CN105130999A - 一种西格列汀杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西格列汀杂质的合成方法,具体包括:以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,经还原反应、氧化反应、Knoevenagel缩合反应、缩合或氨解反应得到西格列汀杂质。本发明具有合成操作简便,收率高,纯度高,可应用于西格列汀杂质对照品研究等特点。
Description
技术领域
本发明是药物化学领域,更具体的说是一种西格列汀杂质的合成方法。
背景技术
西格列汀由默克公司开发和上市,其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-4抑制剂被美国FDA批准上市,临床用于治疗2型糖尿病。该药于2006年10月16日在美国上市,2007年3月30日,该药被美国FDA批准与二甲双胍联合治疗2型糖尿病,该药已经在欧洲多个国家上市。2009年8月,该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月,Ono公司在日本推出了西格列汀,用于治疗2型糖尿病,2011年5月,日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药,2011年9月,日本批准了该药和胰岛素的联合用药。
西格列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮,其结构如式Ⅰ所示:
在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质,其结构如化合物1所示,PCT申请公开WO2010122578有该杂质的报道,但并未披露该杂质的合成方法,中国专利申请公开CN201410612167报道该杂质的合成方法,但该方法路线合成出来的杂质是混合物,需要制备色谱柱分离提纯,成本较高,中间体的制备用到二氯亚砜和磺酰氯,毒性大,具有强腐蚀性,且收率低;本发明方法避免了以上缺点,且不需经制备色谱柱分离纯化即得西格列汀杂质。
发明内容
为了提高西格列汀的质量,降低临床用药的风险,本发明提供了一种西格列汀杂质的合成方法,快速,简便,高效的得到杂质对照品,对采用外标法来严格控制西格列汀的质量做出贡献。
一种西格列汀杂质(化合物1)的合成方法,以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,经还原反应、氧化反应、Knoevenagel缩合反应、缩合或氨解反应得到西格列汀杂质,合成路线如下:
并且该方法包括以下步骤:
步骤1):2,4,5-三氟苯乙酸与溶剂中,在催化剂作用下,经还原反应,以制得化合物2;
步骤2):化合物2与溶剂中,在氧化剂作用下,经氧化反应,以制得化合物3;
步骤3):化合物3和丙二酸或丙二酸酯与溶剂中,经Knoevenagel缩合反应,以制得化合物4;
步骤4):化合物4和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与溶剂中,经缩合或氨基反应,以制得化合物1。
进一步地,步骤1)中所用溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇、DMF、乙腈、丙酮及其组合,优选四氢呋喃;催化剂选自硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼氢化钾/三氟化硼乙醚、硼氢化钠/浓硫酸、硼氢化钾/浓硫酸、硼氢化钾/氯化钙、硼氢化钾/氯化锌、四氢铝锂、乙硼烷,优选硼氢化钾/三氟化硼乙醚;反应温度在30℃以下,优选10-25℃。
进一步地,步骤2)中所用溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙腈、丙酮、DMF及其组合,优选二氯甲烷;氧化试剂选自次氯酸钠、双氧水、活性二氧化锰、PCC、CrO3、swern氧化,优选次氯酸钠;反应温度在30℃以下,优选10-25℃。
进一步地,步骤3)中的R为氢、C1-C10的直连或支连烷基、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基或芳基烷基,优选氢。
进一步地,步骤4)中化合物4和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1.5,优选1:1-1.2;反应温度在0-100℃,优选20-80℃。所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO,优选乙酸乙酯;所用的缩合试剂选自:DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC,优选CDI。
具体实施方法
实施例1
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸,8.1g硼氢化钾加入200mL四氢呋喃,室温搅拌均匀,保持30℃以下,缓慢滴加三氟化硼乙醚28.4g,约30min滴加完毕,保持20-30℃搅拌,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,用饱和碳酸氢钠溶液终止反应,蒸干溶剂,残留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗,分去水层,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物16.2g,收率92.2%。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中,用20ml二氯甲烷溶解,加入0.1gTEMPO,0.1g溴化钾,搅拌均匀,保持20℃以下,缓慢滴加10%次氯酸钠溶液30g,约30min滴加完毕,保持20-30℃搅拌反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,水层用20ml二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物1.55g,收率88.9%。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中,用20ml甲苯溶解,加入丙二酸1.14g,0.1g吡啶,搅拌均匀,升温至回流,分水,保持此温度搅拌反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,冷却至室温,加入10%氢氧化钠水溶液10g,搅拌30min,分去有机相,水层再用10ml甲苯萃取,水层用浓盐酸调节pH至2,用乙酸乙酯20ml*2萃取,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体2.02g,收率93.6%。
化合物1的合成
取2.16g化合物4加入到反应瓶中,用30ml乙酸乙酯溶解,加入CDI1.94g,室温搅拌30min,加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.29g和三乙胺1.01g,保持室温搅拌反应过夜,分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤,1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤,饱和食盐水10ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体3.34g,收率85.7%。
实施例2
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸,10.8g硼氢化钾加入200mL四氢呋喃,室温搅拌均匀,保持30℃以下,缓慢滴加三氟化硼乙醚28.4g,约30min滴加完毕,保持20-30℃搅拌,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,用饱和碳酸氢钠溶液终止反应,蒸干溶剂,残留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗,分去水层,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物16.1g,收率92.4%。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中,用20ml二氯甲烷溶解,加入0.1gTEMPO,0.1g溴化钾,搅拌均匀,保持20℃以下,缓慢滴加10%次氯酸钠溶液15g,约30min滴加完毕,保持20-30℃搅拌反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,水层用20ml二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物1.50g,收率86.3%。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中,用20ml甲苯溶解,加入丙二酸1.04g,0.1g吡啶,搅拌均匀,升温至回流,分水,保持此温度搅拌反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,冷却至室温,加入10%氢氧化钠水溶液10g,搅拌30min,分去有机相,水层再用10ml甲苯萃取,水层用浓盐酸调节pH至2,用乙酸乙酯20ml*2萃取,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体1.97g,收率91.2%。
化合物1的合成
取2.16g化合物4加入到反应瓶中,用30ml乙酸乙酯溶解,加入CDI1.70g,室温搅拌30min,加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.29g和三乙胺1.01g,保持室温搅拌反应过夜,分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤,1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤,饱和食盐水10ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体3.24g,收率83.1%。
实施例3
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸,5.7g硼氢化钠加入200mL四氢呋喃,室温搅拌均匀,保持30℃以下,缓慢滴加三氟化硼乙醚28.4g,约30min滴加完毕,保持20-30℃搅拌,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,用饱和碳酸氢钠溶液终止反应,蒸干溶剂,残留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗,分去水层,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物16.0g,收率91.3%。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中,用20ml二氯甲烷溶解,室温下,缓慢加入4.30gPCC,搅拌均匀,保持室温反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,过滤,滤液用20g水洗涤,饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物1.43g,收率82.3%。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中,用40ml甲苯溶解,加入丙二酸1.14g,0.1g吡啶,搅拌均匀,升温至回流,分水,保持此温度搅拌反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,冷却至室温,加入10%氢氧化钠水溶液10g,搅拌30min,分去有机相,水层再用10ml甲苯萃取,水层用浓盐酸调节pH至2,用乙酸乙酯20ml*2萃取,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体2.01g,收率93.2%。
化合物1的合成
取2.16g化合物4加入到反应瓶中,用30ml乙酸乙酯溶解,加入CDI1.94g,室温搅拌30min,加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.51g和三乙胺1.11g,保持室温搅拌反应过夜,分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤,1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤,饱和食盐水10ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体3.40g,收率87.2%。
实施例4
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸,8.1g硼氢化钾加入200mL二氯甲烷,室温搅拌均匀,保持30℃以下,缓慢滴加三氟化硼乙醚28.4g,约30min滴加完毕,保持20-30℃搅拌,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,用饱和碳酸氢钠溶液终止反应,蒸干溶剂,残留物加入400ml二氯甲烷和200ml水萃洗,分去水层,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物16.1g,收率91.8%。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中,用20ml二氯甲烷溶解,室温下,缓慢加入活性二氧化锰8.94g,搅拌均匀,升温至回流,保持此温度反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物1.45g,收率83.2%。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中,用20ml甲苯溶解,加入丙二酸甲酯1.58g,0.1g吡啶,搅拌均匀,升温至回流,分水,保持此温度搅拌反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,冷却至室温,加入10%氢氧化钠水溶液10g,搅拌30min,水层再用20ml甲苯萃取,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物1.80g,收率83.5%。
化合物1的合成
取2.30g化合物4加入到反应瓶中,用30ml甲醇溶解,加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.29g和三乙胺1.01g,搅拌均匀,升温至回流反应,保持此温度反应,反应完毕,冷却至室温,分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤,饱和食盐水10ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体3.16g,收率81.2%。
实施例5
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸,8.1g硼氢化钾加入200mL四氢呋喃,室温搅拌均匀,保持30℃以下,缓慢滴加三氟化硼乙醚35.5g,约30min滴加完毕,保持20-30℃搅拌,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,用饱和碳酸氢钠溶液终止反应,蒸干溶剂,残留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗,分去水层,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物16.2g,收率92.0%。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中,用30ml四氢呋喃溶解,加入0.2gTEMPO,0.2g溴化钾,搅拌均匀,保持20℃以下,缓慢滴加10%次氯酸钠溶液30g,约30min滴加完毕,保持20-30℃搅拌反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,水层用20ml二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到油状物1.55g,收率88.7%。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中,用20ml甲苯溶解,加入丙二酸1.25g,0.1g吡啶,搅拌均匀,升温至回流,分水,保持此温度搅拌反应,用TLC监控反应(展开剂:乙酸乙酯:正己烷=1:5),反应完毕,冷却至室温,加入10%氢氧化钠水溶液10g,搅拌30min,分去有机相,水层再用10ml甲苯萃取,水层用浓盐酸调节pH至2,用乙酸乙酯20ml*2萃取,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体2.01g,收率93.1%。
化合物1的合成
取2.16g化合物4加入到反应瓶中,用30ml乙酸乙酯溶解,加入CDI1.94g,室温搅拌30min,加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.75g和三乙胺1.21g,保持室温搅拌反应过夜,分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤,1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤,饱和食盐水10ml洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到固体3.42g,收率87.8%。
对上述实施例得到的西格列汀杂质(化合物1)的结构进行核磁和质谱数据分析结果为:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.6(m,1H),7.4(m,1H),6.6(t,J=5.9Hz,2H),5.0(s,1H),4.9(s,1H),4.3(t,J=5.4Hz,1H),4.2(t,J=5.3Hz,1H),4.0(m,2H),3.6(d,J=5.9Hz,2H);ESI-MS(m/z):C16H12F6N4O,391.0003[M+H]+,413.0003[M+Na]+。
Claims (5)
1.一种西格列汀杂质(化合物1)的合成方法,其特征在于,以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,经还原反应、氧化反应、Knoevenagel缩合反应、缩合或氨解反应得到西格列汀杂质,合成路线如下:
并且该方法包括以下步骤:
步骤1):2,4,5-三氟苯乙酸与溶剂中,在催化剂作用下,经还原反应,以制得化合物2;
步骤2):化合物2与溶剂中,在氧化剂作用下,经氧化反应,以制得化合物3;
步骤3):化合物3和丙二酸或丙二酸酯与溶剂中,经Knoevenagel缩合反应,以制得化合物4;
步骤4):化合物4和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与溶剂中,经缩合或氨基反应,以制得化合物1。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤1)中所用溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇、DMF、乙腈、丙酮及其组合,优选四氢呋喃;催化剂选自硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼氢化钾/三氟化硼乙醚、硼氢化钠/浓硫酸、硼氢化钾/浓硫酸、硼氢化钾/氯化钙、硼氢化钾/氯化锌、四氢铝锂、乙硼烷,优选硼氢化钾/三氟化硼乙醚;反应温度在30℃以下,优选10-25℃。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤2)中所用溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙腈、丙酮、DMF及其组合,优选二氯甲烷;氧化试剂选自次氯酸钠、双氧水、活性二氧化锰、PCC、CrO3、Swern氧化,优选次氯酸钠。
4.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤3)中的R为氢、C1-C10的直连或支连烷基、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基或芳基烷基,优选氢。
5.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤4)中化合物4和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1.5,优选1:1-1.2;反应温度在0-100℃,优选20-80℃。所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO,优选乙酸乙酯;所用的缩合试剂选自:DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC,优选CDI。
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