CN116003277A - 一种造影剂中间体碘化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种造影剂中间体碘化物5‑氨基‑2,4,6‑三碘‑N,N'‑双(1,3‑二羟基异丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺的方法；首先将5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯溶解在有机溶剂中并搅拌，0‑10℃，加入氨基甘油，加毕，滴加无机碱溶液，加毕，升温至20‑35℃，保温搅拌反应，原料5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯反应完全后，用无机酸调节溶液PH至6‑8之间；减压浓缩蒸除去溶剂；然后加入水溶剂，搅拌，降温0‑10℃，保温搅拌4‑6h，抽滤，滤饼干燥后获得的类白色固体即为目标碘化物；该方法所用缚酸剂为无机碱水溶液，操作方便，安全环保，产品收率高，纯度高，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种造影剂中间体碘化物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(1,3-二羟基异丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。
背景技术
5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(1,3-二羟基异丙基)-1,3-苯二甲酰胺(Cas:76801-93-9，简称碘化物，下同)是制备多种造影剂的关键中间体。申请人前期研发的碘佛醇水解物、碘海醇水解物及碘克沙醇水解物中间体准备路线中均用到该原料碘化物(见中国专利CN 114409566 A和CN 114736132 A)。中国专利CN 108727376 A公开了该碘化物的制备方法，该方法以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯在DMAC中与3-氨基-1，2-丙二醇和三乙胺混合反应，反应结束后调酸，蒸除溶剂后，在水中析晶，然而由于三乙胺盐酸盐在析晶体系中，收率较低，仅50％左右，难以下游产业的生产需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种碘化物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(1,3-二羟基异丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。该方法用5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯溶解在有机溶剂中，和氨基甘油在缚酸剂作用下反应完全后，调酸，蒸除溶剂，残余物在水溶液中析晶，分离后干燥，得类白色固体碘化物，该制备路线收率高、产物纯度高。
具体来说，本申请通过如下的技术方案来实现的：
一种造影剂中间体碘化物的制备方法，其具体步骤如下：
3)将氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯做为原料溶解在有机溶剂(I)中，搅拌并降温至0-10℃，缓慢滴加氨基甘油，控制温度不超过15℃，加毕，搅拌30分钟至1小时，再缓慢滴加缚酸的无机碱(II)溶液，控制反应温度不超过15℃，加毕，升温至20-35℃，TLC检测，反应至原料5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯反应结束；
4)用无机酸(III)调酸，溶液pH控制在6-8之间，减压浓缩除去溶剂(I)与稍许水混合溶液，基本无液体流出后，加入水溶液，缓慢降温至0-10℃，保温搅拌4-6h，抽滤，滤饼60-80℃鼓风或真空干燥,得类白色固体即为碘化物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(1,3-二羟基异丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
上述制备方法中，有机溶剂(I)是能够溶解5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中一种，优选的使用N，N-二甲基乙酰胺。所用机溶剂(I)和5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的质量比优选在0.8-2之间。
上述缚酸所用无机碱(II)溶液可以使用氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，氢氧化锂溶液，碳酸钠溶液，碳酸钾溶液，碳酸氢钠溶液，碳酸氢钾中的至少一种，优选氢氧化钠溶液。所用的无机碱(II)溶液为浓碱液，如质量分数为30％的氢氧化钠溶液，溶液中所含无机碱(II)的和5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔比在2-3之间。
上述调酸所用的无机酸(III)可以选择浓盐酸(工业盐酸37％，质量百分比浓度，下同)、硫酸、磷酸中的一种，优选的使用浓盐酸。
上述制备方法涉及的反应方程式如下：
与现有制备方法相比，本申请所提供的制备方法具有以下有益的效果：
1、本申请所用的缚酸剂为无机碱氢氧化钠等，较有机碱三乙胺等，价格更低廉，宜于工业生产。
2、本申请使用无机碱缚酸剂调酸后生成的盐为氯化钠，氯化钾等，环境更友好，有机碱三乙胺等有较强的刺激味道。
3、本申请方法在蒸除溶剂之后，水溶液析晶时，所获得的碘化物纯度好，收率更高。
附图说明
图1为实施例1反应过程中控高效液相色谱图。
图2为实施例1获得的碘化物高效液相色谱图。
图3为实施例2获得的碘化物高效液相色谱图。
图4为实施例3获得的碘化物高效液相色谱图。
图5为实施例4获得的碘化物高效液相色谱图。
具体实施方式
除非特殊说明，所用试剂和溶剂均来自市售。
原料氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯购买自江西司太立制药有限公司。
实施例中涉及的液相色谱检测方法：色谱柱：C18(4.6×250nm，5μm)，流动相：甲醇/磷酸水溶液(pH2.75)-50％乙腈水＝94：6，梯度洗脱，流量：1.000mL/min，柱温：30℃，波长：240nm。
实施例1
步骤1：250ml反应瓶中加入17.9gN,N-二甲基乙酰胺(DMAC),搅拌(转速100转/分，下同)，加入11.9g(0.02mol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，待固体溶解，降温至5℃，加入4.0g(0.044mol)氨基甘油，加毕，搅拌30分钟，取样检测，反应液样品纯度为52.02％，原料剩余47.46％，检测结果见附图1；
滴加质量百分数为33％的氢氧化钠溶液5.9g(含氢氧化钠1.94g,0.484mol)，加毕，升温至35℃，保温搅拌反应，2h后TLC(乙酸乙酯：正己烷＝1:8下同)检测，原料5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯几乎无剩余；
步骤2：用浓盐酸(质量百分数37％)调节体系pH值7.6，100℃条件下减压整除溶剂至无液体流出，加入36ml水，降温至室温后，继续降温5℃(在具体实施过程中，降温至室温后继续降温0-10℃，均可实现发明目的)，保温搅拌4h,抽滤，稍许纯化水洗涤滤饼，60℃真空干燥10h,得类白色碘化物固体12.0g,收率(摩尔收率)为85.1％，纯度为95.65％。本实施例获得的白色固体液相色谱图如图2所示，证实其为碘化物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(1,3-二羟基异丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
实施例2
步骤1)：250ml反应瓶中加入17.9DMAC,搅拌，加入11.9g(0.02mol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，固体溶解，降温至0℃，加入3.8g(0.042mol)氨基甘油，加毕，搅拌30分钟。滴加33％的氢氧化钠溶液5.3g(含氢氧化钠1.76g,0.44mol)，加毕，升温至35℃，保温搅拌反应2h,TLC检测，原料5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯几乎无剩余；
步骤2)用浓盐酸条件体系pH7-8之间，100℃条件下减压整除溶剂至无液体流出，加入36ml水，降温至室温后，继续降温5℃，保温搅拌4h,抽滤，稍许纯化水洗涤滤饼，60℃真空干燥10h,得类白色碘化物固体11.6g,收率为82.3％，纯度为95.49％。本实施例获得的碘化物液相色谱图如图3所示。
实施例3
步骤1)250ml反应瓶中加入11.9DMAC,搅拌，加入11.9g(0.02mol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，固体溶解，降温至10℃，加入4.0g(0.044mol)氨基甘油，加毕，搅拌30分钟。滴加33％的氢氧化钠溶液6.4g(含氢氧化钠2.11g,0.528mol)，加毕，升温至30℃，保温搅拌反应3h,TLC(乙酸乙酯：正己烷＝1:8下同)检测，原料5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯几乎无剩余；
步骤2)：用浓盐酸条件体系pH7-8之间，100℃条件下减压整除溶剂至无液体流出，加入36ml水，降温至室温后，继续降温5℃，保温搅拌4h,抽滤，稍许纯化水洗涤滤饼，60℃真空干燥12h,得类白色碘化物固体12.5g,收率为88.7％，纯度为97.15％。本实施例获得的碘化物液相色谱图如图4所示。
实施例4
步骤1)：250ml反应瓶中加入11.9DMAC,搅拌，加入11.9g(0.02mol)5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，固体溶解，降温至5℃，加入4.0g(0.044mol)氨基甘油，加毕，搅拌30分钟，滴加33％的氢氧化钠溶液5.9g(含氢氧化钠1.94g,0.484mol)，加毕，室温(20℃)反应3h,TLC(乙酸乙酯：正己烷＝1:8下同)检测，原料5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯几乎无剩余；
步骤2)用浓盐酸条件体系pH7-8之间，100℃条件下减压整除溶剂至无液体流出，加入30ml水，降温至室温后，继续降温5℃，保温搅拌6h,抽滤，稍许乙醇纯化水混合溶液洗涤(1/1体积比)洗涤滤饼，60℃真空干燥12h,得类白色碘化物固体12.8g,收率为90.8％，纯度为99.96％。本实施例获得的碘化物液相色谱图如图5所示。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种造影剂中间体碘化物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯溶解在有机溶剂中，搅拌并降温至0-10℃，滴加氨基甘油，控制温度不超过15℃；加毕，搅拌后再滴加无机碱溶液，控制反应温度不超过15℃；加毕，20-35℃，反应至5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯无残留；
所述无机碱溶液为氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，氢氧化锂溶液，碳酸钠溶液，碳酸钾溶液，碳酸氢钠溶液，碳酸氢钾中的至少一种；
2)加入无机酸调节体系pH为6-8，减压浓缩除去有机溶剂，加水，降温至0-10℃，保温搅拌4-6h，抽滤，滤饼干燥后，即得造影剂中间体碘化物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(1,3-二羟基异丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
2.根据权利要求1所述造影剂中间体碘化物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的任一种。
3.根据权利要求1所述造影剂中间体碘化物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂和5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的质量比为0.8-2。
4.根据权利要求1所述造影剂中间体碘化物的制备方法，其特征在于，所述无机碱溶液为质量分数30%的氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求1所述造影剂中间体碘化物的制备方法，其特征在于，所加入无机碱与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔比为2-3。
6.根据权利要求1所述造影剂中间体碘化物的制备方法，其特征在于，所述无机酸为浓盐酸、硫酸、磷酸中的一种。
7.根据权利要求1所述造影剂中间体碘化物的制备方法，其特征在于，步骤2）所述干燥是指60-80℃鼓风或真空干燥。
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