CN104292130B - 一种波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁烷酰胺盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成该波普瑞韦中间体成本高、反应繁琐、收率低等问题。本发明包括如下步骤：以环丁基乙酸、丙二酸单甲酯钾盐为原料，在活化剂、氯化镁作用下，室温反应10-12h；在15-20℃下依次将氧化剂、4-环丁基-3-氧代-丁酸乙酯、催化剂加入甲酸，15-20℃反应1.5-2.5h；在10-15℃下加入缩合剂、有机碱，室温下与氯化铵发生缩合反应，反应10-12h；最后氨化、酸化成最终产品。本发明的合成方法成本较低，反应条件简单，反应步骤少，时间短，最终产物波普瑞韦中间体的纯度和收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种波普瑞韦中间体的合成方法，具体涉及一种波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦(Boceprevir)，其中文名称：(1R,2S,5S)-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；英文化学名称：(1R,2S,5S)-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-[(2S)-2-(tert-butylcarbamoylamino)-3,3-dimethylbutanonyl]-6,6-dimethyl-3-azabicylo[3.1.0]hexane-2-carboxamide；分子式：C27H45N5O5；分子量：519.68；CAS登记号：394730-60-0。其结构式如下：
波普瑞韦(Boceprevir)(SCH-503034)是由美国先灵葆雅(Schering-Ploug)公司研发，于2011年5月13日经美国食品药品管理局(FDA)批准该药上市，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林合用治疗CHC基因I型慢性病型肝炎。三种药物共同使用能治愈60％以上的患者，是单独使用聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。
而2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐，是合成波普瑞韦重要的中间体，由2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐合成波普瑞韦具有操作简单、利于工业化生产等特点。其结构式如下：
现有技术中有关合成波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的文献有中国专利申请文件(公开号：CN101610991A)，它公开了一种合成2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的方法，具体合成路线如下：
该合成方法虽然原料简单易得，但制备环丁基甲醛的条件要求苛刻，对设备要求较高；其余步骤长，反应时间长，增加了生产成本；另外该制备方法的反应后处理繁琐，需要使用大量试剂多次处理才能获得高纯度产物，不利于工业化生产。
又如PCT国际专利申请(公开号：WO2005/085242)，一种合成2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的方法，所述的合成方法需要经过11步反应才可以制得最终产物，反应步骤极其冗长，且反应过程中需要用到易燃品四氢铝锂以及剧毒氰化物，不利于大规模工业化生产，存在极大的安全隐患。
再如，PCT国际专利申请(公开号：WO2013/066734)，该专利公开的2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法需要经过八步反应才得到最终产品，反应步骤长，反应中间体化合物不易纯化，且反应过程中需使用剧毒品氰化物，存在安全隐患，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种生产成本低，合成条件简单，收率高，适合大规模工业化生产的波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、室温下，将环丁基乙酸、丙二酸单甲酯钾盐、活化剂、氯化镁依次加入溶剂形成反应液，室温下反应10h-12h，加水搅拌0.4h-0.6h，分液得有机相，有机相经处理得式A化合物4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯；
S2、在15-20℃下，依次将氧化剂、4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯、催化剂加入甲酸，保持15-20℃反应1.5h-2.5h，然后浓缩除去甲酸，减压蒸馏得式B化合物4-环丁基-2-羟基-3-氧代-丁酸甲酯；
S3、将式B化合物、氯化铵溶于溶剂形成反应液，将反应液降温至10-15℃后加入缩合剂、有机碱，然后在室温下反应10h-12h，反应完全后的反应液经酸洗、分液、后处理得式C化合物4-环丁基-2-羟基-3-氨基-丁酸甲酯；
S4、在浓氨水或氨气的条件下，将式C化合物溶于溶剂形成反应液，将反应液加热至65-75℃，在65-75℃下反应9h-11h，将反应完全后的反应液浓缩干，向剩余物中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，经后处理得最终产物式D化合物2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐；
其中式A化合物、式B化合物、式C化合物、式D化合物的结构式分别如下：
本发明以价廉易得的环丁基乙酸、丙二酸单甲酯钾盐为起始原料，环丁基乙酸与活化剂首先生成活性中间体，继而与丙二酸单甲酯钾盐在室温下反应生产式A化合物，此步骤的反应温和，放热不剧烈。然后在催化剂和氧化剂的作用下，氧化酮基和酯基中间的亚甲基位置生成羟基制得式B化合物，此反应过程会放热，温度过高可能会有副产物生成，因此温度保持10-15℃。接着式B化合物与氯化铵发生缩合反应制备得式C化合物，在该步骤中，加入有机碱时会放热，因此加料时需要通过外部冷却控制温度，将温度降至10-15℃再加入缩合剂与有机碱，加完料后再升至室温反应。最后式C化合物经胺酯交换、酸化成盐直接得到最终产品，反应步骤少，反应时间短。通过选择合适的反应温度和时间，提高了最终产品的收率。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述环丁基乙酸与丙二酸单甲酯钾盐的摩尔比为0.8-1.2:1。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的活化剂为羰基二咪唑、三聚氯氰、二碳酸二叔丁酯中的一种或多种，所述活化剂与原料环丁基乙酸的摩尔比为1-2:1。上述几种活化剂都可以较好地与环丁基乙酸中的羧基生成活性中间体，继而该活性中间体与丙二酸单甲酯钾盐进行反应。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的氧化剂为过碳酸钠、过硼酸钠、碳酸钠-30％双氧水中的一种或多种，所述氧化剂与式A化合物的摩尔比为0.4-1:1。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的催化剂为碘苯，所述催化剂与式A化合物的摩尔比为0.04-0.2:1。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S3中所述的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S3中所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、HATU、HBTU中的一种或多种，所述缩合剂与式B化合物的摩尔比为0.5-0.8:1。上述几种缩合剂来源较广，成本较低。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S3中所述的有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述有机碱与式B化合物的摩尔比为1.5-2.5:1。
在上述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S4中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中的一种或多种。根据本反应的特点，醇类溶剂与原料易于溶解且反应速度快。
本发明合成方法的化学反应式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明合成方法中使用的原料价廉易得，所用的试剂都为常规试剂，并没有使用昂贵的以及需要特殊设备的试剂，能耗低，生产成本低。
2、本发明的反应条件简单，反应步骤少仅需四步反应即可完成，反应时间短，后处理操作简单，缩短了生产周期，生成的副产物少，得到的产品收率高、质量好，可以作为优质的波普瑞韦中间体。
附图说明
图1为本发明合成得到的波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
室温下，向三口反应瓶中依次加入环丁基乙酸50g(0.43mol)、丙二酸单甲酯钾盐73.4g(0.47mol)、四氢呋喃300mL，搅拌下继续加入羰基二咪唑103.7g(0.64mol)、氯化镁15g形成反应液，加完后将反应液在室温下反应12h，然后向反应液中加入100mL水，继续搅拌0.5h，分液，有机相继续用饱和食盐水50mL洗涤一次，干燥，浓缩得到式A化合物4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯66.5g，收率89.2％。
向三口反应瓶中加入甲酸200mL,在15-20℃下依次加入过碳酸钠33.2g(0.2mol)，4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯66.5g(0.39mol)，碘苯4g(0.02mol)形成反应液，加完后保持内温15-20℃反应2小时，浓缩除去甲酸，剩余物质减压蒸馏得到70g式B化合物4-环丁基-2-羟基-3-氧代-丁酸甲酯，收率96％。
向三口反应瓶中依次加入式B化合物70g(0.37mol)、氯化铵20.1g(0.37mol)、乙酸乙酯400mL形成反应液，然后将反应液降温至10-15℃，继续依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐43.9g(0.23mol)、三乙胺74.9g(0.74mol)，加料完毕，在室温下反应12h，反应完全后向反应液中加入1N盐酸100mL洗涤，分液，有机相继续用饱和食盐水50mL洗涤一次，干燥，浓缩得到65.2g式C化合物4-环丁基-2-羟基-3-氨基-丁酸甲酯，收率92.6％。
向反应瓶中加入上述所得65.2g(0.35mol)式C化合物，200mL甲醇和50mL浓氨水形成反应液，将反应液加热至70℃，在70℃下反应10小时至原料转化完全，将反应完全的反应液浓缩干，向剩余物质中加入2M氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌2h，过滤，滤饼采用300mL异丙醇/乙酸乙酯(体积比1:3)重结晶，过滤，烘干得到最终产物波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐60.1g，收率82.7％，纯度99.7％。
实施例2
室温下，向三口反应瓶中依次加入环丁基乙酸30g(0.26mol)、丙二酸单甲酯钾盐44g(0.28mol)、2-甲基四氢呋喃300mL，搅拌后继续加入三聚氯氰47.8g(0.26mol)、氯化镁10g形成反应液，加完后将反应液在室温下反应10h，然后向反应液中加入100mL水，继续搅拌0.4h，分液，有机相继续用饱和食盐水50mL洗涤一次，干燥，浓缩得到式A化合物4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯39.5g，收率88.5％。
向三口反应瓶中加入甲酸150mL,在15-20℃下依次加入过硼酸钠35.8g(0.23mol)，4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯39.5g(0.23mol)，碘苯3g(0.02mol)形成反应液，加完后保持内温20℃反应1.5小时，浓缩除去甲酸，剩余物质减压蒸馏得到39.7g式B化合物4-环丁基-2-羟基-3-氧代-丁酸甲酯，收率92.2％。
向三口反应瓶中依次加入式B化合物39.7g(0.21mol)、氯化铵11.4g(0.21mol)、乙腈200mL形成反应液，然后将反应液降温至15℃，继续依次加入HBTU87.8g(0.23mol)、N-甲基吗啉32g(0.32mol)，加料完毕，在室温下反应10h，反应完全后向反应液中加入1N盐酸100mL洗涤，分液，有机相继续用饱和食盐水50mL洗涤一次，干燥，浓缩得到36.6g式C化合物4-环丁基-2-羟基-3-氨基-丁酸甲酯，收率92.2％。
向反应瓶中加入上述所得36g(0.19mol)式C化合物，200mL乙醇和50mL浓氨水形成反应液，将反应液加热至75℃，在75℃下反应9小时至原料转化完全，将反应完全的反应液浓缩干，向剩余物质中加入2M氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌2h，过滤，滤饼采用300mL异丙醇/乙酸乙酯(体积比1:3)重结晶，过滤，烘干得到最终产物波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐32.93g，收率82.1％，纯度99.4％。
实施例3
室温下，向三口反应瓶中依次加入环丁基乙酸18g(0.16mol)、丙二酸单甲酯钾盐24.6g(0.16mol)、乙二醇二甲醚200mL，搅拌后继续加入二碳酸二叔丁酯35.04g(0.16mol)、氯化镁10g形成反应液，加完后将反应液在室温下反应11h，然后向反应液中加入100mL水，继续搅拌0.6h，分液，有机相继续用饱和食盐水50mL洗涤一次，干燥，浓缩得到式A化合物4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯22.3g，收率83.1％。
向三口反应瓶中加入甲酸150mL,在15-20℃下依次加入双氧水4.4g(0.13mol)，碳酸钠13.78g(0.13mol)，4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯22g(0.13mol)，碘苯2g(0.01mol)形成反应液，加完后保持内温15℃反应2.5小时，浓缩除去甲酸，剩余物质减压蒸馏得到18.5g式B化合物4-环丁基-2-羟基-3-氧代-丁酸甲酯，收率76.8％。
向三口反应瓶中依次加入式B化合物18g(0.097mol)、氯化铵7.83g(0.145mol)、二甲基甲酰胺150mL形成反应液，然后将反应液降温至10℃，继续依次加入HATU44g(0.12mol)、N,N-二异丙基乙胺18.7g(0.14mol)，加料完毕，在室温下反应11h，反应完全后向反应液中加入1N盐酸100mL洗涤，分液，有机相继续用饱和食盐水50mL洗涤一次，干燥，浓缩得到16.6g式C化合物4-环丁基-2-羟基-3-氨基-丁酸甲酯，收率92.2％。
向反应瓶中加入上述所得15g(0.08mol)式C化合物，100mL异丙醇，并持续通过氮气形成反应液，将反应液加热至65℃，在65℃下反应11小时至原料转化完全，将反应完全的反应液浓缩干，向剩余物质中加入2M氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌2h，过滤，滤饼采用120mL异丙醇/乙酸乙酯(体积比1:3)重结晶，过滤，烘干得到最终产物波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐13.78g，收率82.4％，纯度99.6％。
随机抽取本发明实施例中制备得到的2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的样品进行高效液相色谱检测。
如下是2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的样品的高效液相色谱检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：LunaC18，4.6mm×250mm，5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：334nm；
进样体积：5μL；
流动相A：0.1％磷酸水溶液；
流动相B：乙腈；
运行时间：30min。
检测后2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的高效液相色谱图如图1所示，分析结果如表1所示。
表1：本发明实施例中制得的波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐样品高效液相色谱分析结果
综上所述：采用本发明合成方法制得的波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的纯度很高，可达99.6981％。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：
S1、室温下，将环丁基乙酸、丙二酸单甲酯钾盐、活化剂、氯化镁依次加入溶剂形成反应液，室温下反应10h-12h，加水搅拌0.4h-0.6h，分液得有机相，有机相经处理得式A化合物4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯；
S2、在15-20℃下，依次将氧化剂、4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯、催化剂加入甲酸，保持15-20℃反应1.5h-2.5h，然后浓缩除去甲酸，减压蒸馏得式B化合物4-环丁基-2-羟基-3-氧代-丁酸甲酯；
S3、将式B化合物、氯化铵溶于溶剂形成反应液，将反应液降温至10-15℃后加入缩合剂、有机碱，然后在室温下反应10h-12h，反应完全后的反应液经酸洗、分液、后处理得式C化合物4-环丁基-2-羟基-3-氨基-丁酸甲酯；
S4、在浓氨水或氨气的条件下，将式C化合物溶于溶剂形成反应液，将反应液加热至65-75℃，在65-75℃下反应9h-11h，将反应完全后的反应液浓缩干，向剩余物中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，经后处理得最终产物式D化合物2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐；
其中式A化合物、式B化合物、式C化合物、式D化合物的结构式分别如下：
2.根据权利要求1所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述环丁基乙酸与丙二酸单甲酯钾盐的摩尔比为0.8-1.2:1。
3.根据权利要求2所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的活化剂为羰基二咪唑、三聚氯氰、二碳酸二叔丁酯中的一种或多种，所述活化剂与原料环丁基乙酸的摩尔比为1-2:1。
4.根据权利要求1所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的氧化剂为过碳酸钠、过硼酸钠、碳酸钠-30％双氧水中的一种或多种，所述氧化剂与式A化合物的摩尔比为0.4-1:1。
6.根据权利要求1所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的催化剂为碘苯，所述催化剂与式A化合物的摩尔比为0.04-0.2:1。
7.根据权利要求1所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、HATU、HBTU中的一种或多种，所述缩合剂与式B化合物的摩尔比为0.5-0.8:1。
9.根据权利要求1所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述有机碱与式B化合物的摩尔比为1.5-2.5:1。
10.根据权利要求1所述波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S4中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中的一种或多种。
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- 2014-10-13 CN CN201410537781.8A patent/CN104292130B/zh active Active
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