CN112624918A - 一种壬二酸与有机碱的共晶及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种壬二酸与有机碱的共晶及其制备方法、应用，方法包括步骤：提供壬二酸和有机碱，将所述壬二酸和所述有机碱混匀得到混合物；其中，所述有机碱的水溶性大于所述壬二酸的水溶性；在惰性气氛下，搅拌且加热熔融所述混合物，所述混合物反应完后降至常温，并提纯得到壬二酸与有机碱的共晶。通过采用水溶性较高的有机碱与壬二酸形成共晶，得到的壬二酸与有机碱的共晶的水溶性比壬二酸单体的水溶性更高，且采用加热的方法形成有机碱与壬二酸的共晶，得到的壬二酸与有机碱的共晶的稳定性高。

Description

一种壬二酸与有机碱的共晶及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及共晶技术领域，尤其涉及的是一种壬二酸与有机碱的共晶及其制备方法、应用。
背景技术
现有技术中，壬二酸具有良好的抑菌和杀菌作用，因此常伴随控油、祛痘、去角质和细致毛孔等皮肤清洁功能出现在化妆品领域中。但由于其水溶性差，在制备过程中很难均匀的分布在以水为溶液的护肤品中，容易造成产品不稳定、不易保存等问题，同时导致皮肤无法很好的吸收产品，降低产品功能效果。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种壬二酸与有机碱的共晶及其制备方法、应用，旨在解决现有技术中壬二酸水溶性差且不稳定的问题。
本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：
一种壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其中，包括步骤：
提供壬二酸和有机碱，将所述壬二酸和所述有机碱混匀得到混合物；其中，所述有机碱的水溶性大于所述壬二酸的水溶性；
在惰性气氛下，搅拌且加热熔融所述混合物，所述混合物反应完后降至常温，并提纯得到壬二酸与有机碱的共晶。
所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其中，所述有机碱包括：烟酰胺、苦参碱、胆碱、三乙醇胺、乙酰左旋肉碱、金雀花碱和左旋肉碱的一种或多种。
所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其中，所述加热的温度为70-130℃，所述反应的时间为1～24h。
所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其中，所述壬二酸和所述有机碱的摩尔比为1～2:1。
所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其中，所述有机碱的熔点大于所述壬二酸的熔点。
所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其中，所述提纯得到壬二酸与有机碱的共晶，包括：
将所述混合物反应得到的粗产物溶于溶剂，并过滤得到共晶溶液；
将所述共晶溶液在真空状态下浓缩至过饱和溶液进行重结晶，并经过过滤、洗涤以及干燥，得到壬二酸与有机碱的共晶。
所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其中，所述溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、苯、甲苯、石油醚、正己烷、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基二酰胺和乙腈中的一种或多种。
所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其中，所述重结晶的温度小于5℃。
一种壬二酸与有机碱的共晶，其中，采用如上述任一项所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法的步骤制备得到。
一种如上述壬二酸与有机碱的共晶在药物制备或化妆品制备中的应用。
有益效果：通过采用水溶性较高的有机碱与壬二酸形成共晶，得到的壬二酸与有机碱的共晶的水溶性比壬二酸单体的水溶性更高，且采用加热熔融的方法形成有机碱与壬二酸的共晶，得到的壬二酸与有机碱的共晶的稳定性高。
附图说明
图1是本发明中3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶化合物的结构图。
图2是本发明中3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的核磁氢谱。
图3是本发明中3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的热重分析曲线。
图4是本发明中3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的DSC曲线。
图5是本发明中壬二酸与有机碱的共晶的制备方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请同时参阅图1-图5，本发明提供了一种壬二酸与有机碱的共晶的制备方法的一些实施例。由于1,9-壬二酸的水溶性差，在制备过程中很难均匀的分布在以水为溶液的护肤品中，容易造成产品不稳定、不易保存等问题，同时导致皮肤无法很好的吸收产品，降低产品功能效果；且1,9-壬二酸刺激性强，在使用过程中容易导致使用者皮肤刺激泛红。因此，需要采取一定的措施来提高1,9-壬二酸的溶解度及降低其刺激性。
如图5所示，本发明的一种壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，包括以下步骤：
步骤S100、提供壬二酸和有机碱，将所述壬二酸和所述有机碱混匀得到混合物；其中，所述有机碱的水溶性大于所述壬二酸的水溶性。
具体地，壬二酸可以是1,9-壬二酸，有机碱是指分子中含有氨基的有机化合物。有机碱可以是生物碱，生物碱是指存在于自然界的含氮的碱性有机化合物。具体地，有机碱可以采用烟酰胺、苦参碱、胆碱、三乙醇胺、乙酰左旋肉碱、金雀花碱和左旋肉碱中的一种或多种。1,9-壬二酸的结构式如下：
Figure BDA0002845151390000038
烟酰胺的结构式如下：
Figure BDA0002845151390000039
左旋肉碱的结构式如下：
Figure BDA00028451513900000310
金雀花碱的结构式如下：
Figure BDA00028451513900000311
乙酰左旋肉碱的结构如下：
Figure BDA00028451513900000312
苦参碱的结构如下：
Figure BDA00028451513900000313
胆碱的结构如下：
Figure BDA00028451513900000314
三乙醇胺的结构如下：
Figure BDA0002845151390000041
烟酰胺(即3-吡啶甲酰胺)是烟酸的吡啶衍生物，是一种水溶性较好的B族维生素，又称维生素B3。3-吡啶甲酰胺具有抑制皮肤黑色素沉淀、加快细胞更新换代、抗氧化、抗炎、美白和细致皮肤等多种作用，因而在化妆品领域常用于脸部皮肤美容，同时也深得消费者的喜爱和肯定。3-吡啶甲酰胺水溶性好，易被人体吸收，因此本方法选用3-吡啶甲酰胺为共晶形成物，与1,9-壬二酸反应形成3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶体，以此来提高1,9-壬二酸的溶解度及降低其刺激性，满足其在医药化妆品领域中的应用要求。
本发明通过采用水溶性较好的有机碱与壬二酸形成共晶，以提高壬二酸单体的水溶性。壬二酸呈晶体或粉末状，有机碱通常也呈粉末状，在将壬二酸和有机碱混合时，可以进行搅拌以充分混合，得到混合物。当然，也可以进行对晶体或粉末状的反应物进行研磨并混合。混合物中，壬二酸和有机碱的比例可以根据需要确定，通常可以根据反应物的结构确定反应物的比例，壬二酸中有两个羧基，有机碱中至少有一个氮原子，通常有机碱至少还有一个氧原子，由于壬二酸中羧基上的氢原子可以分别与有机碱上的氮原子、氧原子形成氢键，从而形成共晶。在本发明中，壬二酸和有机碱的摩尔比为1～2:1，壬二酸的物质的量大于有机碱的物质的量。
优选地，有机碱采用具有苯环或杂环的有机碱，有利于分子之间形成π-π堆积，自发呈现出并行排列有规律的稳定三维结构。在不需要外力作用的状态下，分子与分子之间能够通过内部氢键、π-π堆积作用和静电作用等，自发的聚合、识别、组成结构稳定的更多功能共晶聚合体。为了提高共晶的稳定性，有机碱的熔点大于壬二酸的熔点，采用熔点较高的有机碱，与壬二酸形成共晶。且采用熔融的方式形成共晶，因此，得到壬二酸与有机碱的共晶的热稳定性较佳。壬二酸和有机碱可以在反应器中搅拌混匀，也可以先混匀后放入至反应器中，进行后续步骤的反应。
步骤S200、在惰性气氛下，搅拌且加热熔融所述混合物，所述混合物反应完后降至常温，并提纯得到壬二酸与有机碱的共晶。
具体地，惰性气氛包括：氦气、氖气、氩气、氮气等气体。由于后续需要将混合物加热到较高温度，因此，需要在惰性气氛下，加热熔融混合物。具体地，在边搅拌的条件下，边加热熔融混合物。加热的温度为70～130℃，升温速率为0.1～5℃/min，反应的时间为1～24h。在加热过程中，混合物形成熔体，壬二酸和有机碱反应形成共晶分子，在降温过程中，共晶分子凝固、结晶得到粗产物，将粗产物进行提纯即可得到壬二酸与有机碱的共晶。降温速率为0.1～5℃/min。这里的常温是指25℃。
共晶是指两种或两种以上的前驱体，在一定条件下，通过氢键、其他非共价键、静电作用或疏水作用等力的作用下结合而成的晶体，是一种具有生物活性的全新固体原料，可以很好的改善共晶前驱体的水溶性、代谢稳定性、分散速率和生物利用度等理化性质。共晶技术在化妆品领域中最大的应用价值就是能够在保持两种及两种以上共晶形成物官能团的同时改善其理化性质。共晶化合物可以将原料性质得到更大程度的改善，在化妆品领域拥有巨大的应用价值，对化妆品配方研究和设计具有积极影响。
步骤S200包括：
步骤S210、将所述混合物反应得到的粗产物溶于溶剂，并过滤得到共晶溶液。
步骤S220、将所述共晶溶液在真空状态下浓缩至过饱和溶液进行重结晶，并经过过滤、洗涤以及干燥，得到壬二酸与有机碱的共晶。
具体地，由于壬二酸的物质的量是过量的，也就是说，粗产物中可能含有过量的壬二酸(当然也有可能含有未形成共晶分子的壬二酸和有机碱)，在溶解粗产物时，共晶分子较易溶解，而壬二酸较难溶解，因此，通过过滤可以去除壬二酸等杂质。通过对粗产物进行溶解并过滤得到共晶溶液，然后对共晶溶液在真空状态下浓缩得到过饱和溶液(大约蒸发4/5共晶溶液体积的溶剂)，过饱和溶液中的共晶分子由于是过饱和的，因此会析出共晶，通过继续将析出的共晶过滤，并洗涤，当然重结晶可以反复几次，例如2～3次，最后对共晶进行干燥，具体可以采用真空干燥箱进行干燥，干燥温度为50～70℃。
溶剂可以包括：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、苯、甲苯、石油醚、正己烷、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基二酰胺和乙腈中的一种或多种。当然还可以采用其它极性溶剂。本发明采用低温重结晶的方式析出晶体，具体地，将过饱和溶液在小于5℃的温度下进行重结晶。当然，重结晶的温度可以小于0℃。
本发明3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸通过分子间氢键、其他非共价键和静电作用等多种分子间相互作用力形成晶状分子络合物，其晶体排成三维立体且分布有序的斜方晶系。该共晶的水溶性达到63.22g/L，与1,9-壬二酸单体2.4g/L相比，水溶性提高了26.3倍；且兔子标准德雷兹染眼实验发现，共晶浓度达到24mg时才会对兔眼产生轻微刺激，与3-吡啶甲酰胺5mg、1,9-壬二酸3mg就使兔眼造成刺激相比，共晶的刺激性大大降低。该共晶新原料在上述实验展现出更好的水溶性和更高的亲和性，这些特性对其生物利用度的提高和产品稳定性的增加十分有益，并且对产品加工配置工艺的简化十分有利。
本发明3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的分子式为C15H22N2O5，其键合方式主要为分子间氢键的作用。其中3-吡啶甲酰胺吡啶环上的N与1,9-壬二酸一端羧基中的-OH结合形成了一处O-H···N氢键；3-吡啶甲酰胺上的O与1,9-壬二酸另一端羧基中的-OH形成第二处O-H···O氢键；3-吡啶甲酰胺吡啶环上的-NH2与1,9-壬二酸一端的O形成第三处-NH2···O氢键。分子中其余的氢原子通过ππ堆积呈现并行排列状态，且层与层之间通过静电作用和疏水作用不断重合排列。在自然状态下，共晶体能够自发地通过分子内部的氢键、π-π堆积作用、静电作用和疏水作用等，对分子结构进行识别、排列、组装和聚集，从而形成结构十分稳定的共晶聚合体。
本发明提供了一种3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶，所述共晶为斜方晶系，p2(1)空间群，晶胞参数为
Figure BDA0002845151390000061
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为1629.4(5)。本发明的3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶化合物如图1所示。
本发明提供了一种，共晶不仅能够提高1,9-壬二酸单体溶解性及降低其刺激性的问题，其作为原料还同时具备了有机碱和1,9-壬二酸单体原有的功能效果，在应用功效上能够产生叠加效应，不仅满足了1,9-壬二酸在医药化妆品领域中的应用要求，还提供了一种集多种功效于一身的多功能新原料晶体。
本发明共晶具有以下优点：
1.本发明的一种共晶，所用原料不含任何有毒有害物质，没有任何对人体不利的潜在危害。2.本发明的一种共晶，由有机碱和1,9-壬二酸制备而成，该共晶保留了两种原料单体原有的官能团，在提高其溶解度和降低刺激性的同时保留了原料原有的有益功效和特性。3.本发明的一种共晶，其功效丰富齐全：从抗炎、抗氧化、抑制黑色素的转化和形成，到增进角质层剥落、促进细胞更新换代、细致皮肤纹路、使皮肤焕颜亮白等多方面着手，多功能全面协调，使产品功效开发最大化。4.本发明的3-吡啶甲酰胺与1,9-壬二酸共晶，溶解度达63.22g/L，相对1,9-壬二酸单体仅有2.4g/L的溶解度，提高了26.3倍，有利于共晶原料应用时在水系溶剂中的均匀分散，提高人体肌肤对其的生物利用度，同时降低产品在使用过程造成的刺激反应，使得产品更加温和安全。5.本发明的一种共晶，使用创新的无溶剂混合结晶法进行制备，产品得率>96％，而生产类似共晶产品的传统工艺在得率上低于90％。这一突破性的进展，对于产品工业生产而言，不仅节约了生产成本，更提高了生产的效率。6.本发明的一种共晶，在制备工艺中采用较高温度进行制备，因此所得产品具有良好的热稳定性，在化妆品配制的任意阶段进行添加都不会对活性造成影响。
具体实施例一
一种3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶制备的优选方法：
第一步：称取0.01mol的3-吡啶甲酰胺和1,9-壬二酸，置于反应器中，并向反应器通入惰性气体使整个反应处于无氧状态下进行。将反应器密封后缓慢升温至115℃，反应3h后，使反应器自然冷却到室温后即可得到3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶粗产品。
第二步：对共晶粗产物重结晶。以异丙醇：乙酸乙酯按1:3配好的溶液(按照6ml对1g的比例)，溶解3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶粗产品，完全溶解后，过滤膜去除粗产品中的杂质。将除杂后的共晶溶液浓缩至过饱和状态(溶液体积约剩余15ml)。将溶液放置在2-5℃的低温下保存过夜，待晶体充分析出后，趁冷对3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶过滤、洗涤。使用相同的溶剂对共晶产品重结晶2～3次，将最终产物于60℃下干燥24h，得到纯度大于99％的3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶3.0209g。
取本发明3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶用核磁共振仪、TGA热重分析仪及DSC差示扫描量热仪进行表征，得到的核磁共振氢谱图、热重分析曲线图和DSC曲线图所示，本发明已经成功制得了结构式正确，且晶体结构良好的3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶。本实施例中，在115℃制得的3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的熔点为110.8℃，分解温度为227.72℃，溶解度为63.22g/L。本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶，由一分子3-吡啶甲酰胺和一分子1,9-壬二酸组成共晶基本结构单元，3-吡啶甲酰胺上的O、及吡啶环上的N和NH2与1,9-壬二酸上的C＝O和两个-OH形成分子间氢键，即O-H···N、O-H···O和-NH2···O，其晶体学参数为斜方晶系，p2(1)空间群，晶胞参数为
Figure BDA0002845151390000081
Figure BDA0002845151390000082
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure BDA0002845151390000083
分子式为C15H22N2O5。本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的结晶参数如表1所示：
表1共晶的结晶参数
Figure BDA0002845151390000084
本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的原子坐标(×104)和等同各向同性原子位移参数
Figure BDA0002845151390000085
分析数据如表2所示，其中，U(eq)定义为正交Uij张量的痕量的三分之一。
表2共晶的原子坐标和等同各向同性原子位移参数
Figure BDA0002845151390000086
Figure BDA0002845151390000091
本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的各向异性原子位移参数
Figure BDA0002845151390000092
分析数据如表3所示，其中，各向异性原子位移因子幂呈式：-2π2[h2a*2U11+2hka*b*U12+…]。
表3共晶的各向异性原子位移参数
Figure BDA0002845151390000093
本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的各化学键键长
Figure BDA0002845151390000094
分析数据如表4所示。
表4共晶的各化学键键长
Figure BDA0002845151390000095
Figure BDA0002845151390000101
本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的各化学键键角(°)分析数据如表5所示。
表5共晶的各化学键键角
Figure BDA0002845151390000102
本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的各化学键的扭转角(°)分析数据如表6所示。
表6共晶的各化学键的扭转角
Figure BDA0002845151390000103
本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的氢原子坐标
Figure BDA0002845151390000104
及各项同性原子位移参数
Figure BDA0002845151390000105
分析数据如表7所示。
表7共晶的氢原子坐标及各项同性原子位移参数
Figure BDA0002845151390000106
Figure BDA0002845151390000111
如图2所示，本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的核磁氢谱数据为：1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.08-8.98(m，1H)，8.69(dd，J＝4.9,1.6Hz，1H)，8.35-8.20(m，1H)，7.55(ddd，J＝8.0，4.9，0.6Hz，1H)，2.28(t，J＝7.4Hz，4H)，1.66-1.54(m，4H)，1.34(s，6H)。
本实施例所制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的元素分析数据如表8所示。
表8共晶的元素组成
元素 理论值wt％ 测定值wt％
C 58.05 58.02
H 7.14 7.22
N 9.03 8.99
如图3所示，本实施例依据热重分析仪测得的数据制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的热重分析曲线，显示该共晶的分解温度为227.72℃。如图4所示，本实施例依据差示扫描量热仪测得的数据制得3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的DSC曲线，结果显示该共晶的熔点为110.8℃。
反应设置的最优温度通过以下实验得出：
第一步：称取0.01mol的3-吡啶甲酰胺和1,9-壬二酸各10份，将每一份3-吡啶甲酰胺和1,9-壬二酸置于反应器中，并向反应器通入惰性气体使整个反应处于无氧状态下进行。将反应器密封后分别升温至80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃和125℃，反应1-24h，期间取样测试，判断是否反应完全结束，记录不同的温度下反应所需的时间。反应结束后，使反应器自然降温，冷却到室温后即可得到3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶粗产品。
不同的温度下反应所需的时间如下表8A所示：
表8A不同的温度下反应所需的时间
反应温度/℃ 80 85 90 95 100
反应时长/min 720 686 559 462 356
反应温度/℃ 105 110 115 120 125
反应时长/min 155 142 142 136 132
第二步：根据上表所记录的反应时间，择优选取105℃、110℃、115℃、120℃和125℃等5个温度进行增量反应。称取0.05mol的3-吡啶甲酰胺和1,9-壬二酸，按照步骤一中的实验流程进行操作，得到反应粗产物后对其重结晶：以异丙醇和乙酸乙酯按1:3配好的溶液(按照6ml对1g的比例)，溶解3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶粗产品，完全溶解后，过滤膜去除粗产品中的杂质。将除杂后的共晶溶液旋蒸浓缩至过饱和状态(溶液体积约剩余15ml)。将溶液放置在2-5℃的冰箱中保存过夜，待晶体充分析出后，趁冷对3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶过滤、洗涤。使用相同的溶剂对产品进行重结晶2～3次，将最终产物置于60℃干燥24h，得到纯度大于99％的3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶。
不同温度下反应所得的产物数据如下表8B所示：
表8B不同温度下反应所得的产物数据
Figure BDA0002845151390000121
结论：根据以上实验条件和实验结果，可以筛选出3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸最适反应温度区间为110-115℃，在此温度区间内反应所需的时间短、产物产率高、产物晶系为稳定的斜方晶系、形态为颗粒均一的柱状晶体，并且收率超过96％。因此，选择110-115℃作为反应温度能够达到制备时间短、产物产率高、产品质量优等三大目的。
具体实施例二
一种3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶制备的方法：第一步：将反应器置于0℃的冰盐浴中，称取0.01mol的3-吡啶甲酰胺加到反应器中，再将0.015mol的1,9-壬二酸加入反应器中，并向反应器通入氩气，使整个反应过程处于无氧状态下进行，将反应密封后缓慢升温至85℃，反应6h，得到3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶溶液。第二步：对共晶粗产物重结晶。以异丙醇：乙酸乙酯按1:3配好的溶液(按照6ml对1g的比例)，溶解3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶粗产品，完全溶解后，过滤膜去除粗产品中的杂质。将除杂后的共晶溶液浓缩至过饱和状态(溶液体积约剩余15ml)。将溶液放置在2-5℃的低温下保存过夜，待晶体充分析出后，趁冷对3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶过滤、洗涤。使用相同的溶剂对共晶产品重结晶2～3次，将产品放入干燥箱中干燥24h，干燥温度设置为60℃。得到相对纯净的晶体产物2.9129g，收率为93.86％。
本发明还对3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶进行了功效评估检测：
实验例1
3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的抗炎功效研究。本发明对3-吡啶甲酰胺单体、1,9-壬二酸单体、3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶进行了基于“户外紫外线(UVB)-角质形成细胞”的抗炎功效测试。
1.测试细胞为：角质形成细胞。2.辐照条件：300mJ/cm2。3.材料的准备与测试的方法：将角质形成细胞接种至6孔板中，再将6孔板置于温度、相对湿度和二氧化碳浓度合适的培养箱中，进行严格的孵育培养24h。待6孔板中的细胞铺板率达标后，分组给药，每孔按照相同的剂量统一进行给药，在同样温度、湿度和二氧化碳浓度的培养箱中继续培养24h，每组设置三组平行。培养完成后，对相应组别进行同条件的辐照，再将后期需要进行检测的所有孔板进行换液操作，更换新鲜培养液，置于相同条件的培养箱中继续培养24h。最后使用酶联免疫吸附测定(ELISA)法对培养完成的角质形成细胞进行炎症因子如：白细胞介素-1(IL-1α)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)和炎症介质(PGE2)检测。4.配液：按照表9配制受试物工作液。
表9试验设计
Figure BDA0002845151390000131
Figure BDA0002845151390000141
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
5.试验结果如表10～13所示。
表10IL-1α检测结果汇总
Figure BDA0002845151390000142
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表10可以看出，与空白组相比，阴性组IL-1α含量显著上升；与阴性组相比，阳性组IL-1α含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性组相比，1,9-壬二酸组对角质形成细胞的IL-1α含量无显著抑制作用；本发明共晶组和3-吡啶甲酰胺组的IL-1α含量显著下降。与3-吡啶甲酰胺组相比，本发明共晶仅以0.0313mg/ml，为3-吡啶甲酰胺组1mg/ml给药剂量的3.313％，使角质形成细胞中IL-1α含量下降更加显著。
表11TNF-α检测结果汇总
Figure BDA0002845151390000143
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表11可以看出，与空白组相比，阴性组TNF-α含量显著上升；与阴性组相比，阳性组TNF-α含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性组相比，1,9-壬二酸组对TNF-α含量无显著抑制作用；本发明共晶组和3-吡啶甲酰胺组的TNF-α含量有所下降。与3-吡啶甲酰胺组相比，本发明共晶仅以0.0313mg/ml，比3-吡啶甲酰胺组1mg/ml更低的给药剂量，使角质形成细胞中TNF-α含量下降更加显著，即：本发明共晶组的给药浓度仅为3-吡啶甲酰胺组浓度的3.313％，但其使角质形成细胞的TNF-α含量下降效果为3-吡啶甲酰胺组的2.35倍。
表12IL-8检测结果汇总
Figure BDA0002845151390000151
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表12可以看出，与空白组相比，阴性组IL-8含量显著上升；与阴性组相比，阳性组IL-8含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性组相比，3-吡啶甲酰胺组和1,9-壬二酸组对角质形成细胞中IL-8含量无显著抑制作用，而本发明共晶组的IL-8含量显著下降。综上所述，本发明共晶具有两种共晶形成物均不具备的新功效，即：本发明共晶具有更好的抗炎功效，使其作为原料应用于医药化妆品配方时，发挥更强大的医药价值，应用范围更加广泛。
表13PGE2检测结果汇总
Figure BDA0002845151390000152
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表13中看出，与空白组相比，阴性组PGE2含量显著上升；与阴性组相比，阳性组PGE2含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性对照组相比，1,9-壬二酸组、3-吡啶甲酰胺组和本发明共晶组的PGE2含量均有下降。与1,9-壬二酸组相比，本发明共晶组在对细胞不产生毒性作用的浓度下使角质形成细胞PGE2含量下降幅度大于1,9-壬二酸对细胞产生的作用。与3-吡啶甲酰胺组相比，本发明共晶仅以0.0313mg/ml，为3-吡啶甲酰胺组1mg/ml给药剂量的3.313％，使角质形成细胞中PGE2含量下降更加显著。
根据炎症因子(IL-1α、TNF-α、IL-8)和炎症介质(PGE2)检测结果，与各组组间对照结果如下：(1)1,9-壬二酸在0.008mg/ml的暴露剂量下，对UVB刺激下产生的PGE2有抑制作用，对IL-1α、TNF-α、IL-8均无显著的抑制作用；(2)3-吡啶甲酰胺在1mg/mL的暴露剂量下，对UVB刺激产生的IL-1α、TNF-α、PGE2有显著的抑制作，对IL-8无显著抑制作用；(3)本发明共晶仅以0.0313mg/mL的暴露剂量，对UVB刺激产生的IL-1α、TNF-α、IL-8、PGE2均有显著的抑制作用，且抑制强度均大于3-吡啶甲酰胺在1mg/ml和1,9-壬二酸在0.008mg/ml暴露剂量下的抑制强度，足以证明本发明共晶在抗炎功效方面明显优于两种共晶原料前驱体。
实验例2
3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的美白功效研究。本发明对3-吡啶甲酰胺单体、1,9-壬二酸单体、3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶进行了基于“黑色素细胞”的美白功效测试。
1.测试细胞为：黑色素细胞。2.材料的准备与测试的方法：将黑色素细胞接种至6孔板中，再将6孔板置于温度、相对湿度和二氧化碳浓度合适的培养箱中，进行孵育培养24h。待细胞铺板率达标后，每孔按照相同的剂量统一进行给药，在同样条件培养箱中继续培养72h，设置三个平行组。培养完成后，舍弃培养液，加浓度合适的胰酶消化黑素细胞，于37℃恒温箱中进行短时间消化，之后收集细胞到离心管中，使用高速离心机对细胞混合液进行离心，舍弃上清液。每管加入按比例配好的蒸馏水、无水乙醇和乙醚，混合均匀，室温下静止半小时左右，再使用高速离心机对其进行离心，舍弃上清液。加入含10％DMSO的1mol/LNaOH水溶液。将各组样品与不同浓度的标准品溶液均于高温水浴中加热，时间设置约为半小时左右。每管样品取200μL悬液到96孔板中，设置2个复孔，405nm波长处在酶联免疫检测仪上测吸光度值。3.配液：按照下表14配制受试物工作液。
表14试验设计
Figure BDA0002845151390000161
注：BC组为空白对照组，PC组为阳性对照组。
4.试验结果如表15所示。
表15黑素含量检测结果汇总
Figure BDA0002845151390000171
注：BC组为空白对照组，PC组为阳性对照组。
从表15中可以看出，与空白组相比，阳性组黑素含量显著下降，表明本次试验有效。与空白组相比，1,9-壬二酸对黑素含量无显著抑制作用；3-吡啶甲酰胺组和本发明共晶组的黑素含量显著下降。与3-吡啶甲酰胺组相比，本发明共晶仅以0.00391mg/ml，比3-吡啶甲酰胺组0.156mg/ml更低的给药剂量，使黑素含量下降更加显著，即：本发明共晶组的给药浓度仅为3-吡啶甲酰胺组浓度的2.51％，但其使黑色素细胞的PGE2含量下降效果为3-吡啶甲酰胺组为1.17倍。
结论：根据黑素含量检测结果，与空白对照相比，1,9-壬二酸对黑素含量无显著抑制作用；3-吡啶甲酰胺和本发明共晶分别在0.156mg/ml、0.00391mg/mL的暴露剂量下，使黑素细胞中的黑素含量显著下降，提示二者具有美白功效。但本发明共晶组的给药浓度仅为3-吡啶甲酰胺组浓度的2.51％，使细胞黑素下降幅度却达到了3-吡啶甲酰胺的1.17倍，提示本发明共晶的美白功效更显著。
实验例3
3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的抗氧化功效研究。
本发明对3-吡啶甲酰胺单体、1,9-壬二酸单体、3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶进行了基于“户外紫外线(UVB)-角质形成细胞”的抗氧化功效测试。
1.测试细胞为：UVB-角质形成细胞。2.材料的准备与测试的方法：将角质形成细胞接种至6孔板中，置于温度、相对湿度和二氧化碳浓度均适宜的培养箱中，进行严格合理的孵育培养24h。待细胞铺板率达标后，对细胞进行分组给药，每孔按照相同的剂量统一给药，在温度、相对湿度和二氧化碳浓度不变的培养箱中继续培养24h，每组设置三个平行。培养完成后，对相应组别进行相同条件的辐照，再将后期需要进行超氧化物歧化酶(SOD)活力检测和活性氧簇(ROS)检测的所有孔板进行换液操作，更换新鲜培养液，置于相同条件的培养箱中继续培养24h。最后对培养完成的角质形成细胞进行抗氧化因子检测。3.配液：按照下表16配制受试物工作液。
表16试验设计
Figure BDA0002845151390000181
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
5.试验结果如表17和表18所示。
表17ROS结果汇总
Figure BDA0002845151390000182
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表17中可以看出，与空白组相比，阴性组ROS含量显著上升；与阴性组相比，阳性组ROS含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性组相比，本发明共晶组、3-吡啶甲酰胺组和1,9-壬二酸组的ROS含量均显著下降。与3-吡啶甲酰胺组和1,9-壬二酸组相比，本发明共晶仅以0.0313mg/ml，使细胞中ROS含量下降更加显著。
表18SOD结果汇总
Figure BDA0002845151390000183
Figure BDA0002845151390000191
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表18中可以看出，与空白组相比，阴性组SOD活力显著下降；与阴性组相比，阳性组SOD活力显著上升；表明本次实验有效。与阴性组相比，1,9-壬二酸组对SOD活力的无明显影响，本发明共晶组和3-吡啶甲酰胺组的SOD活力显著上升。与3-吡啶甲酰胺组相比，本发明共晶仅以0.0313mg/ml，比3-吡啶甲酰胺组1mg/ml更低的给药剂量，使细胞中SOD活力上升更加显著，即：本发明共晶组的给药浓度仅为3-吡啶甲酰胺组浓度的3.313％，但其使角质形成细胞SOD活力上升效果为3-吡啶甲酰胺组1.36倍。
根据抗氧化因子(ROS、SOD)的检测结果，与阴性对照相比：(1)1,9-壬二酸在0.008mg/ml的暴露剂量下，对UVB刺激下细胞的SOD活力没有显著的影响；对UVB刺激下细胞产生ROS有显著的抑制作用，但在最大可用浓度下，其对细胞ROS的抑制作用不如3-吡啶甲酰胺和本发明共晶所起的效果；(2)3-吡啶甲酰胺在1mg/mL的暴露剂量下，对UVB刺激下细胞的SOD活力产生积极影响，SOD活力显著上升；对UVB刺激下细胞产生ROS也有显著的抑制作用；(3)本发明共晶仅以0.0313mg/mL的暴露剂量，对UVB刺激下细胞的SOD活力产生积极影响，SOD活力显著上升；对UVB刺激下细胞产生ROS也有显著的抑制作用；且抑制强度均大于3-吡啶甲酰胺在1mg/ml暴露剂量下的抑制强度，说明本发明共晶的细胞抗氧化效果更加明显优于1,9-壬二酸和3-吡啶甲酰胺两种前体物质。本实验例中，按照实验结果，实验原料的细胞抗氧化能力排序为：本发明3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶＞3-吡啶甲酰胺＞1,9-壬二酸；说明本发明共晶具有强大的抗氧化功效。
实验例4
3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶的急性眼刺激测试。本发明对3-吡啶甲酰胺、1,9-壬二酸单体、3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶进行了基于“家兔眼球”的急性眼刺激测试。1.测试动物为：实验级大耳家兔。2.评价指标：眼刺激反应分值表，见表19。
表19眼刺激反应分值表
Figure BDA0002845151390000201
3.评价指标：眼刺激性评价标准，见表20。
表20眼刺激性评价标准
强度 分值
无/微刺激性 0-3
轻度刺激性 4-8
中度刺激性 9-12
强度刺激性 13-16
4.材料的准备与测试的方法：
(1)给药前检查。试验前24h对每只动物的双眼用1％荧光素钠进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。
(2)给药方法。实验兔左眼滴一定浓度的样品2滴，右眼滴0.9％的氯化钠注射液2滴作为对照。每日给药3次，每次给药间隔4h左右，连续给药7天。
注：样品浓度逐渐提高，直至实验产生轻微刺激时为止。即：此时浓度为兔眼刺激实验最低刺激浓度。
(3)观察方法。每天给药后1h，用双眼滴1％荧光素钠并用裂缝灯进行眼部检查，观察结膜、角膜、虹膜和其他损伤，并按照表1进行评分。将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜、和结膜的刺激反应分值相加得总积分。按眼刺激性评价标准判断其刺激程度。
5.结果：0.9％的氯化钠注射液对实验兔眼结膜、角膜、虹膜等无刺激；3-吡啶甲酰胺浓度达到5mg时对兔眼产生轻微刺激性；1,9-壬二酸浓度达到3mg时对兔眼产生轻微刺激性；3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶浓度达到24mg时对兔眼产生轻微刺激性。
6.结论：3-吡啶甲酰胺和1,9-壬二酸制成共晶后，刺激性大大降低，需要达到前体原料5-8倍浓度才对兔眼产生轻微刺激，这一突破性的研究进展为食药妆原料生产企业改进生产工艺和原料使用安全性带来了技术上的进步，有利于原料后续在产品中的开发利用。
实验例5
本实施例描述了一种3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶在美白抗衰老精华液中的应用、稳定性评价及其人体功效测评。
1.一种含本发明共晶为原料的精华液配方：该精华液(按质量百分比计算)的配方为：溶剂70-90％，保湿剂3-20％，增稠剂0.01-3％，润肤剂0.1-20％，紫外吸收剂0.1-5％，香精0.01-1％，皮肤调理剂0.1-5％，螯合剂0.1-1％，防腐剂0.01-0.5％。如表21所示，例举一种含本发明共晶为原料的精华液配方。
表21精华液原料组成表
组分名称 含量(重量％)
去离子水 85
甘油 5.5
葡糖酸铜 3
丁二醇 3
甘草酸二钾 1
凝血酸 1
EDTA二钠 0.5
3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶 0.5
卡波姆 0.2
透明质酸 0.2
(日用)香精 0.05
苯氧乙醇 0.05
2.制备过程遵照下列步骤进行：
步骤1：精准称取上表21所需的原料。步骤2：将去离子水、EDTA二钠、丁二醇、透明质酸、凝血酸混合加热至75-80℃，搅拌分散均匀，得到混合物A。步骤3：将甘油、葡糖酸铜、卡波姆、苯氧乙醇混合加热至45-50℃，搅拌分散均匀，得到混合物B。步骤4：将混合物A浸泡到混合物B中，搅拌分散均匀25-30min后，得到混合物C。步骤5：将混合物C置于65℃水浴锅中，设置匀速搅拌。并将3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶、甘草酸二钾、香精分别缓慢加入混合物C中。待其混合均匀后，将水浴锅温度缓慢降温至40℃左右，降温速率控制在1-5℃/min之间，同时不间断以中等速率搅拌30min。之后将水浴锅缓慢降温，降温速率控制在1-2℃/min之间，直至料液温度降至与室温相同，即得到美白、抗衰老精华液。步骤6：将精华液装于储料桶，并严格密封，将储料桶移至产品无菌储存室保存。步骤7：对精华液进行质检，合格后在无菌分装室进行定量分装。步骤8：包装产品，喷码得到成品，入库。
3.一种含本发明共晶的精华液的稳定性评价：
测试样本：一种含本发明共晶的精华液。测试项目：该精华液的PH、外观(色泽、气味、分层情况)、粘度。测试方法：光稳定性测试28天(每周一测)、高低温稳定性测试3个月(每月一测)。测试结果如表22～表24所示：
表22一种含本发明共晶的精华液光稳定性评价表
外观(气味、分层情况、色泽) 粘稠度(25±0.5℃)/mpa.s PH值(室温)
初始值 自然香味、不分层、白色透明液体 1980 6.25
第一周 自然香味、不分层、白色透明液体 1999 6.20
第二周 自然香味、不分层、白色透明液体 1979 6.25
第三周 自然香味、不分层、白色透明液体 1985 6.25
第四周 自然香味、不分层、白色透明液体 1990 6.27
备注：本测试采用24h光照。
表23一种含本发明共晶的精华液高温稳定性评价表
外观(气味、分层情况、色泽) 粘稠度(25±0.5℃)/mpa.s PH值(室温)
初始值 自然香味、不分层、白色透明液体 1980 6.25
第一月 自然香味、不分层、白色透明液体 1975 6.35
第二月 自然香味、不分层、白色透明液体 1963 6.30
第三月 自然香味、不分层、白色透明液体 1970 6.29
备注：本测试均处于45±1℃条件下进行测试。
表24一种含本发明共晶的精华液低温稳定性评价表
外观(气味、分层情况、色泽) 粘稠度(25±0.5℃)/mpa.s PH值(室温)
初始值 自然香味、不分层、白色透明液体 1980 6.25
第一月 自然香味、不分层、白色透明液体 1992 6.31
第二月 自然香味、不分层、白色透明液体 1989 6.26
第三月 自然香味、不分层、白色透明液体 1987 6.28
备注：本测试均处于2±1℃条件下进行测试。(1)本发明共晶所配制精华液在长时间光照、高温、低温条件下储存，其气味、溶液分散性、颜色等性质均无明显的改变，说明该产品稳定性良好。(2)本发明共晶所配制精华液在长时间光照、高温、低温条件下储存，其粘稠度变化范围均可忽略不计，粘稠度轻微的变化可能由环境温度、测试误差等原因造成，粘稠度轻微变化对其产品的使用和安全性无任何影响。(3)本发明共晶所配制的精华液在长时间光照、高温、低温条件下储存，其PH变化范围均可忽略不计，PH值轻微的变化可能由环境温度、测试误差等原因造成，产品PH值接近人体皮肤值，因此不会对皮肤造成刺激。综上所述，该种含本发明共晶的精华液在储存过程中是稳定、安全、可靠的。
4.一种含本发明共晶的精华液的人体功效测评：
(1)测试条件：环境温度为20-22℃，相对湿度40-60％。(2)样品使用要求：提供的样品量50ml/人，受试者早晚各使用2次，连续使用4周，期间可以使用统一发放的防晒产品。(3)受试者要求：年龄为18-40岁皮肤健康男女各30名，随机均分为实验组和对照组。实验组：按要求使用本发明共晶配制的美白精华。对照组：不使用本发明共晶配制的美白精华，但和实验组使用同款防晒霜。(受试皮肤不可有胎记、色斑等色素沉着、不可为接受过激光祛斑、整容者)受试者必须为理论上有条件完成整个试验的人群。(4)试验期间的要求：受试部位不可使用任何影响美白祛斑的制剂；不可服用美白保健产品；不可使用其他美白产品；注意使用遮阳器具等手段进行防晒。(5)测试时间：开始使用产品前一天，以及四周内的每个第七天。(6)面部测试区域：鼻尖右侧3cm处的脸颊皮肤，眉心上方2.5cm处的额头皮肤。测试结果如表25所示：
表25志愿者皮肤黑色素含量MI值的比较
Figure BDA0002845151390000231
结论：上表25的结果显示，测试数据经处理后，可以明显地看出试验样品能够有效的降低皮肤黑色素含量；经过统计学分析，结果显示，在第7天开始，实验组和对照组之间的变化存在显著性差异(p<0.05)。以上结果说明，含本发明共晶的配制精华液可以显著降低皮肤黑色素含量，具有褪黑美白的效果。
实施例6
本实施例描述了一种3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶在美白保湿面霜中的应用、感官评价及其人体功效测评。
1.一种含本发明共晶的面霜配方：该面霜(按质量百分比计算)的配方为：溶剂70-90％，保湿剂3-20％，增稠剂0.01-3％，乳化剂0.1-10％，润肤剂0.1-20％，消泡剂0.1-5％，成膜剂0.01-1％，皮肤调理剂0.1-5％，螯合剂0.1-1％，防腐剂0.01-0.5％。如表26所示，例举出一种含本发明共晶的面霜配方。
表26面霜原料组成表
组分名称 含量(重量％)
去离子水 80
甘油 8
鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺 3
丙二醇 3
卡波姆 2
甘草酸二钾 1
乳酸 0.75
3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶 0.5
聚二甲基硅氧烷 0.5
PEG-3聚二甲基硅氧烷 0.5
角鲨烷 0.3
异硬脂基甘油醚 0.2
透明质酸 0.2
苯氧乙醇 0.05
2.制备过程遵照下列步骤进行：步骤1：将去离子水、丙二醇、透明质酸、甘草酸二钾、卡波姆混合加热至75-80℃，搅拌分散均匀，得到A相。步骤2：将甘油、鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺、聚二甲基硅氧烷、PEG-3聚二甲基硅氧烷、角鲨烷、异硬脂基甘油醚混合加热至85-90℃，中速均质3-5min后，保温搅拌20～40min，得到B相。步骤3：洗净乳化锅，并用热水消毒。步骤4：将B相加入乳化锅中，将A相原料加入B相原料中，边加入边搅拌并均质3-8min，得到C相。步骤5：停止升温，当C相降温至45～55℃，加入苯氧乙醇、乳酸、3-吡啶甲酰胺1,9-壬二酸共晶，高速均质15min，得到美白保湿面霜。步骤6：将面霜装于储料桶，并严格密封，将储料桶移至产品无菌储存室保存。步骤7：对面霜进行质检，合格后在无菌分装室进行定量分装。步骤8：包装产品，喷码得到成品，入库。
3.一种含本发明共晶的面霜感官评价：
测试样本：一种含本发明共晶面霜的感官评价。测试项目：该面霜的色泽、气味、肤感、保湿效果、美白效果。测试方法：50名测试者早晚使用本产品3天后，对本款面霜进行感官评价。测试结果如表27所示：
表27一种含本发明共晶面霜的感官评价
Figure BDA0002845151390000251
本发明共晶所配制的面霜，在色泽、气味肤感、保湿效果以及美白效果等性状方面均获得使用者的高分评价，且在测试过程中，使用者没有出现刺激和过敏症状，因此，说明本面霜在人体使用方面是一款安全、可靠并且有效的产品。
4.一种含本发明共晶面霜的人体功效测评：
(1)测试条件：环境温度为20-22℃，相对湿度40-60％。(2)样品使用要求：提供的样品量25ml/人，受试者早晚各使用2次，连续使用4周，期间可以使用统一发放的防晒产品。(3)受试者要求：年龄为18-40岁皮肤健康男女各30名，随机均分为实验组和对照组。实验组：按要求使用本发明共晶配制的面霜。对照组：不使用本发明共晶配制的面霜，但和实验组使用同款防晒霜。(受试皮肤不可有胎记、色斑等色素沉着、不可为接受过激光祛斑、整容者)受试者必须为理论上有条件完成整个试验的人群。(4)试验期间的要求：受试部位不可使用任何影响美白祛斑的制剂；不可服用美白保健产品；不可使用其他美白产品；注意使用遮阳器具等手段进行防晒。(5)测试时间：开始使用产品前一天，以及四周内的每个第七天。(6)面部测试区域：鼻尖右侧3cm处的脸颊皮肤，眉心上方2.5cm处的额头皮肤。测试结果如表28所示：
表28志愿者皮肤黑色素含量MI值的比较
Figure BDA0002845151390000261
结论：上表28结果显示，测试数据经处理后，可以明显地看出该面霜能够有效的降低受试者皮肤黑色素含量；经过统计学分析，结果显示，在第14天开始，实验组和对照组之间的变化存在显著性差异(p<0.05)。以上结果说明，含本发明共晶的配制的美白面霜可以显著降低受试者皮肤黑色素含量，证明该款产品具有亮白焕颜的效果。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其特征在于，包括步骤：
提供壬二酸和有机碱，将所述壬二酸和所述有机碱混匀得到混合物；其中，所述有机碱的水溶性大于所述壬二酸的水溶性；
在惰性气氛下，搅拌且加热熔融所述混合物，所述混合物反应完后降至常温，并提纯得到壬二酸与有机碱的共晶。
2.根据权利要求1所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其特征在于，所述有机碱包括：烟酰胺、苦参碱、胆碱、三乙醇胺、乙酰左旋肉碱、金雀花碱和左旋肉碱中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为70～130℃，所述反应的时间为1～24h。
4.根据权利要求1所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其特征在于，所述壬二酸和所述有机碱的摩尔比为1～2:1。
5.根据权利要求1所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其特征在于，所述有机碱的熔点大于所述壬二酸的熔点。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其特征在于，所述提纯得到壬二酸与有机碱的共晶，包括：
将所述混合物反应得到的粗产物溶于溶剂，并过滤得到共晶溶液；
将所述共晶溶液在真空状态下浓缩至过饱和溶液进行重结晶，并经过过滤、洗涤以及干燥，得到壬二酸与有机碱的共晶。
7.根据权利要求6所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、苯、甲苯、石油醚、正己烷、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基二酰胺和乙腈中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法，其特征在于，所述重结晶的温度小于5℃。
9.一种壬二酸与有机碱的共晶，其特征在于，采用如权利要求1至8中任一项所述的壬二酸与有机碱的共晶的制备方法的步骤制备得到。
10.一种如权利要求9中所述壬二酸与有机碱的共晶在药物制备或化妆品制备中的应用。
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