CN108558861A - 盐酸小檗碱共晶、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及盐酸小檗碱共晶、其制备方法和用途。本发明采用干磨法、加液辅助研磨法或者混悬法制得的盐酸小檗碱共晶，以盐酸小檗碱为活性药物成分，以柠檬酸为共晶形成物，形成的共晶；一分子盐酸小檗碱和一分子柠檬酸通过氢键结合形成盐酸小檗碱共晶的基本结构单元，盐酸小檗碱分子中甲氧基的氧原子为氢键受体，柠檬酸分子中羧基的氧原子作为氢键供体形成分子间氢键。本发明制备的盐酸小檗碱共晶，可降低盐酸小檗碱的吸湿性，改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高其生物利用度；提高盐酸小檗碱的制剂成型性；提高盐酸小檗碱的制药和医疗应用。本发明制备工艺简单易控，产率和纯度高，适于工业化生产，成本低廉。

Description

盐酸小檗碱共晶、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及盐酸小檗碱共晶、其制备方法和应用。
背景技术
近年来，在药物开发研究阶段，一般需要根据药物性质和目标制剂的要求来确定药物的最佳固体形态。按照结构和组成分类，药物的固体形态主要包括盐、水合物、溶剂化物、共晶和无定型等。在药物共晶体系中，API(活性药物成分)和CCF(共晶形成物)之间的相互作用包括氢键、卤键、π-π共扼作用和范德华力，其中最常见的是氢键与π-π共扼作用。同一药物不同的固体形态往往具有不同的理化性质，研究药物共晶的主要目的是在不改变药物共价结构的情况下改善药物的理化性质，如熔点、稳定性、溶解度、生物利用度等。
活性药物分子与适当化合物形成的药物共晶具有诸多优点：(1)由于CCF的引入，改变了API药物的空间堆积结构，进而改变其溶解性和溶出度，最终提高药物在生物体内的生物利用率；(2)由于API与CCF发生了相互作用，药物共晶的熔点会不同于原来药物的熔点，药物共晶的熔点通常介于API和CCF之间；(3)大部分药物在低湿度情况下稳定性较好，而在湿度较高时，API容易与水相互作用而发生水合或者降解。若将药物制备成共晶，API与CCF之间形成的氢键，使得API很难再与水分子氢键结合，降低药物的吸湿性，由此得出共晶是降低药物吸湿性的有效途径。基于上述特点，药物共晶的合成与性质使其在药物学、生物医学领域显示出了诱人的应用前景。共晶是近些年来被国内外学者广泛研究的一种新的药物固体形态，有望成为新药研发的一个重要方面。
盐酸小檗碱(式Ⅰ)是一种异喹啉生物碱，主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等，还有阻断α受体的抗心律失常作用。为了改善盐酸小檗碱的理化性质，增强其制药和治疗应用，本发明提供盐酸小檗碱的一种新固体形态。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸小檗碱的新固体形态，即盐酸小檗碱共晶，为盐酸小檗碱与柠檬酸的共晶化合物，该共晶化合物可降低盐酸小檗碱的吸湿性，改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高盐酸小檗碱的制剂成型性，增强盐酸小檗碱的制药和治疗应用。
本发明还提供一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，该制备方法简单易控，适于工业化生产，成本低廉。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：盐酸小檗碱共晶，以盐酸小檗碱为活性药物成分，以柠檬酸为共晶形成物，形成的晶体；为单斜晶系，空间群为Pca21，晶胞参数为：α/°＝90，β/°＝90，γ/°＝90，
盐酸小檗碱共晶的PXRD在衍射角2θ为12.2°±0.2、14.2°±0.2、16.8°±0.2、18.0°±0.2、18.6°±0.2、23.2°±0.2、23.6°±0.2、28.5°±0.2处有特征峰。
盐酸小檗碱共晶的结构式为C20H18ClNO4·C6H8O7，一分子盐酸小檗碱和一分子柠檬酸通过氢键结合形成盐酸小檗碱共晶的基本结构单元，盐酸小檗碱分子中甲氧基的氧原子为氢键受体，柠檬酸分子中羧基的氧原子作为氢键供体形成分子间氢键。
盐酸小檗碱共晶的红外谱图在3431±5cm-1、1733±5cm-1、1604±5cm-1、1504±5cm-1、1391±5cm-1、1364±5cm-1、1231±5cm-1、1034±5cm-1、911±5cm-1、572±5cm-1处具有特征峰。
本发明采用研磨法或者混悬法制备盐酸小檗碱与柠檬酸的药物共晶。研磨法通过机械作用力使得固体分子之间产生氢键或其他分子间作用力形成共晶，研磨法包括干磨法和加液辅助研磨法。混悬法是共晶形成物全溶至饱和再加入活性药物成分，充分搅拌使得两固体分子产生氢键或其它分子间作用力形成共晶。
一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，盐酸小檗碱与柠檬酸共混研磨析晶。
盐酸小檗碱与柠檬酸的摩尔比为1：0.9～2，优选为1：1。
研磨的方法包括手工研磨、球磨法或者机械研磨。
研磨的速度为10～800r/min，优选为200～400r/min。
研磨的时间为0.5～8小时，优选为1～4小时，更优选为1小时。
研磨的温度为15℃～35℃，优选为室温。
或者，制备方法还包括：在共混研磨前，向盐酸小檗碱与柠檬酸中加入溶剂。
所述盐酸小檗碱和柠檬酸的总质量与溶剂的用量比为2～12g/ml，优选为6g/ml。所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮等。
或者，制备方法还可以为：盐酸小檗碱与柠檬酸均达到饱和的混合溶液，混悬析晶或者继续加入盐酸小檗碱与柠檬酸后混悬析晶得到共晶。继续加入的盐酸小檗碱与柠檬酸的摩尔比为1：1。混悬析晶体系的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮等。混悬析晶的温度为15℃～35℃，优选为室温。
具体为，混悬时，将盐酸小檗碱固体和柠檬酸固体与溶剂混合形成饱和的混合溶液，再加入摩尔比为1：1的盐酸小檗碱固体与柠檬酸固体，混悬析晶得到共晶；或者将柠檬酸饱和溶液与盐酸小檗碱固体混合，得到盐酸小檗碱与柠檬酸均达到饱和的混合溶液，混悬析晶得到共晶；或者将盐酸小檗碱饱和溶液与柠檬酸固体混合，得到盐酸小檗碱与柠檬酸均达到饱和的混合溶液，混悬析晶得到共晶；盐酸小檗碱固体优选为粉末，柠檬酸固体优选为粉末。
制备盐酸小檗碱溶液与柠檬酸溶液的溶剂相同，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮等。
混悬的方式为搅拌或者超声等。
混悬的时间为3～8小时，优选为4～8小时，更优选为6小时。
本发明制备的盐酸小檗碱共晶，降低盐酸小檗碱的吸湿性，便于制剂成型过程中的环境参数、工艺步骤及工艺参数的控制，利于制剂成型，提高制剂成型后的稳定性；在压片成型过程中，提高盐酸小檗碱孔隙率，改善盐酸小檗碱的抗张强度，改善盐酸小檗碱的压片成型性，利于片剂吸水崩解，增强体内生物利用度。
本发明制备的盐酸小檗碱共晶可用于制备药物制剂，该药物制剂中含有盐酸小檗碱共晶活性成分。
所述药物制剂还含有任意一种或多种药学上可接受的辅料，所述药学可接受的辅料有载体、赋形剂、崩解剂、调味剂、润滑剂、粘合剂等。
所述药物制剂，根据需要制备成具有预防和/或治疗作用的药学上可接受的任意剂型。药学上可接受的剂型有液体制剂、固体制剂或者半固体制剂等。固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂或者粉剂；液体制剂包括但不限于注射液、混悬液或冲剂；片剂包括但不限于糖衣片剂、薄膜衣片剂或肠溶衣片剂；胶囊剂包括但不限于硬胶囊剂和软胶囊剂。
根据盐酸小檗碱共晶的低吸湿性、高抗张强度及、高孔隙率及高崩解度等特性，所述药物制剂优选为片剂。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明制备的盐酸小檗碱共晶，可降低盐酸小檗碱的吸湿性，增强盐酸小檗碱的稳定性；改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高其生物利用度，改善机械性能(压片性)和吸湿性，提高盐酸小檗碱的制剂成型性；提高盐酸小檗碱的制药和医疗应用。
(2)本发明盐酸小檗碱共晶的制备工艺简单易控，产率高达90％～92％，纯度高达96％～98％，产率和纯度高，适于工业化生产，成本低廉。
附图说明
图1为本发明盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物的分子结构示意图。
图2为盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物、盐酸小檗碱与柠檬酸共混物、盐酸小檗碱和柠檬酸的PXRD谱图。
图3为盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物的红外谱图。
图4为盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物的DSC/TG曲线。
图5为盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物、盐酸小檗碱原料的溶出度曲线。
图6为室温下盐酸小檗碱的DVS(动态蒸汽吸附法)测试曲线。
图7为室温下盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物的DVS(动态蒸汽吸附法)测试曲线。
图8为室温下盐酸小檗碱原料、柠檬酸、盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物在成型压强下的抗张强度变化曲线。
图9为室温下盐酸小檗碱原料、盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物的在成型压强下的多孔性变化曲线。
具体实施方式
本发明在室温条件下分别采用研磨法和混悬法制备盐酸小檗碱与柠檬酸的药物共晶，分子结构图如图1所示，以盐酸小檗碱作为药物活性成分(API)，以柠檬酸(式Ⅱ)作为共晶形成物(CCF)，通过分子间O-H氢键结合在一起形成盐酸小檗碱与柠檬酸药物共晶的晶体学不对称单元，其中，盐酸小檗碱分子中甲氧基的氧原子作为氢键受体，柠檬酸分子中羧基的氧原子作为氢键供体，形成分子间氢键。具体实施方式如下所示：
实施例1
溶液辅助研磨：准确称取372mg盐酸小檗碱(1mmol)和192mg柠檬酸(1mmol)，按照摩尔比＝1:1投料，置于玛瑙研钵中，然后向玛瑙研钵中的盐酸小檗碱和柠檬酸粉末上滴加1～5滴乙醇(约0.05～0.25mL)，室温条件下，充分研磨一小时，制备盐酸小檗碱与柠檬酸共晶固体粉末，产率90％，纯度96.2％。研磨中滴加的辅助溶液除了乙醇之外，还可以是甲醇或者异丙醇。
实施例2
干磨法：准确称取372mg盐酸小檗碱和192mg柠檬酸，按照摩尔比＝1:1投料，置于玛瑙研钵中，室温条件下，充分研磨一小时，制备盐酸小檗碱与柠檬酸共晶固体粉末，产率92％，纯度98％。
实施例3
在室温条件下，将400mg(2.08mmol)柠檬酸和372mg盐酸小檗碱溶于20mL甲醇溶液中，过滤取上清液，即柠檬酸和盐酸小檗碱甲醇饱和溶液，该甲醇饱和溶液中，柠檬酸和盐酸小檗碱均达到饱和。向柠檬酸和盐酸小檗碱甲醇饱和溶液中加入192mg柠檬酸(1mmol)和372mg盐酸小檗碱(1mmol)粉末，室温条件下，充分搅拌6小时，形成盐酸小檗碱与柠檬酸共晶。
实施例4
在室温条件下，将400mg(2.08mmol)柠檬酸溶于20mL甲醇溶液中，过滤取上清液，即柠檬酸甲醇饱和溶液。向柠檬酸甲醇饱和溶液中加入372mg盐酸小檗碱(1mmol)粉末，室温条件下，充分搅拌6小时，直至析出淡黄色固体，形成盐酸小檗碱与柠檬酸共晶。
上述实施例制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶通过PXRD表征各自的衍射图谱，通过红外、DSC/TG、DVS进行各自的单晶结构分析，并分别进行不同溶液(水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇)溶解度、水中溶出度和压片性能测定。具体过程如下：
(1)盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的PXRD(粉末X射线衍射法)鉴定
仪器：X射线衍射仪(德国BRUKER公司，D8型)；
检测条件：Cu-Ka靶，管电压30kV，管电流10mA，扫描范围θ为5°—45°，扫描速度为8°/min，步宽0.015。
按照上述检测条件对以上实施例制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶粉末进行粉末XRD衍射实验。
实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶、盐酸小檗碱与柠檬酸共混物(摩尔比1：1)、盐酸小檗碱与柠檬酸的PXRD谱图如图2所示，实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶在衍射角2θ为12.2°±0.2、14.2°±0.2、16.8°±0.2、18.0°±0.2、18.6°±0.2、23.2°±0.2、23.6°±0.2、28.5°±0.2处有特征峰。盐酸小檗碱在衍射角2θ为8.6°±0.2、9.1°±0.2、13.0°±0.2、16.3°±0.2、25.4°±0.2、26.3°±0.2、26.9°±0.2、30.2°±0.2处有特征峰。柠檬酸在衍射角2θ为18.0°±0.2、19.3°±0.2、26.0°±0.2、29.8°±0.2、30.9°±0.2处有特征峰。
盐酸小檗碱与柠檬酸共混物(摩尔比1：1)在衍射角2θ处的特征峰是盐酸小檗碱与柠檬酸在衍射角2θ处特征峰的简单叠加。而盐酸小檗碱与柠檬酸共晶在衍射角2θ处的特征峰明显不同于盐酸小檗碱、柠檬酸和盐酸小檗碱与柠檬酸共混物，其谱图不是盐酸小檗碱与柠檬酸在衍射角2θ处特征峰的简单叠加，并在23.6°±0.2处出现盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的特征峰。
相较于盐酸小檗碱与柠檬酸共混物、盐酸小檗碱和柠檬酸，实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的特征衍射峰位置及衍射峰强度均发生了显著变化，该结果表明，研磨作用促使盐酸小檗碱与柠檬酸之间发生反应，生成新的物相。
实施例2、实施例3和实施例4制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶进行PXRD鉴定的衍射角2θ特征峰、晶体结构和晶胞参数与实施例1相同。说明干磨法、饱和液混悬法同样促使盐酸小檗碱与柠檬酸之间发生反应，生成新的物相。
(2)盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的晶胞参数测试
对实施例1研磨法得到的粉末样品进行了单晶X一射线衍射实验。共晶结构由X一射线单晶衍射仪(Bruker SMART Apex IIdiffractometer)测定，Mo-Ka在293K温度下扫描。
其晶体结构简单概述为单斜晶系，空间群为Pca21，晶胞参数为： α/°＝90，β/°＝90，γ/°＝90，
实施例2、实施例3和实施例4制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的晶胞参数与实施例1相同。
(3)盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的红外表征
仪器：傅里叶变换红外光谱仪(德国BRUKER公司，Equinox 55型)；
检测条件：扫描波段为4000～400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。
按照上述检测条件对以上实施例制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶粉末进行红外光谱扫描。
实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的红外谱图如图3所示，至少在约3431cm-1、1733cm-1、1604cm-1、1504cm-1、1391cm-1、1364cm-1、1231cm-1、1034cm-1、911cm-1、572cm-1处具有特征峰。
实施例2、实施例3和实施例4制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的红外谱图特征峰与实施例1相同。
(4)盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的DSC/TG(差示扫描量热法/热重法)测试
仪器：DSC/TGA同步热分析仪(SDT-600Q系列)；
检测条件：氮气气氛，气体流速：10mL/min，升温速率为10℃/min，测试温度区间：室温～250℃。
按照上述检测条件对以上实施例制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶进行DSC/TG测试。
实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的DSC/TG谱图如图4所示。从TG曲线(图4最上端曲线)可见，在100℃前，无质量损失，说明盐酸小檗碱—柠檬酸共晶分子结构内不含水。从TG一阶导函数图曲线(图4最下端曲线)可见，在室温～250℃的温度区间内，共晶的分解温度为190.30℃(峰顶值)。从DSC曲线(图4中间曲线)可见，在室温～250℃的温度区间内，在193.53℃处有一个尖锐的放热峰，对应该共晶化合物的热分解温度。
实施例2、实施例3和实施例4制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的DSC/TG测试结果与实施例1相同。
(5)盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶解度测定
Ⅰ.最佳吸收波长的确定
盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶解度测定采用标准曲线法，仪器：Agilent-1260高效液相色谱仪；检测条件：Agilent-C18色谱柱(4.6mm×150nm，5μm)，流动相：甲醇-0.4％磷酸溶液梯度洗脱，流速：1ml/min，检测波长：230nm，柱温为30℃，进样量10μL。
盐酸小檗碱饱和水溶液在200～800nm波长范围内的紫外吸收光谱扫描结果显示，盐酸小檗碱在230nm处出现较强的吸收峰，因此，选定230nm波长进行盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶解度和溶出度测定。
Ⅱ.HPLC的洗脱程序
Ⅲ.标准曲线绘制
分别精密称取盐酸小檗碱和柠檬酸适量，分别配制0.0196mg/ml、0.0492mg/ml、0.0983mg/ml、0.1966mg/ml、0.2949mg/ml、0.3932mg/ml、0.4915mg/ml、0.5898mg/ml标准液，标准溶液经0.45μL滤膜过滤，分别进样，按照上述HPLC检测条件，测定峰面积，线性方程为Y＝40044X+20.191，相关R2＝1>0.995，说明盐酸小檗碱质量浓度在0.0196～0.5898mg/ml范围内线性关系良好。
Ⅳ.盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶解度测定
盐酸小檗碱(API)原料、实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶在25℃时的溶解度测定结果如表1所示，37℃时的溶解度测定结果如表2所示。相对于盐酸小檗碱原料，盐酸小檗碱与柠檬酸共晶在水、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的溶解度均有所改善。
表1 25℃时的盐酸小檗碱(API)和盐酸小檗碱与柠檬酸共晶溶解度测定结果(单位mg/ml)
表2 37℃时的盐酸小檗碱(API)和盐酸小檗碱与柠檬酸共晶溶解度测定结果(单位mg/ml)
实施例2、实施例3和实施例4制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶解度测试结果与实施例1相似。
Ⅴ.盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶出度测定
精确称取盐酸小檗碱100.10mg(含盐酸小檗碱91.89mg)、盐酸小檗碱与柠檬酸共晶151.61mg(其中盐酸小檗碱的量为100mg)，照溶出度与释放度测定法，以900mL水为溶出介质，采用浆法，设置转速为50r/min，测量温度为37℃，投料时开始计时，分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min直至原料全部溶解完全取相同体积的溶出介质，即5mL，每次取完之后补充相同体积的溶出介质，将取出的溶出介质用水系滤膜过滤，滤液移至液相小瓶内，按照上述HPLC检测条件测定含量。
盐酸小檗碱(API)原料、实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶出度测定结果如图5所示。盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶出度相对于盐酸小檗碱有所提高。
实施例2、实施例3和实施例4制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的溶出度测试结果与实施例1相似。
(6)盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的动态蒸汽吸附法(DVS)测定
在SMS DVS仪器上(表面测量系统，英国)进行了DVS实验。首先对盐酸小檗碱粉末和盐酸小檗碱与柠檬酸共晶粉末干燥，在氮气流中干燥几小时以建立平衡干重，相对湿度范围为0％—95％—0％，并且以10％RH增量，温度在25℃保持不变，进行的动态水分吸/脱附测试。
盐酸小檗碱等温条件下的吸附与解吸附曲线如图6所示，相同相对湿度时，盐酸小檗碱原料解吸附时的吸着水量高于吸附时的吸着水量，盐酸小檗碱原料呈现吸湿滞后性，在相对湿度0％～95％范围内存在水分吸附滞后圈，说明盐酸小檗碱与水分子的亲和力较强，吸湿性大。在相对湿度0％～65％RH范围内，无论是吸附还是解吸附过程，盐酸小檗碱含水量均高达10％，且在相对湿度在95％RH时，盐酸小檗碱含水量高达17％。
实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶等温条件下的吸附与解吸附曲线如图7所示，在相对湿度0％～65％RH时，共晶含水量均低于2％左右，说明盐酸小檗碱与柠檬酸共晶与水分子的亲和力显著减弱，吸湿性显著降低。
盐酸小檗碱与柠檬酸以共晶形式结合后，改善了盐酸小檗碱吸湿性，且其分子结构内不含水，便于制剂成型过程中的环境参数、工艺步骤及工艺参数的控制，提高制剂成型后的稳定性及生物利用度。
实施例2、实施例3和实施例4制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的动态蒸汽吸附测试结果与实施例1相似。
(7)盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的压片性能测定
仪器：Zwick—Roell 1485(德国)；
检测条件：压力范围：10～300MPa(盐酸小檗碱)；25～350MPa(盐酸小檗碱-柠檬酸共晶)，采用6mm圆形压扁冲头压片，压片速度为2mm/min，并且在室温下放置3天，室温保持相对湿度50％—60％RH，温度为23℃。
按照上述检测条件对以上实施例制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶进行压片性能测试。
盐酸小檗碱、柠檬酸、实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶成型压强下的抗张强度变化如图8所示，成型压强对盐酸小檗碱、盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的抗张强度影响较大，盐酸小檗碱：在0～100MPa范围内，抗张强度逐渐增大；在100MPa～300MPa范围内，抗张强度逐渐减小。盐酸小檗碱—柠檬酸共晶：在0～210MPa范围内，抗张强度逐渐增大；在210MPa～300MPa范围内，抗张强度逐渐减小。两者的抗张强度相交于150MPa左右。
在150MPa～300MPa的成型压强范围内，盐酸小檗碱—柠檬酸共晶的抗张强度大于盐酸小檗碱，且明显高于柠檬酸的抗张强度，抗张强度越大，压缩成型性越好，制剂越易成型。
盐酸小檗碱、实施例1制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶成型压强下的多孔性变化如图9所示，在成型压强大于50MPa时，盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的多孔性优于盐酸小檗碱，孔隙率越大，抗张强度越大，压缩成型性越好，且孔隙率增大，还利于片剂吸水崩解，增强体内生物利用度。
综上，本发明制备的盐酸小檗碱—柠檬酸药物共晶的压片性相对于盐酸小檗碱有所提高，片剂崩解及生物利用度有所提高。
实施例2、实施例3和实施例4制备的盐酸小檗碱与柠檬酸共晶的压片性能测试结果与实施例1相似。

Claims (10)

1.盐酸小檗碱共晶，其特征在于，以盐酸小檗碱为活性药物成分，以柠檬酸为共晶形成物，形成的晶体；为单斜晶系，空间群为Pca21，晶胞参数为： α/°＝90，β/°＝90，γ/°＝90，
2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共晶，其特征在于，PXRD在衍射角2θ为12.2°±0.2、14.2°±0.2、16.8°±0.2、18.0°±0.2、18.6°±0.2、23.2°±0.2、23.6°±0.2、28.5°±0.2处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共晶，其特征在于，红外谱图在3431±5cm-1、1733±5cm-1、1604±5cm-1、1504±5cm-1、1391±5cm-1、1364±5cm-1、1231±5cm-1、1034±5cm-1、911±5cm-1、572±5cm-1处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共晶，其特征在于，一分子盐酸小檗碱和一分子柠檬酸通过氢键结合形成盐酸小檗碱共晶的基本结构单元，盐酸小檗碱分子中甲氧基的氧原子为氢键受体，柠檬酸分子中羧基的氧原子作为氢键供体形成分子间氢键。
5.权利要求1～4任一项所述盐酸小檗碱共晶的制备方法，其特征在于，盐酸小檗碱与柠檬酸共混研磨得到共晶，或者盐酸小檗碱与柠檬酸均达到饱和的混合溶液，混悬析晶或者继续加入盐酸小檗碱与柠檬酸后混悬析晶得到共晶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，共混研磨体系中，盐酸小檗碱与柠檬酸的摩尔比为1：0.9～2，研磨的速度为10～800r/min，研磨的时间为0.5～8小时，研磨的温度为15℃～35℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在共混研磨前，向盐酸小檗碱与柠檬酸中加入溶剂，盐酸小檗碱和柠檬酸的总质量与溶剂的用量比为2～12g/ml，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，采用混悬析晶方法时，混悬的方式包括搅拌或者超声，混悬的时间为3～8小时，混悬析晶的温度为15℃～35℃，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮；继续加入盐酸小檗碱与柠檬酸的摩尔比为1：1。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，采用混悬析晶方法时，将盐酸小檗碱固体和柠檬酸固体与溶剂混合，或者将柠檬酸饱和溶液与盐酸小檗碱固体混合，或者将盐酸小檗碱饱和溶液与柠檬酸固体混合，得到盐酸小檗碱与柠檬酸均达到饱和的混合溶液。
10.一种药物制剂，其特征在于，含有权利要求1～4任一项所述盐酸小檗碱共晶。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109400598A (zh) * 2018-11-08 2019-03-01 上海工程技术大学 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN112521385A (zh) * 2020-12-02 2021-03-19 上海工程技术大学 一种盐酸小檗碱共晶及其制备方法
CN112624918A (zh) * 2020-12-18 2021-04-09 深圳市萱嘉生物科技有限公司 一种壬二酸与有机碱的共晶及其制备方法、应用
CN113956250A (zh) * 2021-10-21 2022-01-21 上海工程技术大学 盐酸小檗碱药物共晶及其制备方法和用途
CN115521304A (zh) * 2022-09-05 2022-12-27 荆楚理工学院 一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106810547A (zh) * 2016-12-28 2017-06-09 佳木斯大学 磷酸四氢小檗碱药物共晶及其制备方法
CN106866638A (zh) * 2017-03-23 2017-06-20 中山大学 一种阿伐那非‑柠檬酸共晶及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106810547A (zh) * 2016-12-28 2017-06-09 佳木斯大学 磷酸四氢小檗碱药物共晶及其制备方法
CN106866638A (zh) * 2017-03-23 2017-06-20 中山大学 一种阿伐那非‑柠檬酸共晶及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李文运等: "枸橼酸黄连素的化学组成", 《药学通报》 *
马思洋: "结晶与共晶在医药领域的应用", 《生物制药与研究》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109400598A (zh) * 2018-11-08 2019-03-01 上海工程技术大学 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN109400598B (zh) * 2018-11-08 2020-11-20 上海工程技术大学 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN112521385A (zh) * 2020-12-02 2021-03-19 上海工程技术大学 一种盐酸小檗碱共晶及其制备方法
CN112624918A (zh) * 2020-12-18 2021-04-09 深圳市萱嘉生物科技有限公司 一种壬二酸与有机碱的共晶及其制备方法、应用
CN112624918B (zh) * 2020-12-18 2022-02-11 深圳市萱嘉生物科技有限公司 一种壬二酸与有机碱的共晶及其制备方法、应用
CN113956250A (zh) * 2021-10-21 2022-01-21 上海工程技术大学 盐酸小檗碱药物共晶及其制备方法和用途
CN115521304A (zh) * 2022-09-05 2022-12-27 荆楚理工学院 一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法
CN115521304B (zh) * 2022-09-05 2023-09-22 荆楚理工学院 一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法

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