CN103570580A

CN103570580A - 一种高纯度碘普罗胺的制备方法

Info

Publication number: CN103570580A
Application number: CN201210279515.0A
Authority: CN
Inventors: 李科研; 曹志华; 胡军; 刘烽; 张勇
Original assignee: BEIJING JINGWEI XINKANG MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Inner Mongolia Bai pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2012-08-08
Filing date: 2012-08-08
Publication date: 2014-02-12
Anticipated expiration: 2032-08-08
Also published as: CN103570580B

Abstract

本发明涉及一种高纯度造影剂原料药碘普罗胺的制备方法，其中引入式(19)化合物5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺作为中间体，可除去制备过程中产生的副产物，提供一种纯度更高的碘普罗胺的制备方法。

Description

一种高纯度碘普罗胺的制备方法

技术领域

本发明涉及高纯度碘普罗胺的制备方法，更具体地说，涉及通过引入式(19)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺作为中间体的碘普罗胺的制备方法。

[式19]

根据本发明，可以通过简单地结晶式(19)的中间体，很容易除去在碘普罗胺的制备过程中产生的一系列副产物，而不需要进行大量的重结晶，就能得到高收率和高纯度的碘普罗胺。

背景技术

碘普罗胺(Iopromide)是由德国先灵公司最先研发的非离子型含碘造影剂，化学名称：N，N＇-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-N＇-甲基苯基-1，3-甲酰胺，结构式为：

式(1)

式(1)的碘普罗胺已经广泛地用于X-射线的造影剂，碘普罗胺的制备方法公开在美国专利US4364921、PCT专利WO2009134030以及中国专利CN102351735中。

美国专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法。其反应步骤如下：

[反应路线1]

根据上述反应路线1，式(1)的碘普罗胺是通过如下步骤制备的：在N，N二甲基甲酰胺溶剂中，式(2)的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应，生成式(3)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯；再在碱性物质下，在N，N二甲基甲酰胺溶剂中，使式(3)化合物依次与3-氨基-1，2-丙二醇和3-甲氨基-1，2-丙二醇反应得到碘普罗胺。

然而，经由上述反应路线中，通过式(2)的化合物与甲氧基乙酰氯反应制备式(3)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯过程中，很容易产生大量的极性较大的副产物，同时在经式(3)的化合物依次与3-氨基-1，2-丙二醇和3-甲氨基-1，2-丙二醇反应中，由于两个酰氯的存在，也会导致一些副产物，并且这些副产物很难去除，如式(5)化合物5-甲氧基乙酰氨基-N，N＇-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

[反应路线2]

因此，为获得纯度较高的碘普罗胺，应当不可避免的产生式(5)的副产物。在根据反应路线1的方法中，虽然可以通过大量的溶剂进行纯化来除去式(5)的副产物。然而，进行大量的纯化步骤，最终导致反应路线1会存在收率较低，后处理繁琐等一系列的问题。

在美国专利US4364921中公开的其它两种方法是基本上相同构思下的方法，如反应路线3和4中所示。

[反应路线3]

[反应路线4]

在上述反应路线3和4中，作为原料的式(7)的5-硝基间苯二甲酸单甲酯依次与3-氨基-1，2-丙二醇和3-甲氨基-1，2-丙二醇反应。这些方法中，存在防止式(6)的化合物的优点，式(6)的化合物是一种可以经由与反应路线1和2类似的途径，通过进一步加入3-甲氨基-1，2-丙二醇形成的副产物，整个反应繁琐，处理困难，同时在还原硝基时要使用氢气还原，大大降低了反应的的安全性，不适宜大规模生产。

[式6]

这些方法需要许多步骤来改良待反应的官能团以及需要过滤和干燥等步骤；纯化几乎每一步反应中间体，因此，与反应路线1的制备方法类似，它们反应产率较低，反应路线较长，后处理繁琐，很难进行工业化生产。

美国药典(USP)和欧洲药典(EP)对碘普罗胺均制定了严格的质量控制标准及方法，对相关杂质进行了控制，如USP 35和EP7.5版，分别对碘普罗胺原料的杂质A、杂质B及杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和未知杂质等进行了控制，而按照上述技术目前未能达到如USP、EP的原料标准要求，因此，涉及有关碘普罗胺的合成方法的上述难题，需要通过改进合成方法和路线，来有效的除去碘普罗胺的副产物，并且得到高产率高纯度的碘普罗胺。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有的制备碘普罗胺的诸多方法存在的缺点，通过引入中间体，提供更合理、产率和纯度更高的碘普罗胺的合成方法。

技术手段

本发明提供一种碘普罗胺的制备方法，该方法使用式(19)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺作为中间体。

[式(19)]

[式(1)]

本发明中，结构式中Ac指乙酰基。

具体实施方式

本发明涉及式(1)的高纯度碘普罗胺的制备方法，其使用式(19)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺作为中间体。

根据本发明的式(1)的碘普罗胺的制备方法显示在下述反应路线5中。

[反应路线5]

步骤1

其中，在N，N二甲基甲酰胺溶剂中，使式(2)的化合物与甲氧基乙酰氯反应以合成式(3)的化合物，然后在三乙胺存在条件下，以N，N二甲基甲酰胺为溶剂，使式(3)的化合物与2，3-二羟基丙胺反应以合成式(4)的化合物，如反应路线6所示。

[反应路线6]

在反应路线6中，使用的2，3-二羟基丙胺优选为0.7-1，0当量，更优选0.8当量，则能够合理的收率获得式(1)的化合物粗品，使式(1)的化合物粗品产生较少的副产物。

步骤2

在催化剂吡啶存在下，以二氯甲烷为溶剂，使式(1)的化合物粗品与乙酸酐反应，转化为式(19)的化合物，在优选10-40℃的温度下，更优选20-30℃的温度下，相对于1摩尔反应物，加入吡啶4-6摩尔，更优选4.5-5.5摩尔的吡啶；相对于1摩尔反应物，使用4-6摩尔的乙酸酐，更优选4.5-5.5摩尔的乙酸酐。

通过式(19)化合物的合成很容易除去式(20)的化合物，即使不需要另外的纯化方法及后处理，就可以除去这些副产物，因此，对于本发明来说，能够很好的除去一些副产物，又可以提高反应的产率以及简化后处理方法。

[式(20)]

步骤3

在该步骤中，将式(19)的化合物进行水解反应，其中在40-60℃的温度下，在水溶剂中，使式(19)的化合物在碱性的水溶液中水解得到高纯度的式(1)碘普罗胺。

通过下述实施例更具体的阐述本发明。然而，所述实施例并不意味着限制本发明的范围，实施例中有关式(1)产品的检测方法为USP35和EP7.5所收载的碘普罗胺原料项下方法，展开剂中所述V∶V指体积比。

实施例1：5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘苯二甲酰氯(式3)的合成

将5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯(200g，0.34mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中，搅拌溶解，在室温下，向其中滴加甲氧基乙酰氯(73.6g，0.68mol)30min，然后室温搅拌6小时，经薄层色谱检测，展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(V∶V)，原料主斑点基本消失，反应结束。将反应液倒入冰水(2L)中，析出大量白色固体，然后加入二氯甲烷(1L)溶解，分出水层，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压旋除溶剂，得浅黄色油状物(203.6g，收率92.8％)。

实施例2：N，N＇-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-N＇-甲基苯基-1，3-甲酰胺(式1)粗品的合成

同US4364921方法，将5-甲氧乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯(203.6g，0.31mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)，搅拌溶解，将混合物冷却至0℃，向其中缓慢滴加3-氨基-1，2-丙二醇(22.9g，0.25mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加毕逐渐升至室温，经薄层色谱检测原料反应完毕，展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(V∶V)，结束反应。将反应液加入二氯甲烷∶石油醚＝1∶4(V/V)的溶液(3L)中，逐渐有油状物析出，倒出上清液，直接用于下一步。将油状物用N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶解，将混合物冷却至0℃，向其中缓慢滴加3-甲胺基-1，2-丙二醇(26.2g，0.25mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加毕逐渐升至室温，反应过夜。反应毕，将反应液减压浓缩，缓慢倒入二氯甲烷(2L)溶液中，析出大量白色固体，搅拌30min，抽滤，得到粗品(203.4g，收率78％)，按照USP35碘普罗胺(Iopromide)项下含量测定方法进行测定，产品纯度81.2％。

实施例3：5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺(式19)的合成

将N，N＇-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-N＇-甲基苯基-1，3-甲酰胺(100g，)分散于二氯甲烷(700mL)中，在向其中加入乙酸酐(79.0g，)、吡啶(61.0g)，室温下搅拌反应24小时，向反应液中加入纯化水(100mL)，搅拌，萃取，有机相分别用纯化水、饱和碳酸氢钠溶液各洗涤3次，无水硫酸镁干燥，减压旋除溶剂，得到产品(104.4g，收率83.1％)。

实施例4：N，N＇-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-N＇-甲基苯基-1，3-甲酰胺(式1)的合成

将5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基内基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺(75.2g，)分散于纯化水(400mL)，搅拌下升温至50℃，向其中缓慢加入氢氧化钠溶液，在该温度下反应5小时，反应液逐渐变澄清，结束反应。减压浓缩至于，乙醇重结晶，得到白色固体的碘普罗胺52.3g，收率87.3％，经检测，符合USP35和EP7.5中碘普罗胺(Iopromide)项下各项规定，纯度为99.2％。

产品氢谱核磁共振相关数据，¹HNMR(DMSO-d₆，500MHz)10.10，10.02，9.95，9.91(4s，1H)；8.65，8.57，8.53(3t，1H)；4.77-4.73(m，1H)；4.72，4.68(2t，1H)；4.59-4.57(m，1H)；4.55-4.43(m，1H)；3.99(s，2H)；3.89-3.87(m，1H)；3.69-3.68(m，2H)；3.46(s，3H)；3.44-3.37(m，4H)；3.23-3.39(m，4H)；3.23-3.17(m，3H)；2.85-2.82(4s，3H)。

Claims

1.式(1)的高纯度碘普罗胺的制备方法，其特征在于：含式(1)的碘普罗胺粗品与乙酸酐反应，得到式(19)化合物5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺，式(19)化合物水解得到高纯度的式(1)化合物碘普罗胺，

[式(19)]

[式(1)]

式(19)结构式中Ac指乙酰基。

2.根据权利要求1所述的方法，特征在于式(19)化合物水解温度为40～60℃，并在碱性条件下水解。

3.根据权利要求1所述的方法，含式(1)的碘普罗胺粗品是根据反应路线6合成得到的，

[反应路线6]

在N，N二甲基甲酰胺溶剂中，使式(2)化合物与甲氧基乙酰氯反应以合成式(3)的化合物，然后在三乙胺存在条件下，以N，N二甲基甲酰胺为溶剂，使式(3)的化合物与2，3-二羟基丙胺反应以合成式(4)的化合物。

4.式(19)化合物在制备碘普罗胺中的应用。