CN110015972B - 一种碘普罗胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种碘普罗胺中间体3‑[(2,3‑二羟丙胺基)甲酰基]‑2,4,6‑三碘‑5‑[(甲氧基乙酰基)氨基)]‑苯甲酸甲酯的制备方法。以5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酸单甲酯为原料经氯化，制得苯甲酰氯，用甲氧基乙酰氯酰化，再与3‑氨基丙二醇进行氨解反应得到碘普罗胺中间体。本发明提供的碘普罗胺中间体制备方法具有选择性高，副产物少，产品纯度高，收率高，操作简便，适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种碘普罗胺中间体5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酸(2,3-二羟基丙基)酰胺甲酯的制备方法。
背景技术
碘普罗胺(式1)，化学名称：N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺，一种新型第二代非离子型低渗性X射线造影剂，是由德国先灵AG公司研发，商品名Ultravist(优维显)，于1985年正式推向市场，具有毒性低、性质稳定、等渗、耐受性好等优点，广泛应用于用于血管内和体腔内。常用于脑血管造影、CT增强扫描、数字减影血管造影、尿路造影及各种体腔造影。
对于碘普罗胺的合成，目前有多种合成方法，其中以美国专利US4364921报道的以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为起始原料的合成方法，因合成路线步骤短，被认为是经济的工业生产路线，工艺路线如下：
由于式3化合物为二元对称酰氯，两个酰氯的活性相当，很容易生成双取代副产物式5化合物，此化合物与碘普罗胺结构非常相似，如不在前面除去此副产物，在后续纯化过程中更难去除。从主产物式3中分离副产物式5较难，需使用大量溶剂反复结晶，操作步骤繁琐，收率低。
为了减少双取代副产物产生，中国专利106699594A采用活性较低的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸甲酯(式7)来代替5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯，合成路线如下：
尽管式7化合物中酯官能团的活性低于其他路线中酰氯基团，提高此步氨解反应的选择性，但由于酯的对称结构，也不能完全避免两个酯基同时参与反应产生副产物。为了提高碘普罗胺的总合成收率，关键是要提高式I化合物合成收率，提高选择性。因此需要开发一种选择性高，重现性好，高收率，高纯度的制备碘普罗胺中间体式I化合物的方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种成本低，重现性好，高收率、高纯度，简便的制备碘普罗胺中间体式I化合物的方法。
本发明通过下述的技术方案类实现的：
本发明的碘普罗胺中间体的制备方法是以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸单甲酯为原料，在一定条件下经三步反应，从而制得碘普罗胺中间体式I化合物。
本发明的碘普罗胺中间体式I化合物的制备方法，反应式如下：
所述碘普罗胺中间体式I化合物的制备方法包括下述的步骤：
(S1)以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸单甲酯(式II)为原料，经氯化制得3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲酯(式III)；
(S2)3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲酯(式III)与甲氧基乙酰氯反应制得3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)
(S3)3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)与3-氨基丙二醇反应制得3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式I)。
上述的碘普罗胺中间体式I化合物的制备方法中，所述步骤(S1)中，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸单甲酯(式II)与氯化亚砜在无溶剂或在二氯甲烷、三氯甲烷中回流反应制得3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲酯(式III)。
上述的碘普罗胺中间体式I化合物的制备方法中，所述步骤(S2)中，3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯-甲酸甲酯(式III)与甲氧基乙酰氯，在极性非质子溶剂中反应制得3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)-苯甲酸甲酯(式IV)。
上述的碘普罗胺中间体式I化合物的制备方法中，所述步骤(S3)中，3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯与3-氨基丙二醇在碱催化剂作用下，反应制得3-(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)-苯甲酸甲酯(式I)。
上述的碘普罗胺中间体式I化合物的制备方法中，所述步骤(S3)中，碱催化剂为有机胺如三乙胺、三正胺，无机碱碳酸钠、碳酸钾，碱催化剂与(式IV)化合物摩尔比为1～1.5。
本发明优点：利用酰氯、酯与有机胺反应活性不一样，酰氯优先与3-氨基丙二醇反应，高选择性，高纯度制备碘普罗胺中间体式I化合物，产品纯度高，操作简便，总收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但不因此限制本发明。
实施例1
(S1)3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲酯(式III)的制备
向反应瓶中，加入5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸单甲酯(式II)30.0g，二氯甲烷120ml，氯化亚砜15ml，加热至回流反应3.5h，TLC检测反应完全(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)。减压蒸馏至干，加入500ml二氯甲烷和80ml冰水，搅拌溶解，静止分层，有机层分别用80ml5％碳酸氢钠水溶液和80ml去离子水洗涤，浓缩得到29.8g黄色固体。收率96.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.15(s,2H),3.99(s,3H)。
(S2)3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)的制备
向反应瓶中，加入式III化合物25.0g，N,N二甲基甲酰胺100ml，甲氧基乙酰氯6.0g，于室温下，搅拌反应8h，TLC检测反应完全，倒入1000ml冰水中，搅拌析出固体，过滤，水洗，真空干燥得到26.9g白色固体。收率95.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.14(s,1H),4.05(s,2H),3.93(s,3H),3.53(s,3H)。
ESI-MS(m/z):680.7655[M+NH4]+。
(S3)3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式I)的制备
向反应瓶中，加入式IV化合物20.0g，3-氨基丙二醇3.0g，三乙胺4.6ml，1,4-二氧六环200ml，于室温下搅拌反应10h，TLC检测反应完全(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)，过滤，滤液减压蒸馏至干，向残余物中加入去离子水200ml，搅拌析出白色固体。过滤，用甲醇重结晶得到20.6g白色固体。收率为95.2％，用HPLC分析纯度为99.3％。
异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.13(s,1H),8.56(t,J＝5.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.50(s,1H),4.02(s,2H),3.88(s,3H),3.69(d,J＝3.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.49-3.44(m,2H),3.32-3.26(m,2H)。
异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.01(s,1H),8.64(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),4.71(s,1H),4.50(s,1H),4.01(s,2H),3.88(s,3H),3.69(d,J＝3.9Hz,1H),3.47(s,3H),3.40-3.37(m,2H),3.15(m,2H)。
ESI-MS(m/z):718.8243[M+H]+。
实施例2
(S1)3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲酯(式III)的制备
向反应瓶中，加入5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸单甲酯30.0g(式II)，氯化亚砜60ml，加热至回流反应2h，TLC检测反应完全。减压蒸馏至干，加入500ml二氯甲烷和80ml冰水，搅拌溶解，静止分层，有机层分别用80ml 5％碳酸氢钠水溶液和80ml去离子水洗涤，浓缩得到28.5g黄色固体。收率92.0％。
(S2)3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)的制备
向反应瓶中，加入式III化合物25.0g，N,N二甲基乙酰胺100ml，甲氧基乙酰氯5.3g，于室温下，搅拌反应8h，TLC检测反应完全，倒入1000ml冰水中，搅拌析出固体，过滤，水洗，真空干燥得到26.6g白色固体。收率94.8％。
(S3)3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式I)的制备
向反应瓶中，加入式IV化合物20.0g，3-氨基丙二醇3.3g，碳酸钠3.8g，DMF100ml，于室温下搅拌反应9h，TLC检测反应完全，过滤，滤液减压蒸馏至干，向残余物中加入去离子水200ml，搅拌析出白色固体。过滤，用甲醇重结晶得到20.2g白色固体。收率为93.3％，用HPLC分析纯度为99.6％。
Claims (2)
1.一种碘普罗胺中间体3-[(2,3-二羟丙胺基)甲酰基]-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，反应式如下：
基于上述反应式的碘普罗胺中间体的制备方法包括下述的步骤：
步骤S1：以式II所示的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸单甲酯为原料，经氯化制得式III所示的3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲酯；
步骤S2：3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲酯与甲氧基乙酰氯反应制得式IV所示的3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯；
步骤S3：3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯与3-氨基丙二醇反应制得式I所示的3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯；
其中，步骤S2中，3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲酯与甲氧基乙酰氯，在极性非质子溶剂中反应制得3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)-苯甲酸甲酯；
步骤S3中，3-氯甲酰基-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯与3-氨基丙二醇在碱催化剂作用下，反应制得3-(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)-苯甲酸甲酯；
碱催化剂为有机胺和无机碱，有机胺包括三乙胺和三正胺，无机碱包括碳酸钠和碳酸钾，碱催化剂与式IV化合物的摩尔比为1～1.5。
2.根据权利要求1所述碘普罗胺中间体3-[(2,3-二羟丙胺基)甲酰基]-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸单甲酯与氯化亚砜在无溶剂或在二氯甲烷、三氯甲烷中回流反应制得3-氨基-5-氯甲酰基-2,4,6-三碘- 苯甲酸甲酯。
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