CN115160172A - 一种碘普罗胺的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种碘普罗胺的制备工艺，本工艺以3‑氨基‑5‑[(2,3‑二羟丙基)氨基甲酰基)]苯甲酸为原料，经一次缩合、二次缩合、氯化、三次缩合、碘代及水解工序合成碘普罗胺；本发明提供的碘普罗胺制备工艺，其路线新颖，成本低廉，收率高，同时可以实现绿色生产，无三废排放，特别适合于工业化大生产制备碘普罗胺。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种碘普罗胺的制备工艺。
背景技术
碘普罗胺是一种已被广泛使用的X-射线造影剂。临床广泛用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(关节腔造影，子宫输卵管造影，瘘道造影)。其制备方法是由德国先令以美国专利US4364921公开发表，随后多国发表了其各种改进工艺及新方法，都不可避免存在缺陷，对于实现工业化有较大的阻力，投资大，环境污染大。专利CN107253917公开了碘普罗胺的制备方法其反应步骤如下：
步骤a甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；
步骤b式(11)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；
步骤c式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺。
该专利合成方法虽然合成步骤少，但是会有较多副产物和杂质生成，并且产率较低。
专利CN110028419公布了一种合成碘普罗胺的方法，其步骤如下：
(S1)以5-氨基异酞酸单甲酯(式II)为原料，经氯化制得3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)；
(S2)3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)与甲氧基乙酰氯反应制得3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)；
(S3)3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)与3-氨基丙二醇反应制得3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)；
(S4)3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)与3-甲氨基丙二醇反应制得N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)；
(S5)N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)与NaICl2反应制得碘普罗胺(式I)。
此合成路线虽然将碘化反应放在最后一步，但是易产生副产物，不易出去，难以大批量生产。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种适合工厂生产，绿化环保，产率高，成本低廉的碘普罗胺制备方法，以3-氨基-5-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)苯甲酸为原料，经缩合1→缩合2→氯化→缩合3→碘代→水解工序合成碘普罗胺。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种碘普罗胺的制备工艺；
1)以式I：3-氨基-5-[(2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)]苯甲酸为原料，经缩合得到式II：3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸；
2)将式II与甲氧基乙酰氯反应制得式III：3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸；
3)将式III经氯化得到式IV：3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)；
4)将式IV与甲氨基甘油反应制得式V：3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)；
5)将式V经碘代工序得到式VI：3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)；
6)将式VI经水解工序后得到式VII：N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰胺)-N1-甲基间苯二甲酰胺，即碘普罗胺。
本发明的步骤1)中的反应优选在有机溶剂中进行反应，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者几种的混合物。
本发明的步骤2)中反应溶剂为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和氯化亚砜中的一种或者几种的混合物；反应温度为40～90℃。
本发明的步骤3)中，优选的式III：3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比例为1:1.22～2.5。
本发明的步骤4)中，优选的反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种的混合物；反应温度为20～60℃。
本发明的步骤5)中，反应温度为65-85℃，优选的反应温度为70～75℃；反应时间为4-14小时，优选的反应时间为6～8小时。
本发明的制备方法步骤6)中，优选的水解时间为1～8小时。
本发明的优点在于：本发明提供的碘普罗胺制备工艺，本工艺的合成步骤较少，原料低廉，且先上保护基再进行碘化的步骤提高了碘的利用率，降低了成本，适合工厂大批量生产。本工艺合成的碘普罗胺的收率高达99％以上，且纯度也不小于99.21％。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
实施例1：N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰胺)-N1-甲基间苯二甲酰胺(碘普罗胺)的制备方法。
1)3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸(式II)的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃(100g)、三乙胺1g和以3-氨基-5-[(2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)]苯甲酸(式I)固体10g，搅拌15～20分钟。加入对甲苯磺酰氯(33g)，室温反应4～5小时。抽滤烘干物料，得固体3-氨基-5-((2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)氨基甲酰基)苯甲酸(式II)19.75g。收率98.72％，纯度98.13％。
2)3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)的制备
将上步3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸(式II)固体加入到反应瓶中，氮气保护下加入乙腈30g，加入甲氧基乙酰氯，反应完成后得3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)，用于下步工序生产。
3)3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)的制备
将氯化亚砜滴加至上步所得3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)中，反应3～4小时。反应结束后，控制温度20～30℃，析晶6-12小时。再降至20～30℃，析晶2-6小时。抽滤烘干得3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)固体20.32g，收率97.68％，纯度99.02％。
4)3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)的制备
将上步所得3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)固体20.32g加入到反应釜中，加入乙腈60g，甲氨基甘油8g，反应2-8小时。反应完全后，减压除去溶剂，得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液，用于下一步工序。
5)3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)的制备
将上步所得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液调节pH至5-6，待用。反应瓶中加入甲醇126g，饮用水31.6g，碘4.1g，碘酸钾19.6g，控制反应温度60-65℃，反应6-8小时。将3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液加入反应瓶中，控制反应温度60-70℃，反应10-12小时。再控制温度15-20℃，搅拌析晶6-8小时。抽滤烘干物料，得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)固体30.45g。收率98.37％，纯度99.21％。
6)碘普罗胺的制备
将上步所得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)固体30.45g加入反应瓶中，加入饮用水50g，搅拌2-3小时，滴加配置好的氢氧化钠溶液，搅拌反应1-8小时。反应完全后，滴加至含有盐酸的反应釜中，抽滤。将滤液旋干得N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰胺)-N1-甲基间苯二甲酰胺，即碘普罗胺固体20.16g，收率92％，纯度99.21％。
实施例2：N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰胺)-N1-甲基间苯二甲酰胺(碘普罗胺)的制备方法。
1)3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸(式II)的制备
向反应瓶中加入二氯甲烷(100g)、三乙胺1g和以3-氨基-5-[(2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)]苯甲酸(式I)固体10g，搅拌15～20分钟。加入对甲苯磺酰氯(33g)，室温反应4～5小时。抽滤烘干物料，得固体3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸(式II)19.57g。收率98.63％，纯度99.13％。
2)3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)的制备
将上步3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸(式II)固体加入到反应瓶中，氮气保护下加入乙腈30g，加入甲氧基乙酰氯，反应完成后得3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)，用于下步工序生产。
3)3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)的制备
将氯化亚砜滴加至上步所得3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)中，反应3～4小时。反应结束后，控制温度20～30℃，析晶6-12小时。再降至20～30℃，析晶2-6小时。抽滤烘干得3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)固体20.09g，收率96.59％，纯度98.88％。
4)3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)的制备
将上步所得3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)固体20.09g加入到反应釜中，加入乙腈60g，甲氨基甘油8g，反应2-8小时。反应完全后，减压除去溶剂，得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液，用于下一步工序。
5)3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)的制备
将上步所得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液调节pH至5-6，待用。反应瓶中加入甲醇126g，饮用水31.6g，碘4.1g，碘酸钾19.6g，控制反应温度60-65℃，反应6-8小时。将3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液加入反应瓶中，控制反应温度60-70℃，反应10-12小时。再控制温度15-20℃，搅拌析晶6-8小时。抽滤烘干物料，得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)固体30.13g。收率97.32％，纯度99.12％。
6)碘普罗胺的制备
将上步所得3-(3-((2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺)丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)固体30.13g加入反应瓶中，加入饮用水50g，搅拌2-3小时，滴加配置好的氢氧化钠溶液，搅拌反应1-8小时。反应完全后，滴加至含有盐酸的反应釜中，抽滤。将滤液旋干得N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰胺)-N1-甲基间苯二甲酰胺，即碘普罗胺固体19.76g，收率90.18％，纯度99.32％。
实施例3：N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰胺)-N1-甲基间苯二甲酰胺(碘普罗胺)的制备方法。
1)3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸(式II)的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃(200g)、三乙胺2g和以3-氨基-5-[(2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)]苯甲酸(式I)固体20g，搅拌15～20分钟。加入对甲苯磺酰氯(66g)，室温反应4～5小时。抽滤烘干物料，得固体3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸(式II)38.54g。收率96.32％，纯度98.08％。
2)3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)的制备
将上步3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸(式II)固体加入到反应瓶中，氮气保护下加入乙腈60g，加入甲氧基乙酰氯，反应完成后得3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)，用于下步工序生产。
3)3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)的制备
将氯化亚砜滴加至上步所得3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸(式III)中，反应3～4小时。反应结束后，控制温度20～30℃，析晶6-12小时。再降至20～30℃，析晶2-6小时。抽滤烘干得3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)固体39.94g，收率96％，纯度98.23％。
4)3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)的制备
将上步所得3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)(式IV)固体39.94g加入到反应釜中，加入乙腈120g，甲氨基甘油16g，反应2-8小时。反应完全后，减压除去溶剂，得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液，用于下一步工序。
5)3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)的制备
将上步所得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液调节pH至5-6，待用。反应瓶中加入甲醇252g，饮用水73.2g，碘8.2g，碘酸钾39.2g，控制反应温度60-65℃，反应6-8小时。将3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式V)反应液加入反应瓶中，控制反应温度60-70℃，反应10-12小时。再控制温度15-20℃，搅拌析晶6-8小时。抽滤烘干物料，得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)固体59.21g。收率96.12％，纯度98.23％。
6)碘普罗胺的制备
将上步所得3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)(式VI)固体59.21g加入反应瓶中，加入饮用水100g，搅拌2-3小时，滴加配置好的氢氧化钠溶液，搅拌反应1-8小时。反应完全后，滴加至含有盐酸的反应釜中，抽滤。将滤液旋干得N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰胺)-N1-甲基间苯二甲酰胺，即碘普罗胺固体39.98g，收率91.23％，纯度99.25％。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种碘普罗胺的制备工艺，其特征在于，所述的制备工艺路线如下：
1)以式I：3-氨基-5-[(2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)]苯甲酸为原料，经缩合得到式II：3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸；
2)将式II与甲氧基乙酰氯反应制得式III：3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸；
3)将式III经氯化得到式IV：3-[3-(氯羰基)-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基]丙烷-1,2-二酰基双(4-甲苯磺酸盐)；
4)将式IV与甲氨基甘油反应制得式V：3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺基}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)；
5)将式V经碘代工序得到式VI：3-{3-[(2,3-二羟丙基)(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酰胺}丙烷-1,2-二酰基双(4-甲基苯磺酸盐)；
6)将式VI经水解工序后得到式VII：N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰胺)-N1-甲基间苯二甲酰胺，即碘普罗胺。
2.如权利要求1所述的碘普罗胺的制备工艺，其特征在于，所述的步骤1)中反应溶剂为有机溶剂，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者几种的混合物。
3.如权利要求1所述的碘普罗胺的制备工艺，其特征在于，所述的步骤2)中的反应溶剂为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和氯化亚砜中的一种或者几种的混合物。
4.如权利要求1所述的碘普罗胺的制备工艺，其特征在于，所述的步骤3)中式III与氯化亚砜进行氯化反应，式III与氯化亚砜的用量摩尔比为1:1.22～2.5。
5.如权利要求1所述的碘普罗胺的制备工艺，其特征在于，所述的步骤4)中反应溶剂为有机溶剂，有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种的混合物，反应温度为20～60℃。
6.如权利要求1所述的碘普罗胺的制备工艺，其特征在于，所述的步骤5)中的碘代反应的温度为65～85℃，反应时间为4～14h。
7.如权利要求6所述的碘普罗胺的制备工艺，其特征在于，所述的步骤5)中优选的反应温度为70～75℃；优选的反应时间为6～8小时。
8.如权利要求1所述的碘普罗胺的制备工艺，其特征在于，所述的步骤6)中的水解时间为1～8h。
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