CN116606287A - 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括在三乙胺/水体系下制备鲁拉西酮游离碱。进一步结晶制得盐酸鲁拉西酮。本发明所提供的制备方法，克服了现有技术诸多不足，获得的产物纯度高，有利于工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮的制备方法。
背景技术
鲁拉西酮(Lurasidone，市售产品的商品名为Latuda)，临床上常以其盐酸盐的形式使用。盐酸鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基]甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)pipe razinyl]methyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，分子式为C28H 36N4O2S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：
现有技术CN107936007公开制备盐酸鲁拉西酮路线，包括如下步骤：
步骤A：如式I所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式II所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
步骤B：如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，反应式如下：
步骤C：化合物V鲁拉西酮精制品与异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至5℃至15℃，保持搅拌1小时至3小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮。
现有技术CN110734434在CN107936007基础上提供了一种改进的制备盐酸鲁拉西酮路线，包括如下步骤：在有机溶剂中加入(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑和碱，在 50℃～150℃反应6-20小时，得到中间体I；再加入二环[2,2,1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，在50℃～150℃反应 6～20小时，即得含鲁拉西酮(中间体II)的反应液；将所得的反应液分离提纯后即得鲁拉西酮，与盐酸成盐后得到盐酸鲁拉西酮；反应式参见下式。
上述现有技术公开的制备盐酸鲁拉西酮的方法，第一步的反应条件均为碳酸钾/甲苯体系，至少存在以下一种缺陷：
(1)制备中间体I过程中，碳酸钾在甲苯中溶解性较差，一般需要加入过量的碳酸钾才能促使反应完全，会造成物料浪费，并且在后处理时造成较大量的碱性废水，造成后期污水处理困难；
(2)制备中间体I过程中，采用碳酸钾与甲苯体系，反应温度较高，会造成能源浪费；
(3)制备中间体I过程中，采用碳酸钾体系会产生碳酸酯类杂质(如下式杂质1-杂质4)，这些杂质会传递到后续步骤中，传递的杂质与后续步骤的产物性质类似，在后处理过程中很难去除干净；
(4)由于中间体I在甲苯中溶解性较差，反应过程中生成的中间体会析出，与碳酸钾混合后吸附在反应器壁上，造成物料反应不完全；
(5)制备中间体I反应过程中碳酸钾和甲苯体系是固液两相体系，造成取样困难，不容易监测到体系内真实反应情况；
(6)制备中间体II过程中，如果反应体系中含有醇溶剂，或者采用甲苯与醇溶剂结晶，存在醇溶剂与体系内的甲磺酸形成甲磺酸酯类基毒杂质的可能。
因此，本领域仍然有改进合成鲁拉西酮工艺路线的需求，以克服仍然存在的上述某个或某些技术问题，有必要对该反应体系进行优化，可以获得如上所述一个或者多个方面的技术效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的制备盐酸鲁拉西酮的方法，期待此种方法能够呈现本发明所述一个或者多个方面的技术效果。已经出人意料地发现，使用本发明方法制备盐酸鲁拉西酮能够获得一种或者多种技术效果。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种制备盐酸鲁拉西酮的方法，其包括如下步骤：步骤1：将化合物A、化合物B、溶剂1和有机碱加到反应器中，搅拌，使溶清，控温反应一段时间，得到含有化合物C的反应液体系。所得的含有化合物C的反应液体系可以无需再处理，直接进行下一步反应。根据本发明的一些实施例，所述制备盐酸鲁拉西酮的方法，还可以包括步骤2：向含有化合物C的反应液体系中加入化合物D、溶剂2和无机碱，搅拌，体系控温反应，经后处理得到化合物E。前述的制备盐酸鲁拉西酮的方法，任选地包括步骤3：将化合物E溶于溶剂3，搅拌并升温至一定温度，待溶清后，向体系中加入用溶剂4稀释的盐酸溶液，反应完毕后经后处理，得到盐酸鲁拉西酮。前述的制备盐酸鲁拉西酮的方法，反应式参见下式。
本发明所述方法中，步骤1中的溶剂1可为水、乙醇、乙腈或甲醇中的至少一种。在一些具体实施方式中，步骤1中的溶剂1为水。
步骤1中的有机碱可为三乙胺、DIPIE或吡啶中的至少一种。在一些具体实施方式中，步骤1中的有机碱为三乙胺。
步骤1中的反应温度可为50℃-100℃，优选60℃-90℃，更优选65℃-85℃。具体的，步骤1中的反应温度可为45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃。在一些具体实施方式中，步骤1中的反应温度为60℃。
步骤1中的反应时间可为16h-36h，优选18h-30h，更优选20h-26h。具体的，步骤1中的反应时间可为16h、18h、20h、24h、30h或36h。在一些具体实施方式中，步骤1中的反应时间为24h。
步骤1中化合物B与化合物A的投料摩尔比可以为0.8-2.0:1.0。具体的，步骤1中的化合物B与化合物A的投料摩尔比可为2.0:1.0、1.9:1.0、1.8:10、1.7:1.0、1.6:1.0、1.5:1.0、1.4:1.0、1.3:1.0、1.2:1.0、1.1:1.0、 1.0:1.0、0.9:1.0或0.8:1.0。在一些具体实施方式中，步骤1中化合物B与化合物A的投料摩尔比为1.2:1.0。
步骤1中溶剂1与化合物A的投料体积质量比可以为0.1mL/g-10.0mL/g。具体的，步骤1中的溶剂1 与化合物A的投料质量体积比可为0.2mL/g、0.4mL/g、0.6mL/g、0.8mL/g、1.0mL/g、2.0mL/g、3.0mL/g、 4.0mL/g、5.0mL/g、6.0mL/g、7.0mL/g、8.0mL/g、9.0mL/g或10.0mL/g。在一些具体实施方式中，步骤1 中溶剂1与化合物A的投料质量体积比为2.0mL/g。
步骤1中有机碱与化合物A的投料摩尔比可以为0.8-5.0:1.0。具体的，步骤1中有机碱与化合物A的投料摩尔比可为1.0:1.0、2.0:1.0、2.5:1.0、3.0:1.0、4.0:1.0或5.0:1.0。在一些具体实施方式中，步骤1中有机碱与化合物A的投料摩尔比为2.5:1.0。
本发明中，步骤1反应完毕后，反应液经稀释后进行HPLC检测，化合物C的纯度大于90％。
步骤2中的溶剂2可为甲苯、二甲苯、DMF或DMSO中的至少一种。在一些具体实施方式中，步骤 2中的溶剂2为甲苯。
步骤2中的无机碱可为碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠或碳酸钠中的至少一种。在一些具体实施方式中，步骤2中的无机碱为碳酸钾。
步骤2中的控温反应的反应温度可以为50℃-130℃，优选70-125℃，更优选90-120℃。具体的，步骤 2中的控温反应的反应温度可为65℃、75℃、85℃、95℃、100℃、105℃、115℃或125℃。在一些具体实施方式中，步骤2中的控温反应的反应温度为100℃。
步骤2中反应的反应时间为6h-30h，优选12h-28h，更优选18h-26h。具体的，步骤2中反应时间可为 10h、14h、18h、22h、24h、26h或30h。在一些具体实施方式中，步骤2中反应时间为24h。
步骤2中，所述后处理包括：体系用水洗涤，减压浓缩后，所得残余物结晶；其中，结晶溶剂为甲苯/环己烷、乙酸乙酯、丙酮或丙酮/水。在一些具体实施方式中，步骤2中结晶溶剂为甲苯/环己烷，其中甲苯/环己烷比例为1:0.5-10.0(v/v，体积比)，优选1:0.8-8.0(v/v)，更优选1:1.0-6.0(v/v)。具体的，步骤2中结晶溶剂为甲苯/环己烷，其中甲苯/环己烷比例可为1:0.8(v/v)、1:1.0(v/v)、1:1.5(v/v)、1:1.8 (v/v)、1:2.0(v/v)、1:3.0(v/v)、1:4.0(v/v)、1:5.0(v/v)、1:6.0(v/v)、1:7.0(v/v)、1:8.0(v/v)、 1:9.0(v/v)或1:10.0(v/v)。在一些具体实施方式中，步骤2中结晶溶剂为丙酮，其中丙酮用量与化合物 A的体积质量比可为2.0mL/g、3.0mL/g、4.0mL/g、5.0mL/g、6.0mL/g、7.0mL/g、8.0mL/g。
步骤2中化合物D与化合物A的投料摩尔比为0.8-2.0:1.0。具体的，步骤2中的化合物D与化合物A 的投料摩尔比为2.0:1.0、1.9:1.0、1.8:10、1.7:1.0、1.6:1.0、1.5:1.0、1.4:1.0、1.3:1.0、1.2:1.0、1.1:1.0、1.0:1.0、 0.95:1.0、0.9:1.0或0.8:1.0。在一些具体实施方式中，步骤2中的化合物D与化合物A的投料摩尔比为1.2:1.0。
步骤2中无机碱与化合物A的投料摩尔比可以为0.8-3.0:1.0。具体的，步骤2中无机碱与化合物A的投料摩尔比可为1.0:1.0、1.5:1.0、2.0:1.0、2.5:1.0或3.0:1.0。在一些具体实施方式中，步骤2中无机碱与化合物A的投料摩尔比可为2.0:1.0。
步骤2中溶剂2与化合物A的投料体积质量比可以为5.0mL/g-20.0mL/g。具体的，步骤2中溶剂2与化合物A的投料体积质量比可为20.0mL/g、18.0mL/g、15.0mL/g、10.0mL/g、8.0mL/g或5.0mL/g。在一些具体实施方式中，步骤2中溶剂2与化合物A的投料体积质量比为15.0mL/g。
步骤3中溶剂3为丙酮或乙酸乙酯或其组合。在一些具体实施方式中，步骤3中溶剂3为丙酮。在一些具体实施方式中，步骤3中溶剂3为乙酸乙酯。
步骤3中溶剂4可以为水、丙酮、甲醇、乙醇或乙酸乙酯。在一些具体实施方式中，步骤3中溶剂4 为水。在一些具体实施方式中，步骤3中溶剂4为乙酸乙酯。在一些具体实施方式中，步骤3中溶剂4为丙酮。
步骤3中的搅拌升温的温度范围为30℃-60℃。具体的，步骤3中的搅拌升温的温度范围可为30℃、 35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。在一些具体实施方式中，步骤3中的搅拌升温的温度范围为55℃。
步骤3中与盐酸的反应时间为1h-6h，优选2h-5h，更优选3h-4.5h。具体的，步骤3中与盐酸的反应时间可为1.5h、2h、3.5h、4h或4.5h。在一些具体实施方式中，步骤3中反应时间为4h。
步骤3中盐酸与化合物E的摩尔比可以为0.9-3.0:1.0。具体的，步骤3中盐酸与化合物E的摩尔比可为3.0:1.0、2.5:1.0、2.0:1.0、1.5:1.0或1.0:1.0。在一些具体实施方式中，步骤3中盐酸与化合物E的摩尔比为1.5:1.0。
步骤3中溶剂3与化合物E的体积质量比可以为5.0mL/g-25.0mL/g。具体的，步骤3中溶剂3与化合物E的投料摩尔比可为25.0mL/g、20.0mL/g、18.0mL/g、15.0mL/g、10.0mL/g、8.0mL/g或5.0mL/g。在一些具体实施方式中，步骤3中溶剂3与化合物E的体积质量比为20.0mL/g。
步骤3中溶剂4与化合物E的体积质量比可以为1.0mL/g-10.0mL/g。具体的，步骤3中溶剂4与化合物E的投料摩尔比可为1.0mL/g、2.0mL/g、3.0mL/g、4.0mL/g、5.0mL/g、6.0mL/g、7.0mL/g、8.0mL/g、 9.0mL/g或10.0mL/g。在一些具体实施方式中，步骤3中溶剂4与化合物E的体积质量比为2.0mL/g。
步骤3中后处理包括：在一定温度条件下析晶1-5h，过滤，干燥；其中，析晶的温度条件为-5℃-20℃，优选-5℃-10℃，更优选-5℃-5℃。具体的，步骤3中后处理的析晶温度可为-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃。在一些具体实施方式中，步骤3中后处理的析晶温度为0℃。具体的，步骤3中后处理的析晶时间可为1h、2h、3h、4h或5h。在一些具体实施方式中，步骤3中后处理的析晶时间为4h。具体的，步骤 3中后处理的干燥温度为60℃-90℃。具体的，步骤3中后处理的干燥温度可为60℃、65℃、70℃、75℃、 80℃或85℃。在一些具体实施方式中，步骤3中后处理的干燥温度为80℃。在一些具体实施方式中，一种制备盐酸鲁拉西酮的方法，其包括如下步骤：步骤1：将化合物A、化合物B、三乙胺和水加到反应器中，搅拌，使溶清，控温反应16h-36h，得到含有化合物C的反应液体系；步骤2：向含有化合物C的反应液体系中加入化合物D、碳酸钾和甲苯，搅拌，体系升温至50℃-130℃，保温搅拌反应6h-30h，有机相用水洗涤，减压浓缩后，所得残余物用甲苯和环己烷结晶，得到化合物E；步骤3：将化合物E溶于丙酮或乙酸乙酯，搅拌并升温至30℃-60℃，待溶清后，向体系中滴加用水或者丙酮稀释后的盐酸溶液，保温搅拌1h-5h；将体系降温至-5℃-20℃析晶1h-5h，过滤，所得固体在60℃-90℃真空干燥，得到盐酸鲁拉西酮。
在一些具体实施方式中，一种制备盐酸鲁拉西酮的方法，其包括如下步骤：将化合物A、化合物B、三乙胺和水加到反应器中，搅拌，使溶清，控温反应24h，得到含有化合物C的反应液体系；步骤2：向含有化合物C的反应液体系中加入化合物D、碳酸钾和甲苯，搅拌，体系升温至100℃，保温搅拌反应24h。有机相用水洗涤，减压浓缩后，用甲苯和环己烷结晶，得到白色固体化合物E；步骤3：将化合物E溶于丙酮或者乙酸乙酯，搅拌并升温至55℃，待溶清后，向体系中滴加水(或者乙酸乙酯、丙酮)稀释后的 36％的浓盐酸溶液，保温搅拌4h；将体系降温至0℃析晶4h，过滤，所得固体在80℃真空干燥，得到盐酸鲁拉西酮。
本发明的技术方案制备盐酸鲁拉西酮工艺路线，相比现有技术，至少具有以下技术效果：
(1)步骤1中采用有机碱如三乙胺与水体系，体系是均匀体系，可以不加入过量的三乙胺。并且三乙胺属于有机碱，有利于后期降解，不会另外增加污水处理难度；
(2)步骤1反应温度可在75℃-95℃左右，一般工业化生产都能够达到；
(3)步骤1的反应条件中不会产生碳酸根，就不会产生碳酸酯杂质，避免了后处理杂质难以除去的问题；
(4)化合物C水溶解性较好，在体系反应过程中分散均匀，不会造成原料包裹反应不完全的情况；
(5)步骤1的反应体系是均相体系，没有两相或多相体系取样不均匀的问题；
(6)制备鲁拉西酮过程中，采用不含醇溶剂的体系，可以避免醇溶剂与体系内的甲磺酸形成甲磺酸酯基毒杂质；
(7)本发明的工艺，鲁拉西酮的收率可以提高至85％左右，纯度提高到99％以上。
术语说明：
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明所述盐酸为36％浓盐酸，AR。
本发明中，mL表示毫升，h表示小时，g表示克，mL/g表示毫升每克，℃表示摄氏度，HPLC表示液相色谱法。
附图说明
图1示实施例5中本申请的路线步骤1反应完毕反应液中化合物C纯度的HPLC图谱；
图2示实施例6中现有技术路线步骤1反应完毕反应液中化合物C纯度的HPLC图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
反应路线：
实施例1
将化合物A(10g)、化合物B(8.8g)、三乙胺(8.4g)和水(20mL)加到反应器中，升温至60℃，搅拌溶清，并保温搅拌约24h，反应结束，反应液稀释后经HPLC测得反应液中化合物C纯度92.31％。
向含有化合物C反应体系中加入化合物D(6.6g)、碳酸钾(9.2g)和甲苯(150mL)，并搅拌均匀，反应体系升温至100℃，保温搅拌反应24h后，有机相用水(100mL)洗涤，减压浓缩后，用甲苯(20mL) 和甲醇(50mL)结晶，得到化合物E的白色固体14.78g，收率90.12％，纯度99.49％。
将化合物E(10g)溶于丙酮(200mL)，搅拌并升温至55℃，待溶清后，向体系中滴加水(20mL)与 36％的浓盐酸(3.1g)的混合溶液，有白色固体析出，继续保温搅拌4h，结束后将体系降温至0℃析晶4h，过滤，滤饼在80℃真空干燥后，得到白色盐酸鲁拉西酮固体10.47g，收率97.49％，纯度99.8％。
实施例2
将化合物A(10g)、化合物B(8.8g)、三乙胺(8.4g)和水(20mL)加到反应器中，升温至60℃，搅拌溶清，并保温搅拌约24h，反应结束，反应液稀释后经HPLC测得反应液中化合物C纯度94.30％。
向含有化合物C反应体系中加入化合物D(6.6g)、碳酸钾(9.2g)和甲苯(150mL)，并搅拌均匀，反应体系升温至100℃，保温搅拌反应24h后，有机相用水(100mL)洗涤，减压浓缩后，用甲苯(20mL) 和环己烷(20ml)结晶，得到化合物E的白色固体14.81g，收率90.30％，纯度99.63％。
将化合物E(10g)溶于乙酸乙酯(50mL)，搅拌并升温至55℃，待溶清后，向体系中滴加乙酸乙酯(20mL)和36％的浓盐酸(3.1g)的混合溶液，有白色固体析出，继续保温搅拌4h，结束后将反应体系降温至0℃析晶4h，过滤，将湿品在80℃真空干燥，得到白色盐酸鲁拉西酮固体10.13g，收率94.32％，纯度99.7％。
实施例3
将化合物A(10g)、化合物B(8.8g)、三乙胺(8.4g)和水(20mL)加到反应器中，升温至60℃，搅拌溶清，并保温搅拌约24h，反应结束，反应液稀释后经HPLC测得反应液中化合物C纯度94.12％。
向含有化合物C反应体系中加入化合物D(6.6g)、碳酸钾(9.2g)和甲苯(150mL)，并搅拌均匀，体系升温至100℃，保温搅拌反应24h后，有机相用水(100mL)洗涤，减压浓缩后，用甲苯(20mL)和环己烷(30mL)结晶，得到化合物E的白色固体14.68g，收率89.51％，纯度99.12％。
将化合物E(10g)溶于丙酮(200mL)，搅拌并升温至55℃，待溶清后，向体系中滴加丙酮(20mL) 和36％的浓盐酸(3.1g)的混合溶液，有白色固体析出，保温搅拌4h，结束后将反应体系降温至0℃析晶 4h，过滤，将湿品在80℃真空干燥，得到白色盐酸鲁拉西酮固体10.43g，收率97.11％，纯度99.7％。
实施例4
将含有化合物A(10g)、化合物B(8.8g)、三乙胺(8.6g)和水(20mL)加到反应器中，升温至 60℃，搅拌溶清，并保温搅拌约24h，反应结束，反应液稀释后经HPLC测得反应液中化合物C纯度92.68％。
向含有化合物C反应体系中加入化合物D(6.6g)、碳酸钾(9.2g)和甲苯(150mL)，并搅拌均匀，体系升温至100℃，保温搅拌反应24h后，有机相用水(100mL)洗涤，减压浓缩后，用丙酮(50mL)结晶，得到化合物E的白色固体14.83g，收率90.43％，纯度99.87％。
将含有化合物E(10g)溶于乙酸乙酯(80mL)，搅拌并升温至55℃，待溶清后，向体系中滴加丙酮 (20mL)和36％的浓盐酸(3.1g)的混合溶液，有白色固体析出，保温搅拌4h，结束后将反应体系降温至0℃析晶4h。过滤，将湿品在80℃真空干燥，得到白色盐酸鲁拉西酮固体10.51g，收率97.85％，纯度 99.6％。
实施例5
将化合物A(10g)、化合物B(8.8g)、三乙胺(8.6g)和水(24mL)加到反应器中，升温至60℃，搅拌溶清，并保温搅拌约24h，反应结束，反应液稀释后经HPLC测得反应液中化合物C纯度93.64％，无碳酸酯类杂质，检测图谱见附图1。
向含有化合物C反应体系中加入化合物D(6.6g)、碳酸钾(9.2g)和甲苯(150mL)，并搅拌均匀，体系升温至100℃，保温搅拌反应24h后，体系用水(100mL)洗涤后，有机相减压浓缩后，用甲苯(20mL) 和环己烷(30mL)结晶，得到化合物E的白色固体15.60g，收率95.12％，纯度99.93％。
将化合物E(10g)溶于丙酮(200mL)，搅拌并升温至55℃，待溶清后向体系中滴加丙酮(20mL) 和36％的浓盐酸(3.1g)的混合溶液，有白色固体析出，保温搅拌4h，结束后将反应体系降温至0℃析晶 4h，过滤，湿品在80℃真空干燥后，得到白色盐酸鲁拉西酮固体10.47g，收率97.49％，纯度99.9％，丙酮溶残：98ppm。
实施例6：对比实施例
将含有化合物A(10g)、化合物B(6.57g)、碳酸钾(9.20g)和甲苯(150mL)加到反应器中，升温至120℃，并保温搅拌约24h，反应结束，反应液稀释后经HPLC测得反应液中化合物C纯度72.95％，碳酸酯杂质总含量超过20％，检测图谱见附图2。
向含有化合物C的反应液体系中加入化合物D(6.6g)、碳酸钾(6.2g)和甲苯(100mL)，并搅拌均匀，体系升温至100℃，保温搅拌24h后，体系用水(100mL)洗涤后，滴加甲醇(200mL)进行结晶，过滤，干燥后，得到化合物E的白色固体12.36g，收率75.36％，纯度98.63％。
将含有化合物E(10g)溶于丙酮(100mL)，搅拌并升温至55℃，待溶清后，向体系中滴加用水将 36％的浓盐酸(2.26g)稀释至5％左右的稀盐酸溶液，有白色固体析出，保温搅拌2h。体系降温析晶2h。过滤，将湿品在80℃真空干燥后，得到白色盐酸鲁拉西酮固体8.70g，收率81.01％，纯度99.8％，丙酮溶残：300.7ppm。
表1：实施例1-5(本申请体系)和实施例6(现有技术体系)效果数据对比
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备盐酸鲁拉西酮的方法，包括：
步骤1：将化合物A、化合物B、溶剂1和有机碱加到反应器中，搅拌，使溶清，控温反应一段时间，得到含有化合物C的反应液体系。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤1包括以下条件的至少之一：
化合物B与化合物A的投料摩尔比为0.8-2.0:1.0；
溶剂1为水、乙醇、乙腈和甲醇中的至少一种；
溶剂1化合物A的投料体积质量比为0.1ml/g-10.0ml/g；
所述有机碱为三乙胺、DIPIE和吡啶中的至少一种；和
所述有机碱与化合物A的投料摩尔比为0.8-5.0:1.0。
3.根据权利要求1或2所述的方法，步骤1中的控温反应的反应温度为50℃-100℃，优选60℃-90℃或65℃-85℃；任选地，反应时间为16h-36h，优选18h-30h或20h-26h。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，步骤1反应完毕后，反应液经稀释后进行HPLC检测，化合物C的纯度大于90％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，还包括：
步骤2：向含有化合物C的反应液体系中加入化合物D、溶剂2和无机碱，搅拌，体系控温反应，经后处理得到化合物E；任选地包括
步骤3：将化合物E溶于溶剂3，搅拌并升温至一定温度，待溶清后，向体系中加入用溶剂4稀释的盐酸溶液，反应完毕后经后处理，得到盐酸鲁拉西酮。
6.根据权利要求5所述的方法，步骤2包括以下条件的至少之一：
化合物D与化合物A的投料摩尔比为0.8-2.0:1.0；
溶剂2包括甲苯、二甲苯、DMF和DMSO中的至少一种；
溶剂2与化合物A的投料体积质量比为5.0ml/g-20.00ml/g；
所述无机碱包括碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠和碳酸钠中的至少一种；和
所述无机碱与化合物A的投料摩尔比为0.8-3.0:1.0。
7.根据权利要求5或6所述的方法，步骤2中的控温反应的反应温度为50℃-130℃，优选70-125℃或90-120℃；任选地，反应时间为6h-30h，优选12h-28h或18h-26h。
8.根据权利要求5所述的方法，步骤3包括以下条件的至少之一：
盐酸与化合物E的投料摩尔比为0.9-3.0:1.0；
溶剂3为丙酮或乙酸乙酯或其组合，溶剂3与化合物E的投料体积质量比为5.0ml/g-25.0ml/g；
溶剂4为水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的至少一种；和
溶剂4与化合物E的投料体积质量比为1.0ml/g-10.0ml/g。
9.根据权利要求5-8任一项所述的方法，其中，步骤2中的后处理包括：体系用水洗涤，减压浓缩后，所得残余物结晶，其中，结晶溶剂为甲苯/环己烷、乙酸乙酯、丙酮或丙酮/水；任选地，步骤3中后处理包括：在一定温度条件下析晶1-5h，过滤，干燥，其中，析晶的温度条件为-5℃-20℃，优选-5℃-10℃或-5℃-5℃。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其包括：
步骤1：将化合物A、化合物B、三乙胺和水加到反应器中，搅拌，使溶清，并控温50℃-100℃反应16h-36h，得到含有化合物C的反应液体系；
步骤2：向含有化合物C的反应液体系中加入化合物D、碳酸钾和甲苯，搅拌，体系升温至50℃-130℃，保温搅拌反应6h-30h，有机相用水洗涤，减压浓缩后，所得残余物用甲苯和环己烷结晶，得到化合物E；和
步骤3：将化合物E溶于丙酮或乙酸乙酯，搅拌并升温至30℃-60℃，待溶清后，向体系中加入用水或者丙酮稀释后的盐酸溶液，保温搅拌1-5h；将体系降温至0-20℃析晶1-5h，过滤，所得固体在60℃-90℃真空干燥，得到盐酸鲁拉西酮。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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