CN115611708A - 一种罗替高汀杂质k的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种新的制备罗替高汀杂质K的方法，该方法起始原料容易获取，工艺路线简单，反应产物质量可控，得到的罗替高汀杂质K纯度较高，可达到99％以上，并且该制备方法不受起始原料手性结构的影响，S构型、R构型或S/R消旋体的化合物I均可作为起始原料用来制备罗替高汀杂质K。本发明制备得到的罗替高汀杂质K可供罗替高汀质量研究中杂质的定性定量研究使用，对控制药品用药安全提供保障。

Description

一种罗替高汀杂质K的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种罗替高汀杂质K的制备方法。
背景技术
罗替高汀(Rotigotine)，化学名称为(6S)-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚，是一种新型的非麦角类多巴胺受体刺激剂，被公开作为治疗患有帕金森病、帕金森叠合征、抑郁症和不宁腿综合征的患者以及治疗或预防多巴胺能神经元损失的活性剂。
欧洲药典和美国药典报道了罗替高汀的一种杂质K，化学名称为7,8-二氢萘-1-醇，结构如下所示：
Figure BDA0003931892490000011
迄今为止，关于该杂质K的制备报道方法如下：
文献[1][Tetrahedron,2003,vol.59,#1,p.87-93]报道的一种合成罗替高汀杂质K的路线为：
Figure BDA0003931892490000012
该路线以8-甲氧基-1，2-二氢萘为起始原料，与乙硫醇钠在无水DMF中120℃加热脱甲基得到化合物Ⅲ；但是起始原料8-甲氧基-1，2-二氢萘很难直接购置，需先对其进行制备合成；并且合成该杂质K的路线反应条件比较苛刻。
文献[2][Journal of the Brazilian Chemical Society,2016,vol.27,#10,p.1820-1831]报道的一种合成罗替高汀杂质K的路线为：
Figure BDA0003931892490000013
该路线以7,8-二氢萘-1-乙酸酯为起始原料，在Koser试剂作用下得到副产物Ⅲ，即罗替高汀杂质K。7,8-二氢萘-1-乙酸酯很容易水解得到化合物Ⅲ，但该起始原料在获取上存在一定的难度，需通过其他方式先行合成。
文献[3][Journal of the American Chemical Society,1958,vol.80,p.2887,2892]报道的合成罗替高汀杂质K的路线为：
Figure BDA0003931892490000014
该路线分别以萘-1-醇为起始原料还原或以5,8-二氢萘-1-醇为起始原料重排，制备得到化合物Ⅲ，但该方法缺陷是没有选择性，得到的是一种混合物，对其中的化合物III分离纯化较困难。
文献[4][Tetrahedron,2009,vol.65,#17,p.3392-3396]报道的合成罗替高汀杂质K的路线为：
Figure BDA0003931892490000021
该路线以1,2,3,4-四氢萘-1,5-二醇为起始原料，经脱水制备得到III；但同样起始原料无法直接购置，需通过其他方式先行合成，存在一定的局限性。
目前报道的合成罗替高汀杂质K的方法在起始原料的直接获取或产物的分离纯化方面均存在一定的限制，合成杂质K具备一定的难度。探究一种工艺简单、原料易得，产率和纯度均符合要求的杂质K的合成路线，对罗替高汀的质量和杂质的性质研究具有重要意义，可以用于罗替高汀生产中杂质的定性和定量分析，为罗替高汀的用药安全提供保障。
发明内容
本发明提供了一种罗替高汀杂质K的制备方法，该方法原料容易获取，生产工艺简单，且能够得到较高纯度的罗替高汀杂质K。
本发明提供了一种罗替高汀杂质K的制备方法，包括以下路线：
Figure BDA0003931892490000022
其中，所述R1和R2各自独立的选自C1-4烷基，2-噻吩烷基。
在本发明的一种实施方式中，所述罗替高汀杂质K的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将化合物I加入到反应溶剂中，搅拌降温至T1得反应溶液；
(2)控温T1条件下向步骤(1)的反应溶液中加入氧化剂，T2条件下反应直至反应完全；
(3)对步骤(2)得到的反应产物进行纯化，得到杂质K。
在本发明的一种实施方式中，所述杂质K的纯度不低于99％。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的温度T1为-20～20℃；所述步骤(2)中的反应温度T2为-10～20℃。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的氧化剂选自双氧水，过氧甲酸，过氧乙酸，次氯酸钠，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，上述步骤(2)中，所述氧化剂与化合物I的摩尔用量比为0.9～5.0，以确保反应完全，反应目标产物能够被有效分离，减少后处理步骤，确保反应产物的纯度；优选地，所述氧化剂与化合物I的摩尔用量比为1.0～2.0。更具体地，所述氧化剂为双氧水时，氧化剂与化合物I的摩尔用量比为1.5～5.0，优选1.5～2.0；所述氧化剂为过氧甲酸，过氧乙酸，次氯酸钠，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸的一种或多种时，氧化剂与化合物I的摩尔用量比为0.9～3.0，优选1.0～1.2。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(3)中的纯化步骤具体为：
a.对反应产物进行洗涤和/或萃取；
b.对步骤a得到的有机相再用硫代硫酸钠洗涤，然后将有机相减压浓缩至无馏分；
c.浓缩后的剩余物通过柱层析纯化得到罗替高汀杂质K。
其中，步骤a中的洗涤/萃取和/或步骤c中的柱层析纯化均选用行业内的常规分离纯化操作手段即可实现，无特殊条件要求；具体地，步骤a根据氧化剂选择的不同可采用饮用水洗涤或乙酸乙酯萃取；步骤c中的柱层析纯化条件为：洗脱剂乙酸乙酯：正己烷＝1:8(体积比)，200-300目硅胶柱。
在本发明的一种实施方式中，所述化合物I手性结构可以是S构型、R构型或S/R消旋体。
在本发明的一种更具体的实施方式中，所述化合物I为：
Figure BDA0003931892490000031
本发明提供的一种罗替高汀杂质K的制备方法，其反应机理如下：
Figure BDA0003931892490000032
其中，化合物II为中间过渡态，由于苯环苄位氢活性较高，该化合物存在形式不稳定，与N-O结构易形成五元环过渡态而发生化学中的Cope消除反应，生成罗替高汀杂质K。
本发明提供的方法具有以下的有益效果：
本发明提供了一种新的制备罗替高汀杂质K的方法，该方法起始原料容易获取，反应条件温和，工艺路线简单，反应产物质量可控，得到的罗替高汀杂质K纯度较高，可达到99％以上，并且该制备方法不受起始原料手性结构的影响，S构型、R构型或S/R消旋体的化合物I均可作为起始原料用来制备罗替高汀杂质K。更为值得一提的是，本发明提供的制备罗替高汀杂质K的方法，可直接采用罗替高汀原料药作为起始原料，与氧化剂直接反应，而无需寻求其他任何起始原料，这对于罗替高汀的质量和杂质研究无疑提供了便利。本发明制备得到的罗替高汀杂质K可供罗替高汀质量研究中杂质的定性定量研究使用，对控制药品用药安全提供保障。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施实例作进一步的说明，但本领域的技术人员应该认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
Figure BDA0003931892490000041
向100ml三口瓶中加入(6S)-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I，罗替高汀原料药)3.1g，二氯甲烷15ml，开启搅拌并降温至10～20℃；控温10～20℃滴加过氧化氢2.0ml(过氧化氢含量30％)，10～20℃温度下搅拌反应48小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)；待原料反应完全后，加入饮用水30ml洗涤，有机相再用硫代硫酸钠水溶液15ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K 0.88g，收率为63.3％，纯度为99.43％：。
罗替高汀杂质K的H-NMR解析如下：2.18～2.24(m，2H)；2.64(t，2H)；5.96～6.00(m，1H)；6.40(d，1H)；6.51(d，1H)；6.67(d，1H)；6.93(d，1H)；9.26(s，1H)。
实施例2
Figure BDA0003931892490000042
向100ml三口瓶中加入(6S)-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I，罗替高汀原料药)3.1g，二氯甲烷15ml，开启搅拌并降温至10～20℃；控温10～20℃滴加过氧化氢5ml(过氧化氢含量30％)，10～20℃温度下搅拌反应48小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)；待原料反应完全后，加入饮用水30ml洗涤，有机相再用硫代硫酸钠水溶液15ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K 0.73g，收率为50.8％，纯度为：99.71％。
实施例3
Figure BDA0003931892490000043
向100ml三口瓶中加入(6R)-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I，罗替高汀异构体)1.7g，二氯甲烷15ml，开启搅拌并降温至10～20℃；控温10～20℃滴加过氧化氢1ml(过氧化氢含量30％)，10～20℃温度下搅拌反应48小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)；待原料反应完全后，加入饮用水30ml洗涤，有机相再用硫代硫酸钠水溶液15ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K 0.45g，收率为57.1％，纯度为：99.48％。
实施例4
Figure BDA0003931892490000044
向100ml三口瓶中加入(6S)-6-(二丙胺基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I)1.6g，二氯甲烷10ml，开启搅拌并降温至10～20℃；控温10～20℃滴加过氧化氢1.0ml(过氧化氢含量30％)，10～20℃温度下搅拌反应48小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3，产物点Rf值约为0.7)；待原料反应完全后，加入饮用水20ml洗涤，有机相再用硫代硫酸钠水溶液10ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K 0.19g，收率为64.3％，纯度为：99.52％。
实施例5
Figure BDA0003931892490000051
向100ml三口瓶中加入(6S)-6-[正丁基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I)0.7g，四氢呋喃30ml，开启搅拌并降温至-20～-10℃；控温-20～-10℃分批加入过氧乙酸1.08g(过氧乙酸含量15％)，升温至-10～0℃温度下搅拌反应4小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3，产物点Rf值约为0.7)；待原料反应完全后，加入饮用水30ml和二氯甲烷30ml萃取分液，有机相再用硫代硫酸钠水溶液30ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K0.18g，收率为58.0％，纯度为：99.33％。
实施例6
Figure BDA0003931892490000052
向100ml三口瓶中加入(6S)-6-[乙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I)1.1g，1,4-二氧六环15ml，开启搅拌并降温至-10～0℃；控温-10～0℃分批加入过氧苯甲酸0.55g，升温至0～10℃温度下搅拌反应4小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3，产物点Rf值约为0.7)；待原料反应完全后，加入饮用水30ml和乙酸乙酯15ml萃取分液，有机相再用硫代硫酸钠水溶液15ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K 0.31g，收率为58.1％，纯度为：99.57％。
实施例7
Figure BDA0003931892490000053
向100ml三口瓶中加入(6S)-6-[异丙基(丙基)氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I)0.9g，二氯甲烷30ml，开启搅拌并降温至-10～0℃；控温-10～0℃分批加入间氯过氧苯甲酸1.15g(间氯过氧苯甲酸含量65％)，升温至10～20℃温度下搅拌反应6小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3，产物点Rf值约为0.7)；待原料反应完全后，加入饮用水30ml洗涤，有机相再用硫代硫酸钠水溶液30ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K 0.37g，收率为69.6％，纯度为：99.45％。
实施例8
Figure BDA0003931892490000061
向100ml三口瓶中加入(6S)-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I)4.0g，二氯甲烷40ml，开启搅拌并降温至-10～0℃；控温-10～0℃分批加入间氯过氧苯甲酸1.98g(间氯过氧苯甲酸含量65％)，升温至10～20℃温度下搅拌反应6小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3，产物点Rf值约为0.7)；待原料反应完全后，加入饮用水40ml洗涤，有机相再用硫代硫酸钠水溶液40ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K1.14g，收率为61.5％，纯度为：99.68％。
实施例9
Figure BDA0003931892490000062
向100ml三口瓶中加入(6R)-6-[乙基(甲基)氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚(化合物I)2.1g，二氯甲烷30ml，开启搅拌并降温至-10～0℃；控温-10～0℃分批加入次氯酸钠2.29g，升温至0～10℃温度下搅拌反应4小时，取样TLC检测(乙酸乙酯:正己烷＝1:3，产物点Rf值约为0.7)；待原料反应完全后，加入饮用水30ml洗涤，有机相再用硫代硫酸钠水溶液30ml洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，浓缩剩余物柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：正己烷＝1:8洗脱)，得到罗替高汀杂质K1.02g，收率为68.2％，纯度为：99.53％。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。

Claims (11)

1.一种罗替高汀杂质K的制备方法，其特征在于，包括以下路线：
Figure FDA0003931892480000011
其中,所述R1和R2各自独立的选自C1-4烷基，2-噻吩烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将化合物I加入到反应溶剂中，搅拌降温至T1得反应溶液；
(2)控温T1条件下向步骤(1)的反应溶液中加入氧化剂，T2条件下反应直至反应完全；
(3)对步骤(2)得到的反应产物进行纯化，得到杂质K。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述杂质K的纯度不低于99％。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的温度T1为-20～20℃；所述步骤(2)中的反应温度T2为-10～20℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的氧化剂选自双氧水，过氧甲酸，过氧乙酸，次氯酸钠，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与化合物I的摩尔用量比为0.9～5.0；优选1.0～2.0。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水时，氧化剂与化合物I的摩尔用量比为1.5～5.0，优选1.5～2.0；所述氧化剂为过氧甲酸，过氧乙酸，次氯酸钠，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸中的一种时或多种时，氧化剂与化合物I的摩尔用量比为0.9～3.0，优选1.0～1.2。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的纯化步骤具体为：
a.对反应产物进行洗涤和/或萃取；
b.对步骤a得到的有机相再用硫代硫酸钠洗涤，然后将有机相减压浓缩至无馏分；
c.浓缩后的剩余物通过柱层析纯化得到杂质K。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I的手性结构可以是S构型、R构型或S/R消旋体。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I为：
Figure FDA0003931892480000012
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