモスタットからメシル酸カモスタットを効率的に得る
ことができる。特に従来よりも高純度の塩酸カモスタッ
トを用いることで、従来よりも高純度のメシル酸カモス
タットを効率的に得ることができる。
法は、濾過および洗浄が困難であり生産効率を低下させ
る要因である炭酸カモスタットを経由しないので、塩酸
カモスタットからメシル酸カモスタットを効率的に得る
ことができる。特に従来よりも高純度の塩酸カモスタッ
トを用いることで、従来よりも高純度のメシル酸カモス
タットを効率的に得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 下田 学 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 安倍 俊秀 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC48 AC61 AD15 BA51 BB14 BB16 BB17 BB20 BB21 BB31 BD70 4H039 CA66 CD10 CD20
Claims (11)
- 【請求項１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ
−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテ
ート・塩酸塩を、メタンスルホン酸のアルカリ金属塩、
または、有機酸のアルカリ金属塩およびメタンスルホン
酸を用いて塩交換することを特徴とするＮ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイル
オキシ）フェニルアセテート・メタンスルホン酸塩の製
造方法。 - 【請求項２】 メタンスルホン酸のアルカリ金属塩が、
メタンスルホン酸ナトリウムである請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 塩交換が、水中で行われる請求項２記載
の方法。 - 【請求項４】 有機酸のアルカリ金属塩が、酢酸ナトリ
ウムである請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 塩交換が、メタノール中で行われる請求
項４記載の方法。 - 【請求項６】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセト
ンとの混合溶媒か、または水から再結晶化することを特
徴とするＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−（ｐ
−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・
メタンスルホン酸塩の精製方法。 - 【請求項７】 アセトニトリル、またはアセトニトリル
と酢酸エチルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニル
アセテートと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反
応させることを特徴とするＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェ
ニルアセテート・塩酸塩の製造方法。 - 【請求項８】 アセトニトリルとイソプロパノールとの
混合溶媒からＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−
（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテー
ト・塩酸塩を結晶化することを含む請求項７記載の方
法。 - 【請求項９】 以下の工程を包含するＮ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオ
キシ）フェニルアセテート・メタンスルホン酸塩の製造
方法： （１）アセトニトリル、またはアセトニトリルと酢酸エ
チルとの混合溶媒中で、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテー
トと、ｐ−グアニジノ安息香酸クロリドとを反応させる
ことによりＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルｐ−
（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテー
ト・塩酸塩を得る工程 （２）工程（１）で得られるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
ェニルアセテート・塩酸塩を、メタンスルホン酸のアル
カリ金属塩、または、有機酸のアルカリ金属塩およびメ
タンスルホン酸を用いて塩交換する工程。 - 【請求項１０】 工程（１）が、アセトニトリルとイソ
プロパノールとの混合溶媒からＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）
フェニルアセテート・塩酸塩を結晶化することを含む請
求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 さらに以下の工程を包含する請求項９
または１０記載の方法： （３）工程（２）で得られるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
ェニルアセテート・メタンスルホン酸塩を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドとアセトンとの混合溶媒か、または
水から再結晶化する工程。
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| CN113683534A (zh) * | 2020-05-18 | 2021-11-23 | 天津药物研究院有限公司 | 甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途 |
| CN115141124A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-10-04 | 重庆华森制药股份有限公司 | 一种制备甲磺酸加贝酯的方法 |
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