CN114195673A - 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途，具体涉及式III化合物3‑(3‑(氯甲酰基)‑2,4,6‑三碘‑5‑(2‑甲氧基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙烷‑1,2‑二乙酸二乙酯的制备方法及其用于制备碘普罗胺的用途。本发明提供的制备方法具有操作简便，收率高，适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途，具体而言涉及3-(3-(氯甲酰基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二乙酸二乙酯的制备方法及其用于制备碘普罗胺的用途。
背景技术
碘普罗胺(Iopromide)是德国先灵葆雅公司研发的非离子型含碘造影剂，化学名称为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺，其结构如式Ⅰ所示，可用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(包括关节腔造影、子宫输卵管造影、瘘道造影)。
美国专利US4364921、PCT专利WO2009134030、中国申请CN102351735、CN102964269、CN102015624等公开了碘普罗胺的制备方法。
美国专利US4364921公开了三条制备路线，反应路线如下：
路线一：
路线二：
路线三：
上述路线一中，由式2化合物制备式3化合物的过程中，容易生成式18所示的二酰化副产物(bismer)；
上述路线二、三虽然能够避免式18所示的二酰化副产物的生成，但是碘代反应步骤副产物多，纯度低，分离纯化难度大，不利于工业化生产。
因此，寻找一种新的更适用于工业化生产的碘普罗胺及其相关中间体的制备方法显得尤为重要。
发明内容
一方面，本发明提供一种碘普罗胺中间体式III化合物的制备方法，所述式III化合物的化学名称为：3-(3-(氯甲酰基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二乙酸二乙酯；所述式III化合物的制备方法包括如下步骤：
(d)式VI化合物与醋酸酐反应得到式V化合物；
(e)式V化合物与甲氧基乙酰氯反应得到式IV化合物；
(f)式IV化合物发生反应得到式III化合物。
所述式III化合物的制备流程如下：
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)在醋酸酐、溶剂和催化剂的存在下进行。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)中的溶剂选自乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和二氧六环；优选2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚和四氢呋喃；进一步优选四氢呋喃。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)中的催化剂选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和四甲基乙二胺(TMPDA)；优选DBU和4-二甲氨基吡啶；进一步优选4-二甲氨基吡啶。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)中式VI化合物与醋酸酐的摩尔比为1：1～5；优选1：2～4；进一步优选1：3～4。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)中式VI化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol：0.5～2mL；优选1mmol：0.5～1mL；进一步优选1mmol：0.7～1mL。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)进行反应的温度选自60～100℃；优选60～80℃；进一步优选65～70℃。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)进一步包括后处理步骤：将式VI化合物与醋酸酐反应后的反应溶液减压浓缩，进一步重结晶得到式V化合物。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)后处理步骤中重结晶的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、异丙苯、丙酮、甲基叔丁基醚和异丙醚；优选乙酸乙酯和甲苯；进一步优选甲苯。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)后处理步骤中重结晶的溶剂与式VI化合物的体积摩尔比为1～4mL：1mmol；优选2～4mL：1mmol；进一步优选2～3mL：1mmol。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)后处理步骤中减压浓缩的温度选自40～70℃；优选40～60℃；进一步优选50～60℃。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)后处理步骤中重结晶的加热温度选自60～100℃；优选60～80℃；进一步优选70～80℃。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(e)在甲氧基乙酰氯和溶剂存在下进行。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(e)中的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯；优选乙酸乙酯和乙腈；进一步优选乙腈。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(e)中式V化合物与甲氧基乙酰氯的摩尔比为1：1～3；优选1：2～3；进一步优选1：2～2.5。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(e)中式V化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol：1～5mL；优选1mmol：2～4mL；进一步优选1mmol：2.5～3mL。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(e)进行反应的温度选自60～100℃；优选70～90℃；进一步优选75～80℃。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(e)反应完成后，反应液可不经后处理，直接进行步骤(f)的反应。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)在氯化亚砜和溶剂的存在下进行。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)中的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯；优选乙酸乙酯和乙腈；进一步优选乙腈。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)中式IV化合物与氯化亚砜的摩尔比为1：1～3；优选1：2～3；进一步优选1：2～2.5。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)中式IV化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol：1～4mL；优选1mmol：2～4mL；进一步优选1mmol：2～3mL。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)进行反应的温度选自60～120℃；优选80～100℃；进一步优选80～90℃。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)进一步包括后处理步骤：将反应完成后的反应溶液减压浓缩，进一步打浆得到式III化合物。
在一些实施方案中，本发明式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)后处理步骤中打浆所用的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃；优选乙酸乙酯和甲苯；进一步优选乙酸乙酯。
另一方面，本发明还提供一种碘普罗胺的制备方法，包括如下步骤：
(a)化合物4与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到式VIII化合物；
(b)式VIII化合物经还原反应得到式VII化合物；
(c)式VII化合物经碘代反应得到式VI化合物；
(d)式VI化合物与醋酸酐反应得到式V化合物；
(e)式V化合物与甲氧基乙酰氯反应得到式IV化合物；
(f)式IV化合物发生反应得到式III化合物；
(g)式III化合物与甲氨基甘油反应得到式II化合物；
(h)式II化合物经水解反应得到碘普罗胺。
所述碘普罗胺的制备流程如下：
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(a)在3-氨基-1,2-丙二醇和溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲醇、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；优选N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(a)进一步包括后处理步骤：向反应完成后的反应溶液中加入盐酸，降温搅拌析晶。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(b)在还原剂和溶剂的存在下进行，所述还原剂选自雷尼镍/水合肼和钯碳/水合肼，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；优选的，所述还原剂选自钯碳/水合肼，所述溶剂选自水。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(b)进一步包括后处理步骤：将反应完成后的反应溶液过滤，滤液中加入盐酸搅拌得到式VII化合物的溶液。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(c)在碘代试剂和溶剂存在下进行，所述碘代试剂选自碘酸、碘代丁二酰亚胺和NaICl2；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；优选的，所述碘代试剂选自NaICl2，所述溶剂选自水。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(c)可在步骤(b)反应完成后的溶液中直接反应。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(d)、步骤(e)和步骤(f)如上述式III化合物的制备方法中所述。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(g)在甲氨基甘油和溶剂存在下进行，所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；优选乙腈。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(h)在碱和溶剂存在下进行，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇和异丙醇；优选的，所述碱选自氢氧化钠，所述溶剂选自水。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(g)反应完成后可不经后处理，直接进行步骤(h)的反应。
在一些实施方案中，本发明碘普罗胺的制备方法，其中，步骤(h)进一步包括后处理步骤：向反应完成后的反应液中加入盐酸，活性炭脱色，过滤，纳滤，干燥，得到碘普罗胺。
另一方面，本发明提供了下述式III化合物的制备方法在制备碘普罗胺中的用途，其特征在于，包括：
(d)式VI化合物与醋酸酐反应得到式V化合物；
(e)式V化合物与甲氧基乙酰氯反应得到式IV化合物；
(f)式IV化合物发生反应得到式III化合物。
所述式III化合物的制备流程如下：
在一些实施方案中，上述用途中式III化合物的制备方法步骤(d)、步骤(e)和步骤(f)如上述式III化合物的制备方法中所述。
本发明中，甲氧基乙酰氯、3-氨基-1,2-丙二醇和甲氨基甘油均可经市售途径得到。
本发明中，化合物4可经市售途径得到。
本发明中，除非另有说明，术语“室温”指20～25℃。
本发明提供的碘普罗胺中间体式III化合物的制备方法，乙酰化反应发生在硝基还原反应和苯环三碘代反应之后，避免了脱乙酰化副产物的生成。本发明提供的碘普罗胺的制备方法有多步可采用串联反应，即中间体无需纯化，直接用于下一步反应；即使需要后处理纯化，也操作简便。本发明提供的碘普罗胺及其中间体的制备方法具有操作简便，收率高，适合工业化生产的优点。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明，它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂盒原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1：式VIII化合物的制备
N2保护下将3-氨基-1,2-丙二醇200g和N,N-二甲基甲酰胺105mL加入到干燥的反应瓶中，搅拌升温至60℃，达温后开始分批加入化合物4(200g)。加料完毕，保持内温70～80℃反应6小时。TLC监控至化合物4反应完全。降温至内温20～30℃，控制内温在40℃以下加入稀盐酸(将128g浓盐酸溶于2kg水中配制)，继续降温至内温在0～5℃搅拌析晶42小时，甩滤，烘干得到式VIII化合物232g，收率92％。
实施例2：式VI化合物的制备
反应瓶中分别加入纯化水500g、式VIII化合物100g、钯碳(5％)6g和水合肼(80％)34.6g。加毕，控制料液温度60～85℃搅拌反应6小时。反应结束后，降温至30～35℃，过滤。将盐酸70.4g加入滤液中，搅拌10分钟，得式VII化合物溶液。
搅拌下将式VII化合物溶液和一氯化碘氯化钠溶液(40％)500g加入反应瓶中，控制料液75-85℃搅拌反应5小时。反应结束后，降温至15～20℃搅拌析晶1小时，过滤，干燥得式VI化合物200g，收率90％。
实施例3：式V化合物的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃56mL、醋酸酐25g和4-二甲氨基吡啶5mg，搅拌下加入式VI化合物50g，65-70℃下回流反应。点板跟踪至反应完全，50～60℃减压浓缩，加入173.2mL甲苯,70～80℃重结晶2小时以上，降至室温，过滤，得式V化合物55g，收率97％。
实施例4：式III化合物的制备
反应瓶中加入二氯亚砜18.3g和N,N-二甲基甲酰胺1.3mL，氮气保护下，室温滴加甲氧基乙酸13.8g，反应至无明显气体产生，升温至40-50℃反应2小时，再升温至70-80℃反应至无明显气体产生，得甲氧基乙酰氯16.6g。
反应瓶中加入式V化合物55g、甲氧基乙酰氯16.6g和乙腈191mL，升温至内温75-80℃反应4小时,得到式IV化合物溶液。
降低反应液温度在50-60℃，向上步式IV化合物反应液中加入氯化亚砜18.3g，80-90℃反应，点板跟踪至式IV化合物剩余≤1％。降至室温，减压浓缩乙腈，加乙酸乙酯222mL打浆，过滤得式III化合物50g，收率81％。
实施例5：碘普罗胺的制备
反应瓶中依次加入乙腈127mL、甲氨基甘油14g和式III化合物50g，控制内温25～40℃搅拌反应。反应完毕后，过滤，母液浓缩至干，加入含9.9g氢氧化钠的水溶液100g(氢氧化钠水溶液预冷)，室温搅拌反应4小时。反应完毕后，加入稀盐酸(20.5mL浓盐酸溶于250g水中制备得到)，5g活性炭脱色，过滤，滤液纳滤除盐，喷雾干燥，得碘普罗胺40g，收率82％。
Claims (10)
1.一种碘普罗胺中间体式III化合物的制备方法，包括如下步骤：
(d)式VI化合物与醋酸酐反应得到式V化合物；
(e)式V化合物与甲氧基乙酰氯反应得到式IV化合物；
(f)式IV化合物发生反应得到式III化合物；
所述式III化合物的制备流程如下：
2.权利要求1所述式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)在醋酸酐、溶剂和催化剂的存在下进行；所述步骤(d)中的溶剂选自乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和二氧六环；优选2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚和四氢呋喃；进一步优选四氢呋喃。
3.权利要求2所述式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)中的催化剂选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙烯二胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和四甲基乙二胺；优选DBU和4-二甲氨基吡啶；进一步优选4-二甲氨基吡啶。
4.权利要求2所述式III化合物的制备方法，其中，步骤(d)中式VI化合物与醋酸酐的摩尔比为1：1～5；优选1：2～4；进一步优选1：3～4。
5.权利要求1所述式III化合物的制备方法，其中，步骤(e)在甲氧基乙酰氯和溶剂存在下进行；所述步骤(e)中的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯；优选乙酸乙酯和乙腈；进一步优选乙腈。
6.权利要求5所述式III化合物的制备方法，其中，步骤(e)中式V化合物与甲氧基乙酰氯的摩尔比为1：1～3；优选1：2～3；进一步优选1：2～2.5。
7.权利要求1所述式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)在氯化亚砜和溶剂的存在下进行；所述步骤(f)中的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯；优选乙酸乙酯和乙腈；进一步优选乙腈。
8.权利要求7所述式III化合物的制备方法，其中，步骤(f)中式IV化合物与氯化亚砜的摩尔比为1：1～3；优选1：2～3；进一步优选1：2～2.5。
9.一种碘普罗胺的制备方法，包括如下步骤：
(a)化合物4与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到式VIII化合物；
(b)式VIII化合物经还原反应得到式VII化合物；
(c)式VII化合物经碘代反应得到式VI化合物；
(d)式VI化合物与醋酸酐反应得到式V化合物；
(e)式V化合物与甲氧基乙酰氯反应得到式IV化合物；
(f)式IV化合物发生反应得到式III化合物；
(g)式III化合物与甲氨基甘油反应得到式II化合物；
(h)式II化合物经水解反应得到碘普罗胺；
所述碘普罗胺的制备流程如下：
10.权利要求1所述式III化合物的制备方法在制备碘普罗胺中的用途。
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|---|---|---|---|---|
| CN115160172A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-10-11 | 江苏宇田医药有限公司 | 一种碘普罗胺的制备工艺 |
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- 2020-09-18 CN CN202010985840.3A patent/CN114195673A/zh active Pending
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