CN104072433A - 一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 - Google Patents

一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104072433A
CN104072433A CN201410340553.1A CN201410340553A CN104072433A CN 104072433 A CN104072433 A CN 104072433A CN 201410340553 A CN201410340553 A CN 201410340553A CN 104072433 A CN104072433 A CN 104072433A
Authority
CN
China
Prior art keywords
valsartan
impurity compound
white solid
add
hydrolysis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410340553.1A
Other languages
English (en)
Inventor
钱修文
吴舰
朱谧
柴雨柱
杨治旻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410340553.1A priority Critical patent/CN104072433A/zh
Publication of CN104072433A publication Critical patent/CN104072433A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种缬沙坦水解杂质化合物，同时公开了该化合物的制备方法、检测方法及其在缬沙坦有关物质检查时作为杂质对照品的用途。通过对该化合物的制备以及结构确证，为缬沙坦有关物质的分析提供对照品，从而提高缬沙坦的质量标准，为缬沙坦的安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途。
背景技术
缬沙坦(valsartan)，化学名：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，化学式见式Ⅱ，是血管紧张素受体拮抗剂，具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用，心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规药物使用，也可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。
关于缬沙坦的文献相当丰富，主要集中在合成路线和晶型上，在缬沙坦的杂质控制方面，中国专利CN102670485B公开了缬沙坦的固体组合物的制备方法，以及其中的水解杂质H的限度，但该专利中并没有公开该杂质的制备方法以及结构确证的资料，也没有公开该水解杂质作为杂质对照品在缬沙坦有关物质检查中的应用。
缬沙坦胶囊为化药注册分类6类，研究时需与原研制剂进行对比研究，在同步稳定考察过程中，市售品的杂质谱与自研样品不尽相同，但同样存在该水解杂质，通过对水解杂质化合物的制备以及结构确证，可以为缬沙坦有关物质的分析提供对照品，从而提高缬沙坦的质量标准，为缬沙坦的安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，通过化学合成法获取该化合物，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构，从而将其作为缬沙坦有关物质检查时的杂质对照品，直接有效的监控缬沙坦中杂质的变化情况。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下方案：
一种缬沙坦的水解杂质化合物，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：
该化合物通过DEPT谱、COSY谱、HMBC、1H-NMR谱、13C-NMR谱等进行了结构确证，解析所得化合物结构如下：
各方法解析所得数据见下表1：
通过结构确证证明该化合物与目标化合物的化学结构相符。
本发明的另一个目的在于提供该缬沙坦的水解杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将缬沙坦溶于乙腈中，加入盐酸后，加热回流反应使其水解，然后加入NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体用水在室温下打浆，抽滤得纯品。
进一步地，优选的制备方法包括以下步骤：
(1)将缬沙坦溶于乙腈中，加入4～9mol/L的盐酸后，加热回流反应3～5小时，搅拌降至室温，然后加入40～60％NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成为饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体在真空干燥箱中烘干，然后用8～12倍重量的水室温打浆1～3小时，抽滤得纯品。
更进一步地，优选的制备方法包括以下步骤：
(1)将缬沙坦溶于乙腈中，加入6mol/L的盐酸后，加热回流反应4小时，搅拌降至室温，然后加入50％NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成为饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取过滤所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体在真空干燥箱中烘干，然后用10倍重量的水室温打浆2小时，抽滤得纯品。
本发明还提供了该杂质化合物在缬沙坦有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
缬沙坦有关物质检查时的色谱条件为：
以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(体积比为：450～550:550～450:1～2)为流动相；检测波长为227～233nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：25～35℃。
进一步的，优选的HPLC条件为：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(体积比为：500:500:1)为流动相；检测波长为230nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：30℃。
实验步骤：取缬沙坦细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含缬沙坦0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照溶液。另精密称取水解杂质对照品适量，用流动相定量稀释成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-冰醋酸(500:500:1)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按缬沙坦峰计算不低于4000，缬沙坦与相邻杂质峰的分离度应符合要求。量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的15％。再精密量取供试品溶液、对照溶液及对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，水解杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍(0.7％)。
与现有技术相比，本发明涉及的缬沙坦水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途的有益效果在于：公开了缬沙坦在生产、储运过程中产生的一种重要的水解杂质化合物，此杂质化合物的含量多少直接影响缬沙坦的药物品质。本发明通过化学合成法获取该化合物，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构，并公开了HPLC检测方法将其作为缬沙坦有关物质检查时的杂质对照品，从而直接有效的监控缬沙坦中的杂质的变化情况。本发明的实施有助于缬沙坦质量标准的提高，从而更好的控制缬沙坦的产品质量，对人民群众安全用药具有重要的意义。
附图说明
图1 缬沙坦水解杂质化合物的1H-NMR谱图。
图2 缬沙坦水解杂质化合物的13C-NMR谱图。
图3 缬沙坦水解杂质化合物的HMBC谱图。
图4 缬沙坦水解杂质化合物的DEPT谱图。
图5 缬沙坦水解杂质化合物的COSY谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1缬沙坦水解杂质化合物的制备
(1)取缬沙坦30g，溶于200ml乙腈中，加入6mol/L的盐酸200ml，加热回流反应4小时后，搅拌降至室温，然后加入50％NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成为饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体在真空干燥箱中烘干，然后用10倍重量的水室温打浆2小时，抽滤得纯品。通过DEPT谱、COSY谱、HMBC、1H-NMR谱、13C-NMR谱等进行了结构确证，解析所得数据见表1。
实施例2缬沙坦水解杂质化合物的制备
(1)取缬沙坦30g，溶于200ml乙腈中，加入4mol/L的盐酸300ml，加热回流反应5小时后，搅拌降至室温，然后加入60％NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成为饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体在真空干燥箱中烘干，然后用8倍重量的水室温打浆3小时，抽滤得纯品。通过DEPT谱、COSY谱、HMBC、1H-NMR谱、13C-NMR谱等进行了结构确证，解析所得数据见表1。
实施例3缬沙坦水解杂质化合物的制备
(1)取缬沙坦30g，溶于200ml乙腈中，加入9mol/L的盐酸140ml，加热回流反应3小时后，搅拌降至室温，然后加入40％NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成我饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体在真空干燥箱中烘干，然后用12倍重量的水室温打浆1小时，抽滤得纯品。通过DEPT谱、COSY谱、HMBC、1H-NMR谱、13C-NMR谱等进行了结构确证，解析所得数据见表1。
实施例4缬沙坦水解杂质化合物在缬沙坦有关物质检查时作为杂质对照品的应用
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(体积比为：500:500:1)为流动相；检测波长为230nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：30℃。
实验步骤：取缬沙坦细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含缬沙坦0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照溶液。另精密称取水解杂质对照品适量，用流动相定量稀释成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-冰醋酸(500:500:1)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按缬沙坦峰计算不低于4000，缬沙坦与相邻杂质峰的分离度应符合要求。量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的15％。再精密量取供试品溶液、对照溶液及对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，水解杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍(0.7％)。
水解杂质化合物作为有关物质检查时的对照品测定缬沙坦的有关物质含量检查结果如下：
实施例5缬沙坦水解杂质化合物在缬沙坦有关物质检查时作为杂质对照品的应用
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(体积比为：450:550:1)为流动相；检测波长为227nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：25℃。
实验步骤：同实施例4。
水解杂质化合物作为有关物质检查时的对照品测定缬沙坦的有关物质含量检查结果如下：
实施例6缬沙坦水解杂质化合物在缬沙坦有关物质检查时作为杂质对照品的应用
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(体积比为：550:450:2)为流动相；检测波长为233nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：35℃。
实验步骤：同实施例4。
水解杂质化合物作为有关物质检查时的对照品测定缬沙坦的有关物质含量检查结果如下：

Claims (7)

1.一种缬沙坦的水解杂质化合物，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述缬沙坦的水解杂质化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将缬沙坦溶于乙腈中，加入盐酸后，加热回流反应使其水解，然后加入NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体用水在室温下打浆，抽滤得纯品。
3.根据权利要求2所述缬沙坦的水解杂质化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将缬沙坦溶于乙腈中，加入4～9mol/L的盐酸后，加热回流反应3～5小时，搅拌降至室温，然后加入40～60％NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成为饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体在真空干燥箱中烘干，然后用8～12倍重量的水室温打浆1～3小时，抽滤得纯品。
4.根据权利要求3所述缬沙坦的水解杂质化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将缬沙坦溶于乙腈中，加入6mol/L的盐酸后，加热回流反应4小时，搅拌降至室温，然后加入50％NaOH水溶液调pH至中性，分相，所得水相中加入NaCl成为饱和溶液，过滤，用正丁醇萃取过滤所得饱和水溶液，取有机相，蒸干得白色固体；
(2)将白色固体在真空干燥箱中烘干，然后用10倍重量的水室温打浆2小时，抽滤得纯品。
5.权利要求1所述缬沙坦的水解杂质化合物的HPLC检测方法，其特征在于：该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为450～550：550～450：1～2的乙腈-水-冰醋酸为流动相；检测波长为227～233nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：25～35℃。
6.权利要求5所述缬沙坦的水解杂质化合物的HPLC检测方法，其特征在于，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为500：500：1的乙腈-水-冰醋酸为流动相；检测波长为230nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：30℃。
7.权利要求1所述缬沙坦的水解杂质化合物在缬沙坦有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
CN201410340553.1A 2014-07-16 2014-07-16 一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 Pending CN104072433A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410340553.1A CN104072433A (zh) 2014-07-16 2014-07-16 一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410340553.1A CN104072433A (zh) 2014-07-16 2014-07-16 一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104072433A true CN104072433A (zh) 2014-10-01

Family

ID=51594081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410340553.1A Pending CN104072433A (zh) 2014-07-16 2014-07-16 一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104072433A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108732279A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 齐鲁制药有限公司 一种利用hplc法分析测定缬沙坦中基因毒性杂质的方法
WO2020125027A1 (zh) * 2018-12-21 2020-06-25 南京正大天晴制药有限公司 一种测定鲁比前列酮供试品有关物质的分析方法
CN111551651A (zh) * 2020-06-18 2020-08-18 丽珠集团丽珠制药厂 缬沙坦药物组合物中杂质k的检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1688556A (zh) * 2002-09-23 2005-10-26 诺瓦提斯公司 缬沙坦的制备方法
CN1844110A (zh) * 2005-12-09 2006-10-11 浙江天宇药业有限公司 高光学纯度的缬沙坦的合成方法
WO2008007391A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Manne Satyanarayana Reddy An improved process for the preparation of valsartan
CN102670485A (zh) * 2012-06-11 2012-09-19 华润赛科药业有限责任公司 含缬沙坦的固体组合物中水解杂质h的研究及控制方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1688556A (zh) * 2002-09-23 2005-10-26 诺瓦提斯公司 缬沙坦的制备方法
CN1844110A (zh) * 2005-12-09 2006-10-11 浙江天宇药业有限公司 高光学纯度的缬沙坦的合成方法
WO2008007391A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Manne Satyanarayana Reddy An improved process for the preparation of valsartan
CN102670485A (zh) * 2012-06-11 2012-09-19 华润赛科药业有限责任公司 含缬沙坦的固体组合物中水解杂质h的研究及控制方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIANCHINI,ROMINA M.等: "A Multivariate Curve Resolution Approach to the Study of the Degradation Kinetics of Valsartan under Photolytic and Acid Conditions", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF CHEMICAL KINETICS》 *
BIANCHINI,ROMINA M.等: "A Multivariate Curve Resolution Approach to the Study of the Degradation Kinetics of Valsartan under Photolytic and Acid Conditions", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF CHEMICAL KINETICS》, vol. 45, no. 11, 28 August 2013 (2013-08-28) *
JIAN-RONG WANG等: "Highly Crystalline Forms of Valsartan with Superior Physicochemical Stability", 《CRYSTAL GROWTH & DESIGN》 *
ROMINA M. BIANCHINI等: "Stress testing of valsartan. Development and validation of a high performance liquid chromatography stability-indicating assay", 《 JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY & RELATED TECHNOLOGIES》 *
ROMINA M. BIANCHINI等: "Stress testing of valsartan. Development and validation of a high performance liquid chromatography stability-indicating assay", 《 JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY & RELATED TECHNOLOGIES》, vol. 35, no. 8, 13 April 2012 (2012-04-13) *
SURBHI MEHTA等: "Strategy for identification and characterization of small quantities of drug degradation products using LC and LC-MS：application to valsartan, a model drug", 《DRUG TESTING AND ANALYSIS》 *
SURBHI MEHTA等: "Strategy for identification and characterization of small quantities of drug degradation products using LC and LC-MS：application to valsartan, a model drug", 《DRUG TESTING AND ANALYSIS》, vol. 2, no. 2, 9 February 2010 (2010-02-09) *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108732279A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 齐鲁制药有限公司 一种利用hplc法分析测定缬沙坦中基因毒性杂质的方法
WO2020125027A1 (zh) * 2018-12-21 2020-06-25 南京正大天晴制药有限公司 一种测定鲁比前列酮供试品有关物质的分析方法
CN111551651A (zh) * 2020-06-18 2020-08-18 丽珠集团丽珠制药厂 缬沙坦药物组合物中杂质k的检测方法
CN111551651B (zh) * 2020-06-18 2023-02-17 丽珠集团丽珠制药厂 缬沙坦药物组合物中杂质k的检测方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101671314B (zh) 一种非布索坦的晶型体及制备方法
CN104603123B (zh) 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途
RU2672563C1 (ru) Кристаллы 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения
CN103012430B (zh) 美洛西林钠化合物及其药物组合物
CN101578283A (zh) 噻唑烷二酮衍生物的晶形及其制造方法
US10246401B2 (en) Crystalline form of chlorogenic acid and preparation method thereof
CN110128356A (zh) 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体
CN106458857A (zh) AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
CN108558861A (zh) 盐酸小檗碱共晶、其制备方法和应用
CN106478601A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞新晶型及其制备方法
CN104072433A (zh) 一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途
CN110156700A (zh) 吉非替尼与水杨酸共晶体
JP2015071647A (ja) 新規溶媒和物結晶およびその製造方法
CN109400598B (zh) 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN109336823B (zh) 一种替硝唑药物共晶及其制备方法
CN103497178B (zh) 厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物
CN105801568B (zh) 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
CN109400535A (zh) 替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶
CN103012373B (zh) 一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物
CN110384803B (zh) 一种大环主体分子作为药物增溶剂的应用
CN103421011B (zh) 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法
CN104379557B (zh) 阿戈美拉汀晶型i的制备方法
CN109010348A (zh) 一种拉西地平-螺内酯共无定形固体分散体及其制备
WO2021000687A1 (zh) Pac-1晶型的制备方法
CN102250066A (zh) 法舒地尔衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141001

RJ01 Rejection of invention patent application after publication