CN110028419A - 一种碘普罗胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种碘普罗胺的制备方法，所述方法包括：(1)以式II所示的5‑氨基异酞酸单甲酯为原料，经氯化制得式III所示的3‑氨基‑5‑氯甲酰基苯甲酸甲酯；(2)式III化合物与甲氧基乙酰氯反应制得式IV所示的3‑氯甲酰基5‑[(甲氧基乙酰基)氨基)]‑苯甲酸甲酯；(3)式IV化合物与3‑氨基丙二醇反应制得式V所示的3‑[(2,3‑二羟基丙胺基甲酰基)‑5‑[(甲氧基乙酰基)氨基]‑苯甲酸甲酯；(4)式V化合物与3‑甲氨基丙二醇反应制得式VI所示的N,N′‑双(2,3‑二羟丙基)‑5‑[(甲氧基乙酰基)氨基)]‑N‑甲基‑1,3‑苯二甲酰胺；(5)式VI化合物与NaICl2反应制得碘普罗胺。本发明提供的碘普罗胺制备方法，生产成本低，重现性好，收率高。

Description

一种碘普罗胺的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种碘普罗胺的制备方法。
背景技术
碘普罗胺(式I)，化学名称：N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺，一种新型第二代非离子型低渗性X射线造影剂，是由德国先灵AG公司研发，商品名Ultravist(优维显)，于1985年正式推向市场，具有毒性低、性质稳定、等渗、耐受性好等优点，广泛应用于用于血管内和体腔内。常用于脑血管造影、CT增强扫描、数字减影血管造影、尿路造影及各种体腔造影。
碘普罗胺的合成，目前有多种合成方法，美国专利US4364921A报道了三种合成方法:
方法一：
由于式2化合物为二元对称酰氯，两个酰氯的活性相当，很容易生成双取代副产物式4化合物，此化合物与碘普罗胺结构非常相似，如不在前面除去此副产物，在后续纯化过程中更难去除。从主产物式3中分离副产物式4较难，需使用大量溶剂反复结晶，操作步骤繁琐，收率低。
方法二：
方法三：
为了避免产生双取代副产物，方法二和方法三，均以5-硝基异酞酸单甲酯(6)和3-氯甲酰基-5-硝基苯甲酸甲酯(5)为起始原料，反应步骤多，特别在合成步骤中采用乙酰基官能团保护羟基，原子经济性差，收率低。
专利CN107253917A报道了碘普罗胺新的制备方法，其合成路线如下：
此合成路线，与前面三种方法相比较，最大的不同是碘化反应放在后面步骤，由于碘价格高，在原料成本中占比高，此碘化步反应越靠后，所需碘单耗量下降，可以大大降低生产成本。但此合成路线中，用甲氧基乙酰氯保护，虽减少反应步骤，但保护基成本提高，原子经济性差。
因此急需开发一种选择性好，原子经济性好，收率高，生产成本低，重现性好的制备碘普罗胺的方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种生产成本低，重现性好，收率高、简便的制备碘普罗胺式I化合物的方法。
本发明通过下述的技术方案类实现的：
本发明的碘普罗胺的制备方法是以5-氨基异酞酸单甲酯(式II)为原料，在一定条件下经五步反应，从而制得碘普罗胺式I化合物。
本发明的碘普罗胺式I化合物的制备方法，反应式如下：
所述碘普罗胺式I化合物的制备方法包括下述的步骤：
(S1)以5-氨基异酞酸单甲酯(式II)为原料，经氯化制得3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)；
(S2)3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)与甲氧基乙酰氯反应制得3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)；
(S3)3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)与3-氨基丙二醇反应制得3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)；
(S4)3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)与3-甲氨基丙二醇反应制得N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)；
(S5)N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)与NaICl2反应制得碘普罗胺(式I)。
上述的碘普罗胺式I化合物的制备方法中，所述步骤(S1)中，5-氨基异酞酸单甲酯(式II)与氯化亚砜在无溶剂或在二氯甲烷、三氯甲烷中回流反应制得3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)。
上述的碘普罗胺式I化合物的制备方法中，所述步骤(S2)中，3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)与甲氧基乙酰氯，在非质子溶剂中反应制得3-氯甲酰基-5-(2-甲氧基乙酰氨基)-苯甲酸甲酯(式IV)。
上述的碘普罗胺式I化合物的制备方法中，所述步骤(S3)中，3-氯甲酰基-5-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯与3-氨基丙二醇在碱催化剂作用下，反应制得3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)。
上述的碘普罗胺式I化合物的制备方法中，所述步骤(S3)中，碱催化剂为有机胺如三乙胺、三正丁胺，无机碱碳酸钠、碳酸钾，碱催化剂与(式IV)化合物摩尔比为1～1.5。
上述的碘普罗胺式I化合物的制备方法中，3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)与3-甲氨基丙二醇在碱催化作用下，在醇溶剂中回流反应制得N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)
上述的碘普罗胺式I化合物的制备方法中，所述步骤(S4)中，碱催化剂为甲醇钠、叔丁醇钠、二异丙基乙基胺，碱催化剂与(式IV)化合物摩尔比为0.01～0.2。
上述的碘普罗胺式I化合物的制备方法中，N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)与NaICl2在水溶液中反应制得碘普罗胺(式I)
上述的碘普罗胺式I化合物的制备方法中，所述步骤(S5)中，NaICl2与(式VI)化合物摩尔比为3.0～4.5，反应温度为70-90℃。
本发明优点：利用酰氯、酯与有机胺反应活性不一样，酰氯优先与3-氨基丙二醇反应，高选择性，在合成顺序上，先进行5-氨基酰化反应，再氨解反应，省去羟基保护步骤，提高原子经济性，碘化步骤放在最后一步，进一步降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但不因此限制本发明。
以下实施例中所用的原料和试剂如无特殊说明均为市售购买。
实施例中纯度的检测方法是：色谱柱：Kromasil 100-5-C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：甲醇/水＝8/92(V/V)；流速：1.2ml/min；检测波长：254nm；柱温：20℃；
进样量：10μl。
HPLC的型号为：Agilent1200高效液相色谱仪。
实施例1
(S1)3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)的制备
向反应瓶中，加入5-氨基异酞酸单甲酯(式II)10g，氯化亚砜20ml，回流反应4h。减压蒸馏至干，得到11.6g固体。收率为97.8％。
(S2)3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)的制备
向反应瓶中，加入式III化合物10g，二氧六环100ml，甲氧基乙酰氯7.1g，于室温下，搅拌反应6h，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，直接进行下一步反应。
(S3)3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)的制备
向反应瓶中，加入上步反应物，3-氨基丙二醇5.1g，碳酸钠5.0g，DMF 40ml，于室温下搅拌反应10h，TLC检测反应完全，过滤，滤液减压蒸馏至干，向残余物中加入去离子水80ml，搅拌析出白色固体。过滤，真空干燥得到14.4g固体。两步收率为90.4％。
(S4)N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)制备
向反应瓶中，加入式V化合物14.0g，3-甲氨基丙二醇5.2g，甲醇100ml，甲醇钠0.1g，回流反应48h，TLC检测反应完全，反应液减压蒸馏至约20ml，加入200ml乙酸乙酯中搅拌析出固体，真空干燥得到15.5g固体。收率为91.0％。
(S5)碘普罗胺(式I)的制备
向反应瓶中，加入式VI化合物15.0g，去离子水50ml，搅拌溶解，升温至70-90℃，滴加溶液34ml(含碘0.45g/ml)，反应6h，反应完全。降温至室温，用去离子水稀释，用LX1600树脂层纯化，减压浓缩得到白色固体25.0g，收率87.1％，用HPLC检测纯度为99.3％。
实施例2
(S1)3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)的制备
向反应瓶中，加入5-氨基异酞酸单甲酯(式II)10g，氯化亚砜5ml，二氯甲烷50ml，回流反应5h。减压蒸馏至干，得到11.7g固体。收率为98.7％。
(S2)3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)的制备
向反应瓶中，加入式III化合物10g，DMF 30ml，甲氧基乙酰氯5.6g，于室温下，搅拌反应6h，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，直接进行下一步反应。
(S3)3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)的制备
向反应瓶中，加入上步反应物，3-氨基丙二醇6.3g，三乙胺6.5ml，二氧六环120ml，于室温下搅拌反应12h，TLC检测反应完全，过滤，滤液减压蒸馏至干，向残余物中加入去离子水80ml，搅拌析出白色固体。过滤，真空干燥得到14.3g固体。两步收率为89.8％。
(S4)N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)制备
向反应瓶中，加入式V化合物14.0g，3-甲氨基丙二醇6.5g，甲醇100ml，叔丁醇钠0.2g，回流反应48h，TLC检测反应完全，反应液减压蒸馏至干，用乙醇重结晶，真空干燥得到15.7g固体。收率为92.3％。
(S5)碘普罗胺(式I)的制备
向反应瓶中，加入式VI化合物15.0g，去离子水50ml，搅拌溶解，升温至70-90℃，滴加溶液40ml(含碘0.45g/ml)，反应6h，反应完全。降温至室温，用去离子水稀释，用LX1600树脂层纯化，减压浓缩得到白色固体25.3g，收率88.1％，用HPLC检测纯度为99.4％。

Claims (10)

1.一种式I所示的碘普罗胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)以式II所示的5-氨基异酞酸单甲酯为原料，经氯化制得式III所示的3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯；
(2)式III所示的3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯与甲氧基乙酰氯反应制得式IV所示的3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯；
(3)式IV所示的3-氯甲酰基-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯与3-氨基丙二醇反应制得式V所示的3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯；
(4)式V所示的3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯与3-甲氨基丙二醇反应制得式VI所示的N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺；
(5)式VI所示的N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺与NaICl2反应制得式I所示的碘普罗胺。
2.根据权利要求1所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式II化合物与氯化亚砜在无溶剂或在二氯甲烷、三氯甲烷中回流反应制得式III化合物。
3.根据权利要求1所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，式III化合物与甲氧基乙酰氯，在非质子溶剂中反应制得式IV化合物。
4.根据权利要求1所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，式IV化合物与3-氨基丙二醇在碱催化剂作用下，反应制得式V化合物。
5.根据权利要求4所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述碱催化剂为有机胺或无机碱，所述碱催化剂与式IV化合物摩尔比为1-1.5：1。
6.根据权利要求5所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述有机胺选自三乙胺、三正丁胺，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，式V化合物与3-甲氨基丙二醇在碱催化作用下，在醇溶剂中回流反应制得式VI化合物。
8.根据权利要求7所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述碱催化剂选自甲醇钠、叔丁醇钠、二异丙基乙基胺，碱催化剂与式IV化合物摩尔比为0.01-0.2:1。
9.根据权利要求1所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，式VI化合物与NaICl2在水溶液中反应制得碘普罗胺。
10.根据权利要求9所述的式I所示的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述NaICl2与式VI化合物摩尔比为3.0-4.5:1，所述反应的反应温度为70-90℃。
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