CN109851547B - 一种醋酸巴多昔芬晶型d的制备方法及用途 - Google Patents
一种醋酸巴多昔芬晶型d的制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109851547B CN109851547B CN201811607559.5A CN201811607559A CN109851547B CN 109851547 B CN109851547 B CN 109851547B CN 201811607559 A CN201811607559 A CN 201811607559A CN 109851547 B CN109851547 B CN 109851547B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bazedoxifene
- organic solvent
- crystal form
- benign
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- OMZAMQFQZMUNTP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylindol-5-ol Chemical compound CC(O)=O.C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 OMZAMQFQZMUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960003713 bazedoxifene acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 34
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 25
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物领域，尤其涉及一种醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法及用途，将化合物A溶于第一良性有机溶剂中；在所述第一良性有机溶剂中加入催化剂和甲酸铵进行反应；过滤掉所述催化剂，滤液用无机碱水溶液洗涤，并分离出有机相；将所述有机相浓缩得到巴多昔芬游离碱；将所述巴多昔芬游离碱溶于第二良性有机溶剂中；在所述第二良性有机溶剂中加入冰醋酸，析晶；过滤得醋酸巴多昔芬晶型D；其中，所述化合物A具有如下式Ⅰ所示结构，本发明提供的技术方案无需高压加氢、溶剂体系简单、反应设备要求低、容易产业化且得到的醋酸巴多昔芬晶型D的纯度高，
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法及用途。
背景技术
醋酸巴多昔芬属于选择性雌激素受体调节剂的一类药物，主要用于预防和治疗女性绝经后骨质疏松症，它的化学名称是：1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐。目前醋酸巴多昔芬已被报道了多种晶型，但是关于醋酸巴多昔芬晶型D的研究并不多，世界专利WO2010151541中报道了醋酸巴多昔芬晶型D，利用差示扫描量热法测定其熔点为166.7℃，该专利中醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法中脱除苄基的方法采用的是高压加氢，因此对反应设备要求较高且存在很大的安全隐患，不适合工业化放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法及用途，该制备方法无需高压加氢、溶剂体系简单、反应设备要求低，容易产业化且得到的醋酸巴多昔芬晶型D的纯度高。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法，包括如下步骤：
将化合物A溶于第一良性有机溶剂中；
在所述第一良性有机溶剂中加入催化剂和甲酸铵进行反应；
过滤掉所述催化剂，滤液用无机碱水溶液洗涤，并分离出有机相；
将所述有机相浓缩得到巴多昔芬游离碱；
将所述巴多昔芬游离碱溶于第二良性有机溶剂中；
在所述第二良性有机溶剂中加入冰醋酸，析晶；
过滤得醋酸巴多昔芬晶型D；
其中，所述化合物A具有如下式Ⅰ所示结构；
本发明提供的醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法中，在催化剂的作用下，以上式Ⅰ所示的化合物A为原料，以甲酸铵为氢源在第一良性有机溶剂中发生反应，经过滤、无机碱水溶液洗涤、分离、浓缩后得到巴多昔芬游离碱，将巴多昔芬游离碱溶解在第二良性有机溶剂后加冰醋酸、析晶、过滤得醋酸巴多昔芬晶型D，制备过程中无需高压加氢、溶剂体系简单、反应设备要求低，容易产业化且得到的醋酸巴多昔芬晶型D的纯度高。
另一方面，本发明提供了上述醋酸巴多昔芬晶型D的用途，所述醋酸巴多昔芬晶型D用于制备治疗妇女绝经后的骨质疏松的药物。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的醋酸巴多昔芬晶型D的X-粉末衍射谱图；
图2为本发明实施例1制得的醋酸巴多昔芬晶型D的高效液相色谱谱图；
图3为本发明实施例2制得的醋酸巴多昔芬晶型D的X-粉末衍射谱图；
图4为本发明实施例2制得的醋酸巴多昔芬晶型D的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明实施例提供了一种醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10：将化合物A溶于第一良性有机溶剂中；
步骤S20：在所述第一良性有机溶剂中加入催化剂和甲酸铵进行反应；
步骤S30：过滤掉所述催化剂，滤液用无机碱水溶液洗涤，并分离出有机相；
步骤S40：将所述有机相浓缩得到巴多昔芬游离碱；
步骤S50：将所述巴多昔芬游离碱溶于第二良性有机溶剂中；
步骤S60：在所述第二良性有机溶剂中加入冰醋酸，析晶；
步骤S70：过滤得醋酸巴多昔芬晶型D；
其中，所述化合物A具有如下式Ⅰ所示结构；
本发明提供的醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法中，在催化剂的作用下，以上式Ⅰ所示的化合物A为原料，以甲酸铵为氢源在第一良性有机溶剂中发生反应，经过滤、无机碱水溶液洗涤、分离、浓缩后得到巴多昔芬游离碱，将巴多昔芬游离碱溶解在第二良性有机溶剂后加冰醋酸、析晶、过滤得醋酸巴多昔芬晶型D，制备过程中无需高压加氢、溶剂体系简单、反应设备要求低，容易产业化且得到的醋酸巴多昔芬晶型D的纯度高。
进一步地，所述化合物A的取代基R1包括：苄基，对甲氧基苄基，三苯基甲基，所述化合物A的取代基R2包括：苄基，对甲氧基苄基，三苯基甲基，有以上的取代基的化合物A均可以在催化剂作用下进行氢解反应，优选地，R1和R2均为苄基。
进一步地，在步骤S10中，所述第一良性有机溶剂为低级醇、乙酸乙酯或低级醇与乙酸乙酯的混合溶剂，其中低级醇可以为甲醇、乙醇、异丙醇等。
进一步地，在步骤S20中，加入的所述甲酸铵是过量的，过量的甲酸铵可以保证加入的原料即化合物A能够全部参加反应，避免因加入的甲酸铵的量不足导致化合物A在反应结束后还有剩余的现象，因此加入过量的甲酸铵可以保证最终得到的醋酸巴多昔芬晶型D的收率较高。
可选的，在步骤S20中，控制反应温度大约在70℃～80℃，反应时间为2小时～6小时，在保证不发生副反应的前提下加快了反应速率，减少了反应时间。
进一步地，在步骤S20中，利用薄层色谱法或高效液相色谱法对反应进程进行监测，通过监测可以观察加入甲酸铵的量是否充足或观察化合物A是否还有剩余，如此可以掌握反应的进程，知道反应无原料点的时间，适当的缩短试验的时间。
进一步地，在步骤S20中，所述催化剂为钯碳，利用钯碳为催化剂可以使得反应快速的进行，可选的，使用有效物质含量为10％，含水为50％～65％的钯碳为催化剂。
进一步地，在步骤S30中，所述无机碱水溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液。因在步骤S20中，加入的甲酸铵是过量的，因此需要利用无机碱水溶液除去过量的甲酸铵，优选地可以使用碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液等弱碱性的碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液，使用强碱的水溶液可能使生产的巴多昔芬游离碱降解产生杂质，从而影响最终醋酸巴多昔芬晶型D的收率和纯度。具体的，可使用饱和的碳酸氢钠水溶液对滤液进行洗涤，分离出有机相后，再利用饱和氯化钠水溶液对滤液进行再次洗涤；需要注意的是，当第一良性有机溶剂中含有与水互溶的溶剂时，直接用无机碱水溶液洗涤会无法分层，因此需要过滤掉催化剂后，对滤液进行减压浓缩，浓缩至无液体滴出，浓缩物用乙酸乙酯和无机碱水溶液萃取，分离有机层后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。
进一步地，在步骤S40中，包括将所述有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，对滤液进行压减浓缩得所述巴多昔芬游离碱，利用无水硫酸钠的吸水作用对经过无机碱水溶液洗涤过的有机相进行干燥，除去残留在有机相里的少部分的水，过滤去除吸水后的无水硫酸钠，对滤液进行减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，得到巴多昔芬游离碱。
进一步地，在步骤S50中，所述第二良性有机溶剂为低级醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种的混合溶剂；可选的，所述第二良性有机溶剂为低级醇与乙酸乙酯的混合溶剂，其中所述低级醇的体积比为70％～100％，所述乙酸乙酯的体积比为0％～30％；优选的，低级醇的体积比为95％，乙酸乙酯的体积比为5％，在此比例下得到的醋酸巴多昔芬晶型D的收率较高。
进一步地，在步骤S60中，加入冰醋酸的温度为20℃～30℃，例如可以控制加入冰醋酸的温度为20℃、21℃、25℃、27℃、29℃、30℃等。加入冰醋酸时，温度过高，会有醋酸巴多昔芬的其他晶型析出，使得最终得到的产品为醋酸巴多昔芬的混合晶型，本实施例中控制加入冰醋酸的温度为20℃～30℃，可以保证析出物质为醋酸巴多昔芬晶型D。
进一步地，在步骤S60中，析晶温度为5℃～10℃，例如可以控制析晶温度为5℃、6℃、8℃、9℃、10℃等。析晶温度过高时，可能导致醋酸巴多昔芬的其他晶型析出，使得最终得到的物质为醋酸巴多昔芬的混合晶型，控制析晶温度为5℃～10℃，可以保证析出物质为醋酸巴多昔芬晶型D。析晶时间为3小时～6小时，例如可以控制析晶时间为3个小时、4个小时、4.5个小时、5个小时、6个时间等。析晶时间过短会导致析晶不完全，影响醋酸巴多昔芬晶型D的收率，控制析晶时间为3小时～6小时，可以在较短的时间内使得析晶完全，得到的醋酸巴多昔芬晶型D的收率较高。当然，延长析晶时间对实验结果没有过大的影响，用户可以根据实际情况控制析晶时间。具体的，在20℃～30℃加入冰醋酸后，搅拌，晶体大约在5分钟～10分钟开始析出，有晶体析出后将温度降至5℃～10℃；或者，在滴加完冰醋酸后直接降温至5℃～10℃，都可以得到纯度较高的醋酸巴多昔芬晶型D。
进一步地，在步骤S70中，得到的所述醋酸巴多昔芬晶型D的纯度范围为≥99.5％，且单个杂质小于0.1％。具体的，步骤S70包括，过滤后，滤饼用乙酸乙酯淋洗，然后在50℃～55℃下真空干燥，得白色固体醋酸巴多昔芬晶型D。对得到的醋酸巴多昔芬晶型D的纯度利用高效液相色谱进行检测，结果表明，醋酸巴多昔芬晶型D的纯度范围为≥99.5％，且单个杂质小于0.1％。
本发明实施例的醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法的优选步骤为：
步骤S1，将化合物A溶于低级醇、乙酸乙酯或低级醇与乙酸乙酯的混合溶剂中。
步骤S2，在溶剂中加入催化剂钯碳和过量的甲酸铵进行反应，控制反应温度大约在70℃～80℃，反应时间为2小时～6小时。
步骤S3，过滤掉钯碳，滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并分离出有机相。
步骤S4，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，得巴多昔芬游离碱
步骤S5，将所述巴多昔芬游离碱溶于低级醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，其中低级醇的体积比为95％，乙酸乙酯的体积比为5％。
步骤S6，在低级醇与乙酸乙酯的混合溶剂中于20℃～30℃加入冰醋酸，搅拌，析晶，析晶温度为5℃～10℃，析晶时间为3小时～6小时。
步骤S7，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在50℃～55℃真空干燥，得醋酸巴多昔芬晶型D。
另一方面，本发明实施例提供了上述醋酸巴多昔芬晶型D的用途，所述醋酸巴多昔芬晶型D用于制备治疗妇女绝经后的骨质疏松的药物。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S11，将10.0g化合物A(15mmol)溶于100mL乙酸乙酯中，其中化合物A具有如下式Ⅰ所示结构：
步骤S12，搅拌下中加入1.0g钯碳(10％，含水50％～65％)和4.8g甲酸铵(77mmol)进行反应，控制反应温度大约在70℃～80℃，反应时间为2小时～6小时。
步骤S13，过滤掉钯碳，滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并分离出有机相。
步骤S14，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，得6.8g巴多昔芬游离碱，收率94.1％。
步骤S15，将6.8g巴多昔芬游离碱(14mmol)溶于95mL无水乙醇与5mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌至溶解。
步骤S16，降温至20℃～30℃，滴加1.0g冰醋酸(17mmol)，搅拌，析晶，析晶温度为5℃～10℃，析晶时间为3小时。
步骤S17，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在50℃～55℃真空干燥，得白色固体7.3g，收率95.2％。
对白色固体产物进行鉴定：
产物的X-粉末衍射谱图，如图1所示，其中X-粉末衍射谱图2θ处主要峰值为：
10.4464°，13.8274°，16.8899°，17.3494°，18.6746°，19.9481°，20.392°，21.9423°，24.0477°。
根据世界专利WO2010151541公开的醋酸巴多昔芬晶型D的X-粉末衍射谱图2θ处特征峰值为：10.6°，14.0°，17.1°，17.5°和24.2°，由此判断本实施例得到的产物为醋酸巴多昔芬晶型D。
醋酸巴多昔芬晶型D的纯度检测：
精确称取醋酸巴多昔芬晶型D适量，加乙腈-水(50：50)溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液，按照中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法对供试品溶液进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至4.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0mL；柱温为30℃；检测波长为220nm，进样量为20μl，醋酸巴多昔芬晶型D的高效液相色谱谱图如图2所示。
对图2所示的高效液相色谱谱图进行积分得到的峰结果如下表所示：
由上表可知，醋酸巴多昔芬晶型D的出峰时间为18.526分钟，峰面积百分比为99.86％，单个杂质的峰面积百分比分别为0.04％、0.08％、0.02％，均小于0.1％。
实施例2
步骤S21，将30.0g化合物A(45mmol)溶于300mL乙酸乙酯中其中化合物A具有如下式Ⅰ所示结构：
步骤S22，搅拌下中加入3.0g钯碳(10％，含水50％～65％)和14.4g甲酸铵(229mmol)进行反应，控制反应温度大约在70℃～80℃，反应时间为2小时～6小时。
步骤S23，过滤掉钯碳，滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并分离出有机相。
步骤S24，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，得20.9g巴多昔芬游离碱，收率96.3％。
步骤S25，将20.9g巴多昔芬游离碱(44mmol)溶于285mL无水乙醇与15mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌至溶解。
步骤S26，降温至20℃～30℃，滴加3.2g冰醋酸(53mmol)，搅拌，析晶，析晶温度为5℃～10℃，析晶时间为3小时。
步骤S27，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在50℃～55℃真空干燥，得白色固体醋酸巴多昔芬晶型D 22.5g，收率95.5％。
产物的X-粉末衍射谱图，如图3所示，其中X-粉末衍射谱图2θ处主要峰值为：
10.4479°，13.8455°，16.9048°，17.3650°，18.6454°，19.9524°，20.2983°，21.9398°，24.0881°。
醋酸巴多昔芬晶型D的纯度检测：
精确称取醋酸巴多昔芬晶型D适量，加乙腈-水(50：50)溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液，按照中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法对供试品溶液进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至4.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为220nm，进样量为20μl，醋酸巴多昔芬晶型D的高效液相色谱谱图如图4所示。
对图4所示的高效液相色谱谱图进行积分得到的峰结果如下表所示：
由上表可知，醋酸巴多昔芬晶型D的出峰时间为22.072分钟(因使用的为不同的仪器进行的检测)，峰面积百分比为99.89％，单个杂质的峰面积百分比分别为0.07％、0.04％，均小于0.1％。
实施例3
步骤S31，将10.0g化合物A(15mmol)溶于100mL无水乙醇中，其中化合物A具有如下式Ⅰ所示结构：
步骤S32，搅拌下中加入1.0g钯碳(10％，含水50％～65％)和4.8g甲酸铵(77mmol)进行反应，控制反应温度大约在70℃～80℃，反应时间为2个小时。
步骤S33，过滤掉钯碳，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩至无液体滴出，浓缩物用乙酸乙酯、饱和碳酸钠水溶液萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并分离出有机相。
步骤S34，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，得6.4g巴多昔芬游离碱，收率88.5％。
步骤S35，将6.4g巴多昔芬游离碱(13.6mmol)溶于100mL无水乙醇中，搅拌至溶解。
步骤S36，降温至20℃，滴加1.2g冰醋酸(20mmol)，滴加完毕，降温至5℃，搅拌，析晶3小时。
步骤S37，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在50℃～55℃真空干燥，得醋酸巴多昔芬晶型D 6.7g，收率92.8％。
实施例4
步骤S41，将50.0g化合物A(76.8mmol)溶于500mL乙酸乙酯和300mL无水乙醇混合溶剂中，其中化合物A具有如下式Ⅰ所示结构：
步骤S42，搅拌下中加入10g钯碳(10％，含水50％～65％)和24.2g甲酸铵(0.38mol)进行反应，控制反应温度大约在70℃～80℃，反应时间为2个小时。
步骤S43，过滤掉钯碳，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩至无液体滴出，浓缩物用乙酸乙酯、饱和碳酸钾水溶液萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并分离出有机相。
步骤S44，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，得34.2g巴多昔芬游离碱，收率94.6％。
步骤S45，将5.0g巴多昔芬游离碱(10.6mmol)溶于70mL无水乙醇和30mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌至溶解。
步骤S46，降温至20℃，滴加0.96g冰醋酸(16mmol)，滴加完毕，降温至10℃，搅拌，析晶3小时。
步骤S47，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在50℃～55℃真空干燥，得醋酸巴多昔芬晶型D 4.2g，收率74.49％。
实施例5
步骤S51，将50.0g化合物A(76.8mmol)溶于500mL乙酸乙酯和300mL无水乙醇混合溶剂中，其中化合物A具有如下式Ⅰ所示结构：
步骤S52，搅拌下中加入10g钯碳(10％，含水50％～65％)和24.2g甲酸铵(0.38mol)进行反应，控制反应温度大约在70℃～80℃，反应时间为2个小时。
步骤S53，过滤掉钯碳，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩至无液体滴出，浓缩物用乙酸乙酯、饱和碳酸钾水溶液萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并分离出有机相。
步骤S54，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，得34.2g巴多昔芬游离碱，收率94.6％。
步骤S55，将5.0g巴多昔芬游离碱(10.6mmol)溶于80mL无水乙醇和20mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌至溶解。
步骤S56，降温至25℃，滴加0.96g冰醋酸(16mmol)，滴加完毕，降温至10℃，搅拌，析晶3小时。
步骤S57，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在50℃～55℃真空干燥，得醋酸巴多昔芬晶型D 4.4g，收率78.0％。
实施例6
步骤S61，将50.0g化合物A(76.8mmol)溶于500mL乙酸乙酯和300mL无水乙醇混合溶剂中，其中化合物A具有如下式Ⅰ所示结构：
步骤S62，搅拌下中加入10g钯碳(10％，含水50％～65％)和24.2g甲酸铵(0.38mol)进行反应，控制反应温度大约在70℃～80℃，反应时间为2个小时。
步骤S63，过滤掉钯碳，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，浓缩至无液体滴出，浓缩物用乙酸乙酯、饱和碳酸钾水溶液萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并分离出有机相。
步骤S64，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，温度为40℃～45℃，真空度≤-0.08MPa，得34.2g巴多昔芬游离碱，收率94.6％。
步骤S65，将5.0g巴多昔芬游离碱(10.6mmol)溶于90mL无水乙醇和10mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌至溶解。
步骤S66，降温至25℃，滴加0.96g冰醋酸(16mmol)，滴加完毕，降温至5℃，搅拌，析晶3小时。
步骤S67，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在50℃～55℃真空干燥，得醋酸巴多昔芬晶型D 4.8g，收率85.1％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物A溶于第一良性有机溶剂中；
在所述第一良性有机溶剂中加入催化剂和甲酸铵进行反应；
过滤掉所述催化剂，滤液用无机碱水溶液洗涤，并分离出有机相；
将所述有机相浓缩得到巴多昔芬游离碱；
将所述巴多昔芬游离碱溶于第二良性有机溶剂中；
在所述第二良性有机溶剂中加入冰醋酸，析晶；
过滤得醋酸巴多昔芬晶型D；
其中，所述化合物A具有如下式Ⅰ所示结构：
所述在所述第一良性有机溶剂中加入催化剂和甲酸铵进行反应步骤中，控制反应温度为70℃～80℃，反应时间为2小时～6小时；
所述在所述第二良性有机溶剂中加入冰醋酸，析晶步骤中，加入冰醋酸的温度为20℃～30℃，析晶温度为5℃～10℃，析晶时间为3小时～6小时；
所述化合物A的取代基R1为：苄基，对甲氧基苄基，三苯基甲基；
所述化合物A的取代基R2为：苄基，对甲氧基苄基，三苯基甲基；
所述过滤掉所述催化剂，滤液用无机碱水溶液洗涤，并分离出有机相的步骤中，所述无机碱水溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液；
所述将所述有机相浓缩得到巴多昔芬游离碱的步骤，包括将所述有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，对滤液进行浓缩得所述巴多昔芬游离碱；
所述第一良性有机溶剂为低级醇、乙酸乙酯或低级醇与乙酸乙酯的混合溶剂，所述低级醇为乙醇；
所述第二良性有机溶剂为低级醇与乙酸乙酯的混合溶剂，其中所述低级醇的体积比为70％～100％，所述乙酸乙酯的体积比为0％～30％。
2.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法，其特征在于，
所述在所述第一良性有机溶剂中加入催化剂和甲酸铵进行反应的步骤中，加入的所述甲酸铵是过量的；
或者，
所述在所述第一良性有机溶剂中加入催化剂和甲酸铵进行反应的步骤中，利用薄层色谱法或高效液相色谱法对反应进程进行监测。
3.如权利要求1所述的醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳。
4.如权利要求1～3中任一项所述的醋酸巴多昔芬晶型D的制备方法，其特征在于，
得到的所述醋酸巴多昔芬晶型D的纯度范围为≥99.5％，且单个杂质小于0.1％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811607559.5A CN109851547B (zh) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | 一种醋酸巴多昔芬晶型d的制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811607559.5A CN109851547B (zh) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | 一种醋酸巴多昔芬晶型d的制备方法及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109851547A CN109851547A (zh) | 2019-06-07 |
| CN109851547B true CN109851547B (zh) | 2020-09-08 |
Family
ID=66892586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811607559.5A Active CN109851547B (zh) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | 一种醋酸巴多昔芬晶型d的制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109851547B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111060619B (zh) * | 2019-12-18 | 2022-11-18 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬杂质的检测方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010151541A1 (en) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Wyeth Llc | Polymorphic form d of bazedoxifene acetate and methods of preparing same |
| CN102395561A (zh) * | 2009-04-13 | 2012-03-28 | 桑多斯股份公司 | 合成巴多昔芬乙酸酯及其中间体的方法 |
| CN103864664A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 巴多昔芬乙酸盐新晶型及其制备方法 |
| CN105669518A (zh) * | 2014-12-04 | 2016-06-15 | 上海医药集团股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 |
| KR20170029141A (ko) * | 2015-09-07 | 2017-03-15 | 주식회사 경보제약 | 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조방법 |
| CN107793344A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-03-13 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法 |
-
2018
- 2018-12-27 CN CN201811607559.5A patent/CN109851547B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102395561A (zh) * | 2009-04-13 | 2012-03-28 | 桑多斯股份公司 | 合成巴多昔芬乙酸酯及其中间体的方法 |
| WO2010151541A1 (en) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Wyeth Llc | Polymorphic form d of bazedoxifene acetate and methods of preparing same |
| CN103864664A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 巴多昔芬乙酸盐新晶型及其制备方法 |
| CN105669518A (zh) * | 2014-12-04 | 2016-06-15 | 上海医药集团股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 |
| KR20170029141A (ko) * | 2015-09-07 | 2017-03-15 | 주식회사 경보제약 | 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조방법 |
| CN107793344A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-03-13 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109851547A (zh) | 2019-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106467512B (zh) | 一种阿西替尼富马酸盐及其结晶形式和制备方法 | |
| CN109851547B (zh) | 一种醋酸巴多昔芬晶型d的制备方法及用途 | |
| CN101239937B (zh) | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 | |
| CN102775387B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| US9067965B2 (en) | Preparation method of rocuronium | |
| CN106543076A (zh) | 制备阿伐斯汀的方法 | |
| CN110927279B (zh) | 一种盐酸咪达普利有关物质的分离方法 | |
| CN110927278B (zh) | 改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法 | |
| CN101817827A (zh) | 一种从芝麻中制备芝麻素的方法 | |
| CN110498828B (zh) | 一种去乙酰毛花苷及杂质的制备方法 | |
| CN104610267B (zh) | 无催化条件下高效的合成6-烷基吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法 | |
| EP3578545B1 (en) | Method for producing optically active pyrrolidine compounds | |
| CN102250066B (zh) | 法舒地尔衍生物及其制备方法 | |
| CN112028849A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法 | |
| CN106083819A (zh) | 一种奥美拉唑的制备方法 | |
| CN104072433A (zh) | 一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 | |
| WO2021047565A1 (zh) | 一种左旋吡喹酮及其手性中间体的制备方法和组合物 | |
| WO2018045629A1 (zh) | 一种制备伏立康唑左旋樟脑磺酸盐以及伏立康唑的方法 | |
| CN105315282B (zh) | 一种制备替卡格雷无定型的方法 | |
| CN109705096B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| CN106349249A (zh) | 一种去甲斑蝥素衍生物的绿色合成方法 | |
| CN113651746A (zh) | 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法 | |
| CN113549054A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法 | |
| CN105348278B (zh) | 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法 | |
| CN111072512A (zh) | 一种高纯度高熔点泛酸钠的制备与检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wu Yanpeng Inventor after: Li Jing Inventor after: Pang Yalong Inventor after: Ge Zhimin Inventor after: Dai Xinmin Inventor before: Wu Yanpeng Inventor before: Li Jing Inventor before: Pang Yalong Inventor before: Ge Zhimin |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Preparation Method and Application of Batixifen Acetate Crystal Form D Effective date of registration: 20230829 Granted publication date: 20200908 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2023110000364 |
|
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20240730 Granted publication date: 20200908 |