KR20170029141A - 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 환원제 또는 환원제와 산화방지제를 이용하여 바제독시펜 아세테이트의 제조하는 방법에 관한 것으로, 바제독시펜 N-옥시드를 0.01%미만 이내로 제거하여 고순도의 바제독시펜 아세테이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 바제독시펜 N-옥시드(N-Oxide)의 제거를 통하여 고수율 및 고순도로 바제독시펜 아세테이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
바제독시펜 아세테이트(Bazedoxifene Acetate, 화학식 I)는 화학명으로 1-4-[2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)에톡시]벤질-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 모노아세테이트(IUPAC)이며, 폐경 후 여성의 골다공증 치료 및 예방제이다. 상품명은 비비안트(Viviant®)이며, 3세대 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)로서 통상적으로 언급되는 약물 부류에 속하며, 20 mg의 정제 형태이다. 바제독시펜과 그의 아세테이트 염의 제조는 미국 특허 5,998,402, 6,242,605 및 7,683,051에 개시되어 있으며, J.Med.Chem. 2001, 44, 1654-1657에도 제조법이 공지되어 있다.
[화학식 Ⅰ]
약학적 용도로 사용하는 원료(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)는 고품질이 요구되며, 가장 효율적인 정제법은 결정화 방법이다. 국제특허공개 WO 09/012734와 같이 바제독시펜 관련 종래 공지에 따르면, 바제독시펜은 정제가 어려우며, 분해되기 쉬운 경향이 있다. 대표적인 불순물은 바제독시펜의 합성 또는 분해 과정에서 생성되는 분해산물(바제독시펜 N-옥시드, 화학식 VII) 또는 합성 미반응물이다.
[화학식 VII]
이러한 분해 산물을 억제하기 위해 미국 특허 6,242,605, 7,683,051, 7,683,052, 8,183,367 및 8,063,041 등 다수의 특허에서 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 사용하여 N-옥시드의 생성을 억제하고 있다.
또한, 미국 특허 8,183,367에서는 원료뿐만 아니라 약학적 제형에서도 아스코르브산 외에 아스코르브산 나트륨 또는 아스코르빌 팔미테이트를 산화방지제로 사용하여 N-옥시드의 생성을 억제하고 있다.
그러나, 이 같은 산화 방지제를 사용하더라도 N-옥시드와 같은 분해산물이 생성되는 것을 완전히 방지할 수 없고, 이미 생성된 경우에는 정제가 어렵기 때문에 고품질의 원료 생산을 위해서는 원하지 않는 불순물의 생성 억제 또는 생성된 불순물을 제거하는 방법에 대한 기술 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 한 것으로, 더욱 상세하게는 바제독시펜 N-옥시드의 제거와 이를 통한 안정성이 향상된 고수율 및 고순도의 바제독시펜 아세테이트 염의 제조방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
본 발명은 바제독시펜 아세테이트 염의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기와 같다.
1) 하기 화학식(Ⅱ)의 바제독시펜에 환원제 또는 환원제 및 산화 방지제를 혼합하는 단계;
2) 상기 1)단계에서의 제조된 바제독시펜과 환원제 또는 환원제 및 산화 방지제의 혼합물에 아세트산을 혼합하여 하기 화학식 (I)의 바제독시펜 아세테이트를 제조하는 단계를 포함하는 고순도 바제독시펜 아세테이트 염의 제조방법.
[화학식 II]
[화학식 I]
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 (I)의 바제독시펜 아세트산 염에 환원제 또는 환원제 및 산화 방지제를 혼합하는 것을 특징으로 하는 고순도 바제독시펜 아세테이트 염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
본 발명에 따른 제조방법은 바제독시펜 아세테이트 제조 과정에서 분해 산물을 손쉽게 제거할 수 있으며, 제조 후에도 분해 산물이 증가하지 않는 독창적인 제조방법이다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 불순물인 바제독시펜의 N-옥시드 화합물을 0.01% 이내로 제거할 수 있으며, 장기간 보관해도 부산물이 증가하지 않는 안정성이 우수한 제조방법이다.
본 발명은
하기 화학식(II)의 바제독시펜과 환원제 또는 환원제 및 산화방지제를 사용하는 단계, 및
상기에서 제조된 바제독시펜과 환원제 또는 환원제 및 산화방지제의 혼합물에 아세트산을 혼합하여 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기의 바제독시펜은 하기 화학식 (III)을 탈보호화하여 제조할 수 있다.
상기 식에서, Bn은 벤질기이다.
또 다른 방법은 바제독시펜 아세트산 염에 환원제 또는 환원제 및 산화 방지제를 혼합하는 것을 특징으로 하는 고순도 바제독시펜 아세테이트 염의 제조방법을 제공한다.
N-옥시드기를 제거하는 탈옥시드화 반응에 사용되는 환원제로서는 아황산수소나트륨(NaHSO3), 아황산나트륨(Na2SO3), 티오황산나트륨(Na2S2O3), 히드로아황산나트륨(Na2S2O4), 피로황산나트륨(Na2S2O5), 티온산나트륨(Na2S2O6), 이황산수소칼륨(KHSO3), 티오황산칼륨(K2S2O3) 및 피로황산칼륨(K2S2O5)등과 같은 무기 황산화물 등을 예로 들 수 있다.
또한 N-옥시드의 생성을 억제하는 산화방지제로는 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르브산 나트륨(sodium ascorbate) 및 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate) 등을 예로 들 수 있다.
본 발명을 구체적으로 설명하면,
상기 화학식Ⅲ의 화합물로부터 탈보호화 반응에 의해 화학식Ⅱ의 바세독시펜을 제조하는 단계로, 용매 중에서 촉매 존재 하에 포름산암모늄을 사용하여 바제독시펜 유리 염기를 포함하는 혼합물을 제조하는 제 1단계;
상기 제조된 바제독시펜에 환원제 또는 환원제 및 산화방지제를 혼합하는 제 2 단계; 및
상기 혼합물에 아세트산을 첨가하여 바제독시펜 아세테이트 염을 제조하는 제3단계로 구분 할 수 있다.
제 1 단계에서 사용되는 반응 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 포함하며, 사용되는 촉매는 Pd/C이다. 바람직하게는 습윤(moist) 상태의 탄소 상의 비환원된 Pd이며, 5 내지 10 wt. % 함량을 가지는 Pd/C 제품이다. 또한 사용량은 0.005 당량 내지 0.15 당량을 사용할 수 있으며, 0.01 당량 내지 0.1 당량을 사용한다.
반응 온도는 20 내지 80도, 반응 시간은 30분 내지 24시간이다. 바람직하게는 반응 온도는 50 내지 60 도이며, 반응 시간은 1 내지 2시간이다.
제 2 단계는, 제 1 단계 반응이 종결이 되면 여과하여 촉매를 제거하고, 여액에 0.01 내지 1 당량의 환원제 또는 환원제 및 산화방지제를 투입하고 -10 내지 30 도에서 1 시간 내지 24 시간 교반한다. 바람직하게는 0.01 내지 0.1 당량의 환원제 또는 환원제 및 산화방지제를 사용하여 0 내지 20 도에서 2 내지 8 시간 교반하는 것이다.
제 3 단계는 아세트산을 투입하여 바제독시펜 아세테이트 염을 제조하는 단계이다.
또한, 상기 제 1단계 반응 후, 바제독시펜 유리 염기가 포함된 여액 혼합물에 아세트산을 투입하여 용액 혼합물 속에 바제독시펜 아세테이트를 형성한 후, 환원제 또는 환원제 및 산화방지제를 투입하여 제조할 수 있다. 다른 방법으로는 바제독시펜 유리 염기가 포함된 여액 혼합물에 아세트산을 투입하여 바제독시펜 아세테이트를 고체로 분리한다. 분리된 바제독시펜 아세테이트 염을 용매 조건에서 환원제 또는 환원제 및 산화방지제를 투입하여 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 포함한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떠한 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
비교예 1: 화학식 I (바제독시펜 아세테이트)의 합성
1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-5-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1H-인돌 100.0 g (HPLC 순도 99.2%)과 에탄올 1.0 L의 혼합액에 포름산암모늄 38.75 g과 10% Pd/C(약 50% wet) 4.0 g을 투입하고 50~55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합액을 여과하였다. 얻어진 여액에 아세트산 18.5 g을 주입하고, 상온에서 2 시간 교반한 후 여과하여 바제독시펜 아세테이트 67.7 g을 얻었다. (이론수율 83.0%, HPLC 순도 97.3%, N-옥시드 2.1%).
비교예 2: 화학식 I (바제독시펜 아세테이트)의 합성
1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-5-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1H-인돌 100.0 g (HPLC 순도 99.2%)과 에탄올 1.0 L의 혼합액에 포름산암모늄 38.75 g과 10% Pd/C(약 50% wet) 4.0 g을 투입하고 50~55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합액을 여과하였다. 얻어진 여액에 아스코르브산 0.8 g을 정제수 50 mL에 용해하여 주입하였다. 아세트산 18.5 g을 주입하고, 상온에서 2 시간 교반한 후 여과하여 바제독시펜 아세테이트 67.7 g을 얻었다. (이론수율 83.0%, HPLC 순도 98.5%, N-옥시드 1.0%).
실시예 1: 화학식 I (바제독시펜 아세테이트)의 합성
1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-5-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1H-인돌 161.7 g (HPLC 순도 99.2%)과 에탄올 1.6 L의 혼합액에 포름산암모늄 62.7 g과 10% Pd/C(약 50% wet) 6.5 g을 투입하고 50~55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합액을 여과하였다. 얻어진 여액에 Na2S2O4 2.2 g을 정제수 80 mL에 용해하여 주입하였다. 10~20 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 아세트산 29.8 g을 주입하고, 상온에서 추가적으로 2 시간 교반한 후 여과하여 바제독시펜 아세테이트 109.6 g을 얻었다. (이론수율 83.1%, HPLC 순도 99.93%, N-옥시드 0%).
동일한 방법으로 히드로아황산나트륨(Na2S2O4) 대신 아황산수소나트륨(NaHSO3), 아황산나트륨(Na2SO3), 티오황산나트륨(Na2S2O3), 피로황산나트륨(Na2S2O5), 티온산나트륨(Na2S2O6), 이황산수소칼륨(KHSO3),티오황산칼륨(K2S2O3) 및 피로황산칼륨(K2S2O5)을 사용한 결과이다.
실시예 2: 화학식 I (바제독시펜 아세테이트)의 합성
1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-5-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1H-인돌 161.7 g (HPLC 순도 99.2%)과 에탄올 1.6 L의 혼합액에 포름산암모늄 62.7 g과 10% Pd/C(약 50% wet) 6.5 g을 투입하고 50~55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합액을 여과하였다. 얻어진 여액에 Na2S2O4 2.2 g과 아스코르브산 1.3 g을 정제수 80 mL에 용해하여 주입하였다. 10~20 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 아세트산 29.8 g을 주입하고, 상온에서 추가적으로 2 시간 교반한 후 여과하여 바제독시펜 아세테이트 109.6 g을 얻었다. (이론수율 83.1%, HPLC 순도 99.93%, N-옥시드 0%).
동일한 방법으로 히드로아황산나트륨(Na2S2O4) 대신 아황산수소나트륨(NaHSO3),아황산나트륨(Na2SO3),티오황산나트륨(Na2S2O3),피로황산나트륨(Na2S2O5),티온산나트륨(Na2S2O6),이황산수소칼륨(KHSO3),티오황산칼륨(K2S2O3) 및 피로황산칼륨(K2S2O5)을 사용한 결과이다.
실시예 3: 화학식 I (바제독시펜 아세테이트)의 합성
1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-5-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1H-인돌 100 g (HPLC 순도 99.1%)과 에탄올 1.0 L의 혼합액에 포름산암모늄 38.8 g과 10% Pd/C(약 50% wet) 4.0 g을 투입하고 50~55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합액을 여과하였다. 얻어진 여액에 아세트산 18.5 g을 주입하고, 20~25 ℃에서 2 시간 교반한 후, Na2S2O4 1.3 g을 정제수 50 mL에 용해하여 반응액에 주입하였다. 10~20 ℃에서 추가적으로 2 시간 교반한 후, 여과하여 바제독시펜 아세테이트 69.5 g을 얻었다. (이론수율 85.3%, HPLC 순도 99.93%, N-옥시드 0%).
동일한 방법으로 히드로아황산나트륨(Na2S2O4) 대신 아황산수소나트륨(NaHSO3), 아황산나트륨(Na2SO3), 티오황산나트륨(Na2S2O3), 피로황산나트륨(Na2S2O5), 티온산나트륨(Na2S2O6), 이황산수소칼륨(KHSO3),티오황산칼륨(K2S2O3) 및 피로황산칼륨(K2S2O5)을 사용한 결과이다.
실시예 4: 화학식 I (바제독시펜 아세테이트)의 합성
1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-5-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1H-인돌 100 g (HPLC 순도 99.1%)과 에탄올 1.0 L의 혼합액에 포름산암모늄 38.8 g과 10% Pd/C(약 50% wet) 4.0 g을 투입하고 50~55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합액을 여과하였다. 얻어진 여액에 아세트산 18.5 g을 주입하고, 20~25 ℃에서 2 시간 교반한 후, Na2S2O4 1.3 g과 아스코르브산 0.8 g을 정제수 50 mL에 용해하여 반응액에 주입하였다. 10~20 ℃에서 추가적으로 2 시간 교반한 후, 여과하여 바제독시펜 아세테이트 69.5 g을 얻었다. (이론수율 85.3%, HPLC 순도 99.93%, N-옥시드 0%).
동일한 방법으로 히드로아황산나트륨(Na2S2O4) 대신 아황산수소나트륨(NaHSO3), 아황산나트륨(Na2SO3), 티오황산나트륨(Na2S2O3), 피로황산나트륨(Na2S2O5), 티온산나트륨(Na2S2O6), 이황산수소칼륨(KHSO3),티오황산칼륨(K2S2O3) 및 피로황산칼륨(K2S2O5)을 사용한 결과이다.
실시예 5: 화학식 I (바제독시펜 아세테이트)의 합성
1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-5-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1H-인돌 100 g (HPLC 순도 99.5 %)과 에탄올 1.0 L의 혼합액에 포름산암모늄 38.8 g과 10% Pd/C(약 50% wet) 4.0 g을 투입하고 50~55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합액을 여과하였다. 얻어진 여액에 아세트산 18.5 g을 주입하고, 20~25 ℃에서 2 시간 교반한 후 여과하여 바제독시펜 아세테이트 68.7 g을 얻었다. 얻어진 바제독시펜 아세테이트 68.7 g과 에탄올 700 mL의 혼합액에 Na2S2O4 1.3 g을 넣고 상온에서 2 시간 동안 교반한 후 여과하여 바제독시펜 아세테이트50.8 g을 얻었다. (수율 74%, 순도 99.95%, N-옥시드 0%).
동일한 방법으로 히드로아황산나트륨(Na2S2O4) 대신 아황산수소나트륨(NaHSO3), 아황산나트륨(Na2SO3), 티오황산나트륨(Na2S2O3), 피로황산나트륨(Na2S2O5), 티온산나트륨(Na2S2O6), 이황산수소칼륨(KHSO3),티오황산칼륨(K2S2O3) 및 피로황산칼륨(K2S2O5)을 사용한 결과이다.
실시예 6: 화학식 I (바제독시펜 아세테이트)의 합성
1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-5-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1H-인돌 100 g (HPLC 순도 99.5 %)과 에탄올 1.0 L의 혼합액에 포름산암모늄 38.8 g과 10% Pd/C(약 50% wet) 4.0 g을 투입하고 50~55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합액을 여과하였다. 얻어진 여액에 아세트산18.5 g을 주입하고, 20~25 ℃에서 2 시간 교반한 후 여과하여 바제독시펜 아세테이트 68.7 g을 얻었다. 얻어진 바제독시펜 아세테이트 68.7 g과 에탄올 687 mL의 혼합액에 Na2S2O4 1.3 g과 아스코르브산 0.8 g을 넣고 상온에서 2 시간 동안 교반한 후 여과하여 바제독시펜 아세테이트 50.8 g을 얻었다. (수율 74%, 순도 99.95%, N-옥시드 0%).
동일한 방법으로 히드로아황산나트륨(Na2S2O4) 대신 아황산수소나트륨(NaHSO3), 아황산나트륨(Na2SO3), 티오황산나트륨(Na2S2O3), 피로황산나트륨(Na2S2O5), 티온산나트륨(Na2S2O6), 이황산수소칼륨(KHSO3),티오황산칼륨(K2S2O3) 및 피로황산칼륨(K2S2O5)을 사용한 결과이다.
순도 (유연물질) 분석법
고성능액체크로마토그래피(HPLC) 분석 조건 및 분석법은 다음과 같다.
HPLC 분석 조건
HPLC 분석법 (단위: v/v%)
Claims (5)
제1항 내지 제2항에 있어서, 아황산수소나트륨(NaHSO3), 아황산나트륨(Na2SO3), 티오황산나트륨(Na2S2O3), 히드로아황산나트륨(Na2S2O4), 피로황산나트륨(Na2S2O5), 티온산나트륨(Na2S2O6), 이황산수소칼륨(KHSO3), 티오황산칼륨(K2S2O3) 및 피로황산칼륨(K2S2O5)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환원제를 사용하는 것을 특징으로 하는 고순도 바제독시펜 아세테이트염의 제조방법.
제1항 내지 제2항에 있어서, 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르브산 나트륨(sodium ascorbate) 및 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 산화방지제를 사용하는 것을 특징으로 하는 고순도 바제독시펜 아세테이트염의 제조방법.
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