CN108440405A - 一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法。晶体态产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.5±0.1,8.9±0.1,13.6±0.1,14.3±0.1,16.3±0.1,18.1±0.1,19.6±0.1,22.6±0.1，23.1±0.1和25.4±0.1,26.4±0.1,26.9±0.1度处有特征峰。在搅拌条件下，将烟酰胺于40～60℃下加到有机溶剂中；搅拌使固体完全溶解；将与烟酰胺等质量的苯甲酸加入到溶液中溶解完全，继续恒温搅拌使苯甲酸与烟酰胺反应完全；降温到5～15℃；养晶、晶浆洗涤、过滤、干燥，得到共晶产品。产品色泽白，粒度分布匀，结晶过程单程收率85％以上。

Description

一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法
技术领域
本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法。
背景技术
药物共晶是一种新的药物固体形式，它是由药物活性成分(API)与共晶形成物共同构成，其中两种分子通过氢键或者其它非共价键结合。首先，药物活性分子能够提供质子供体，通常都含有氨基基团。其次，共晶形成物能够提供质子受体，通常都含有羧基基团。。目前，药物共晶在制药工业得到了广泛应用，主要因为药物共晶可以改善药物本身的物理化学性质。首先，共晶可以提高API的溶解性与溶出度，增加渗透性与吸收性；其次，共晶可以改变药物晶体的形貌、粒度等，减轻原料药的聚结程度；最后，共晶稳定性好，且制备方法简单，易操作等，适合工业化生产。
烟酰胺(C6H6N2O，122.13g/mol)，又称尼克酰胺，是烟酸的酰胺化合物，主要用于防治粗皮并口炎、舌炎、病态窦房结综合症等。英文名称为nicotinamide，通常为白色结晶性粉末，无臭，在乙醇中易溶，熔点为128～131℃。苯甲酸(C7H6O2，122.12g/mol)，主要用于抗真菌及消毒防腐，用于医药、染料载体、增塑剂、香料和食品防腐剂等的生产，也用于醇酸树脂涂料的性能改进，也作为钢铁设备的防锈剂、农业化学品，通常为白色有丝光的鳞片或针状结晶粉末，无臭或微臭，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中易溶，熔点为121～123℃。烟酰胺与苯甲酸的分子结构式如下：
烟酰胺虽然都是医药工业重要的原料药，但是其水溶性较差，在水中溶解度只有0.5g/L，限制了其水性制剂的开发。为了增加水溶性，人们一直在致力开发新的共晶药物固体形态。专利(CN103304476A，CN102442990A，CN102369009A，CN102600152A，CN105837556A)分别研究了烟酰胺与布洛芬，金雀异黄素，依曲伟林，达帕西丁，来那度胺的共晶实验，虽然制备得到的共晶产品在水中溶解度有了一定的提高，但是由于所选择的共晶形成物本身在水中的溶解度较小，所以形成的共晶产品在水中溶解度还是有一定的局限性。另外，这些专利制备的产品粒度分布不均匀，存在聚结现象，导致共晶产品不纯。所以，急需寻找新的共晶形成物来与烟酰胺形成新的共晶产品。。
为解决烟酰胺溶解性差、粒径小、粒度分布不均匀等缺点，本发明成功开发出了一种烟酰胺与苯甲酸的共晶及其反应-冷却耦合结晶制备新方法。制备工艺比较简单，而且成本较低，无污染。制备得到的共晶产品具有稳定晶体态结构，溶解性好，结晶度高，堆密度大，分散性好，聚结程度小。
发明内容
本发明开发了一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法，制备得到了一种稳定的晶体态苯甲酸与烟酰胺共晶产品。该共晶产品与烟酰胺相比具有明显的优点。例如，在37℃下，共晶产品溶解度比烟酰胺提高了45％；共晶产品的平均粒径为30μm，比原来的烟酰胺提高了10μm，分散性更好；共晶产品堆密度为880g/L，烟酰胺堆密度为300g/L，堆密度提高将近3倍。以上数据表明该共晶产品溶解性好，堆密度大，粒度大、分散性好，因此更便于生产和使用。
本发明发现的烟酰胺与苯甲酸的共晶产品，该晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.5±0.1,8.9±0.1,13.6±0.1,14.3±0.1,16.3±0.1,18.1±0.1,19.6±0.1,22.6±0.1，23.1±0.1和25.4±0.1,26.4±0.1,26.9±0.1度处有特征峰，如图1所示。
所述的烟酰胺与苯甲酸共晶产品，其特征是该晶体的DSC图谱在89±1℃处有特征熔点峰，如图2所示。
所述的烟酰胺与苯甲酸的共晶产品，其特征是该晶体形貌如图3所示。
所述的烟酰胺与苯甲酸的共晶产品的结晶方法如下：
1).在搅拌条件下，将烟酰胺原料于40～60℃的温度下加入到有机溶剂中，使其质量分数在15％～25％；恒温搅拌10～30分钟使固体完全溶解；
2).在40～60℃的温度下，将与烟酰胺等质量的苯甲酸加入到上述溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌1～2小时，使苯甲酸与烟酰胺反应完全；然后降温至终点温度5～15℃。
3).在上述终点温度下继续保持搅拌，进行养晶过程1～2小时。
4).晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到苯甲酸与烟酰胺共晶产品。
上述方法中，步骤1所述的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、正丙醇或丙酮中的一种或几种的混合溶剂。
上述方法中，步骤1-3中所述的搅拌速率为300～500rpm。
上述方法中，步骤2所述的降温速率为5～15℃/h。
上述方法中，步骤4所述的干燥条件是20～30℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为12～24小时。
本发明提供的反应-冷却耦合结晶制备苯甲酸与烟酰胺共晶的方法，产品纯度达到99％以上。共晶产品溶解性和分散性更好，堆密度更高，粒度大，粒径分布均匀，容易过滤。同时，结晶过程收率达到85％以上。
附图说明
图1本发明烟酰胺与苯甲酸共晶产品XRD图；
图2本发明烟酰胺与苯甲酸共晶产品DSC图；
图3本发明烟酰胺与苯甲酸共晶产品显微镜照片。
具体实施方式
下述实施例对本发明进行详细描述：
实施例1：
1)在搅拌速率为300rpm与温度为40℃条件下，将3g烟酰胺原料加入到盛有17g甲醇溶剂的结晶器中，恒温搅拌10分钟至溶解完全，此时，烟酰胺质量分数为15％；
2)在40℃条件下，继续加入3g苯甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌1小时，使烟酰胺与苯甲酸反应完全。接下来进行冷却结晶，降温速率5℃/h，降温至5℃；
3)在5℃下继续搅拌养晶1小时；
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在20℃、真空度0.02MPa的条件下干燥12小时，得到烟酰胺与苯甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率91.5％。所得产品的XRD如图1所示，在衍射角2θ＝4.5,8.9,13.6,14.3,16.3,18.1,19.6,22.6，23.1和25.4,26.4,26.9度处有特征峰，DSC如图2所示，在89.6℃处有特征峰。晶体产品的显微镜如图3所示，主粒度30μm，产品纯度99.5％；在37℃下，共晶产品溶解度比烟酰胺提高了45％；共晶产品堆密度为880g/L，烟酰胺堆密度为300g/L，堆密度提高将近3倍。
实施例2：
1)在搅拌速率为400rpm与温度为50℃条件下，将3.5g烟酰胺原料加入到盛有17g乙醇溶剂的结晶器中，恒温搅拌20分钟至溶解完全，此时，烟酰胺质量分数为17.5％；
2)在50℃条件下，继续加入3.5g苯甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌2小时，使烟酰胺与苯甲酸反应完全。接下来进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至10℃；
3)在10℃下继续搅拌养晶1.5小时；
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在25℃、真空度0.05MPa的条件下干燥18小时，得到烟酰胺与苯甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率89.5％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝4.6,8.8,13.6,14.4,16.4,18.0,19.5,22.5，23.2和25.5,26.3,26.8度处有特征峰，DSC图在89.7℃处有特征峰。晶体产品主粒度32μm，产品纯度99.3％；在37℃下，共晶产品溶解度比苯甲酸产品提高了44％；共晶产品堆密度为740g/L，苯甲酸产品堆密度为300g/L，堆密度提高将近2.5倍。
实施例3：
1)在搅拌速率为500rpm与温度为50℃条件下，将5g烟酰胺原料加入到盛有15g正丙醇溶剂的结晶器中，恒温搅拌30分钟至溶解完全，此时，烟酰胺质量分数为25％；
2)在50℃条件下，继续加入5g苯甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌1小时，使苯甲酸与烟酰胺反应完全。接下来进行冷却结晶，降温速率15℃/h，降温至15℃，
3)在15℃下继续搅拌养晶2小时，
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在30℃、真空度0.08MPa的条件下干燥24小时，得到烟酰胺与苯甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率88.5％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝4.6,8.8,13.7,14.4,16.4,18.1,19.6,22.5，23.1和25.5,26.2,26.9度处有特征峰，DSC图在89.9℃处有特征峰。晶体产品主粒度25μm，产品纯度99.5％；在37℃下，共晶产品溶解度比苯甲酸产品提高了44％；共晶产品堆密度为890g/L，苯甲酸产品堆密度为300g/L，堆密度提高将近3倍。
实施例4：
1)在搅拌速率为500rpm与温度为60℃条件下，将4g烟酰胺原料加入到盛有17g异丙醇溶剂的结晶器中，恒温搅拌30分钟至溶解完全，此时，烟酰胺质量分数为20％；
2)在60℃条件下，继续加入4g苯甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌2小时，使烟酰胺与苯甲酸反应完全。接下来进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至10℃，
3)在10℃下继续搅拌养晶1小时，
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在30℃、真空度0.04MPa的条件下干燥20小时，得到烟酰胺与苯甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率85.5％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝4.5,8.9,13.7,14.3,16.5,18.1,19.6,22.6，23.0和25.5,26.1,26.9度处有特征峰，DSC图在89.8℃处有特征峰。晶体产品主粒度27μm，产品纯度99.5％；在37℃下，共晶产品溶解度比苯甲酸产品提高了45％；共晶产品堆密度为880g/L，苯甲酸产品堆密度为300g/L，堆密度提高将近3倍。
实施例5：
1)在搅拌速率为400rpm与温度为50℃条件下，将5g烟酰胺原料加入到盛有17g丙酮溶剂的结晶器中，恒温搅拌20分钟至溶解完全，此时，烟酰胺质量分数为22.7％；
2)在50℃条件下，继续加入5g苯甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌1小时，使苯甲酸与烟酰胺反应完全。接下来进行冷却结晶，降温速率5℃/h，降温至10℃，
3)在10℃下继续搅拌养晶1小时，
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在25℃、真空度0.02MPa的条件下干燥15小时，得到烟酰胺与苯甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率86.5％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝4.4,8.9,13.614.5,16.5,18.2,19.8,22.6，23.1和25.6,26.1,26.9度处有特征峰，DSC图在89.7℃处有特征峰。晶体产品主粒度28μm，产品纯度99.5％；在37℃下，共晶产品溶解度比苯甲酸产品提高了45％；共晶产品堆密度为885g/L，苯甲酸产品堆密度为300g/L，堆密度提高将近3倍。
本发明公开和提出的一种烟酰胺与苯甲酸共晶产品及结晶方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品，其特征是晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.5±0.1,8.9±0.1,13.6±0.1,14.3±0.1,16.3±0.1,18.1±0.1,19.6±0.1,22.6±0.1，23.1±0.1和25.4±0.1,26.4±0.1,26.9±0.1度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的共晶产品；其特征是晶体的DSC图谱在89±1℃处有特征熔点峰。
3.权利要求1或2所述的一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品的结晶方法；其特征是包括如下步骤：
1).在搅拌条件下，将烟酰胺原料于40～60℃的温度下加入到有机溶剂中，使其质量分数在15％～25％；恒温搅拌10～30分钟使固体完全溶解；
2).在40～60℃的温度下，将与烟酰胺等质量的苯甲酸加入到上述溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌使苯甲酸与烟酰胺反应完全；然后降温至终点温度5～15℃；
3).在上述终点温度下继续保持搅拌，进行养晶过程1～2小时；
4).晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到苯甲酸与烟酰胺共晶产品。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是步骤1所述的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、正丙醇或丙酮中的一种或几种的混合溶剂。
5.如权利要求3所述的方法，其特征是步骤1-3中所述的搅拌速率均为300～500rpm。
6.如权利要求3所述的方法，其特征是步骤2恒温搅拌1～2小时。
7.如权利要求3所述的方法，其特征是步骤2所述的降温速率为5～15℃/h。
8.如权利要求3所述的方法，其特征是步骤4所述的干燥条件是20～30℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为12～24小时。
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