CN103304476A

CN103304476A - 一种布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法

Info

Publication number: CN103304476A
Application number: CN2013102350490A
Authority: CN
Inventors: 尹秋响; 沈致名; 龚俊波; 侯宝红; 张美景; 王静康; 谢闯; 鲍颖; 王召; 周丽娜
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2013-06-13
Filing date: 2013-06-13
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2033-06-13
Also published as: CN103304476B

Abstract

本发明涉及一种布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法；在温度70-60°C下，将布洛芬固体溶解于混合溶剂中，溶液中布洛芬的浓度为0.1-0.25g/ml，搅拌下加入烟酰胺固体，布洛芬和烟酰胺的质量比为1.4:1-1.8:1；搅拌充分反应至溶液澄清，然后将溶液温度降低，在25-15°C开始有晶粒析出，然后继续降温至0-5°C，养晶1-3hr。晶浆经过滤、干燥，得到白色布洛芬-烟酰胺共晶晶体。本发明制备的布洛芬烟-酰胺共晶在水中溶解度158g/L，比目前的布洛芬盐类的溶解度100g/L有很大提高，增加了水溶性；工艺方法简单、成本低、质量易于控制；产品质量收率为56%-70%。

Description

一种布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及解热镇痛药布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法，提高布洛芬的水溶性。

背景技术

布洛芬，分子式为C₁₃H₁₈O₂；烟酰胺，分子式为C₆H₆ON₂，俗称维生素B3，可以用于补充营养及治疗舌炎、皮炎疾病，对人体安全，可以食用；布洛芬-烟酰胺共晶分子式为C₁₉H₂₄O₃N₂，化学结构如下所示。

布洛芬是1999年7月24日国家药品监督管理局公布的国家非处方药西药成分目录中的第一号药品，也是国际抗风湿协会推荐的首选药物。布洛芬的疗效久经临床考验，其消炎、镇痛、解热效果良好。布洛芬的毒副作用较小，是萘普生、酮洛芬、双氯芬酸钠等11种非甾体消炎药物中毒副作用最小的一种，长期服用后大多数病人的耐受性良好。由此虽然新型的消炎镇痛药不断出现，但是布洛芬仍是全球最畅销的非处方药物之一，并位列解热镇痛药物的三大支柱之一。然而由于布洛芬水溶性低，在水中溶解度仅为0.1g/L，限制了其速效的水溶性制剂的开发及应用。

有报道（海峡药学2007，19(12)：10）指出，布洛芬的糖浆剂处方中均加有大量醇或几倍于布洛芬的碱性物质，可以增加布洛芬的水溶性。但该方法的缺点是加入的醇或碱性物质在人体内有较大副作用，例如肾毒性大、溶血作用强等。

为了增加布洛芬的水溶性，使其水溶性制剂中不必含有大量醇及碱性物质，人们一直致力于筛选布洛芬的新药物形态。药物形态包括：多晶型、盐、溶剂化合物和共晶。关于布洛芬盐，文献和专利（CN1246306C、中国医药工业杂志，2002，33(2):58和山东医药工业，2000，19(1):15-16）报道了精氨酸布洛芬盐的制备及其特性，其在水中溶解度为0.4g/L，在水中的溶解度仍很低；文献（中国药科大学学报，1994，25(2):80，及江汉大学学报，1999，16(16):1）报道了L-赖氨酸布洛芬盐及其特性，其在水中溶解度为100g/L。

作为一种新的药物固体形式，药物共晶是一种以氢键或者其他非共价键结合，有固定化学计量比的超分子化合物，其中氢键是共晶的主要结合方式。组成共晶的物质是活性药物成分和共晶形成物，其中，共晶形成物在室温下一般是固体，活性药物成分是分子或者离子化合物，一般认为，安全的物质或者食品添加剂等很多类物质都可以用作共晶形成物。与纯的药物活性成分相比，以共晶形式存在的药物活性成分多样性大大增加。共晶在改善药物物理化学性质方面有很好的作用，它可以提高活性药物成分的溶解度，增加渗透性和溶出速率等，且共晶稳定性好，共晶的制备过程既省时又省钱，因此作为一种新的药物形态，共晶及其制备方法近年来得到了药物研究界的广泛关注。至今布洛芬水溶性问题未得到有效解决，那么制备布洛芬共晶就可以为布洛芬的发展提供一个新的方向。

文献（Crystal Growth and Design，2008，8(5):1697）筛选并制备出布洛芬-烟酰胺共晶，其共晶产品的XRD如附图1中的曲线E所示，熔点94.3°C，该文献指出其水溶性非常好，水中溶解度为158g/L，渗透性和溶出速率都有提高，且稳定性强，适合临床应用。该文献中还记载了制备布洛芬-烟酰胺的方法，即溶剂蒸发法和加晶种的慢速冷却结晶法。溶剂蒸发法是：将布洛芬和烟酰胺1:1摩尔混合后，加入到甲醇或乙醇中，然后蒸发溶剂得到白色晶体。加晶种的慢速冷却结晶法是：用溶剂蒸发法获得晶种，在15ml乙醇溶液中加入9.69mmol的布洛芬和9.82mmol的烟酰胺混合物，然后加入晶种，72h内连续冷却使溶液从15°C降低到5°C，析出白色晶体。因烟酰胺在甲醇和乙醇中的溶解度都较小，而布洛芬-烟酰胺共晶在两种溶剂中的溶解度都很大，所以该方法共晶制备过程的收率很低，约为23.4%，且有机溶剂、能源的消耗量大，制备时间长，处理能力低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低、收率高、质量易于控制的新的布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法。

本发明的技术内容如下：

在70-60°C温度下，将布洛芬固体溶解于混合溶剂中，溶液中布洛芬的浓度为0.1-0.25g/ml，搅拌下加入烟酰胺固体，布洛芬和烟酰胺的质量比为1.4～1.8：1。搅拌充分反应至溶液澄清，然后将溶液温度降低，在25-15°C开始有晶粒析出，继续降温至0-5°C，养晶1-3hr。晶浆经过滤、干燥，得到白色布洛芬-烟酰胺共晶晶体。

本发明所述的制备方法中，选用的混合溶剂为有机溶剂和水的混合物，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮中的一种。所选的有机溶剂为布洛芬的良溶剂。本发明使用含水的混合溶剂，可以提高共晶产品的收率。

本发明所述的制备方法中，选用的混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为1:1-8:1。

所述的制备方法中，降温速率5-10°C/hr。

所述的干燥条件为：温度20-40°C，干燥5-10hr。

本发明操作简单，产品质量收率为56%-70%，产品的结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁，布洛芬-烟酰胺共晶晶体产品XRD图谱如图2，扫描电镜照片如图3所示。布洛芬-烟酰胺共晶产品的熔点为94.0°C，高于布洛芬熔点，提高了药物的热稳定性；共晶产品的差示扫描量热分析图谱如图4所示，本发明产品的XRD图谱和熔点与文献图1一致，在衍射角（2θ）3.1，9.5，12.6，15.3，15.8，16.3，17.0，17.8，18.9，21.8，24.6度处有特征峰。表明为同一种晶型的布洛芬-烟酰胺共晶晶体。

本发明制备的布洛芬烟-酰胺共晶在水中溶解度158g/L，其在水中的溶解度高，比目前的布洛芬盐类的溶解度100g/L有很大提高，增加了水溶性，便于临床使用，有很好的实用价值。

附图说明

图1文献布洛芬-烟酰胺共晶产品XRD图谱；

图2布洛芬-烟酰胺共晶产品XRD图谱；

图3布洛芬-烟酰胺共晶产品的扫描电镜照片；

图4布洛芬-烟酰胺共晶产品的差示扫描量热分析图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但并不局限于此：

实施例1：

将18.00g布洛芬固体溶解在100ml乙醇-水混合溶剂中，乙醇/水=5/1（ml/ml），60°C搅拌下完全溶解后，加入10.66g的烟酰胺，搅拌充分反应至溶液澄清，开始降温，降温速率为8°C/hr，20°C时开始有晶粒出现，然后降温至5°C，养晶1hr。晶浆经过滤，在20°C下干燥8hr，得到16.04g白色结晶布洛芬-烟酰胺共晶。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。共晶产品收率为55.96%，熔点94.0°C，共晶产品XRD图谱如图2，扫描电镜照片如图3所示，差示扫描量热分析图谱如图4所示。

实施例2：

将19.60g布洛芬固体溶解在100ml甲醇-水混合溶剂中，甲醇/水=1/1（ml/ml），67°C搅拌下完全溶解后，加入10.89g的烟酰胺，搅拌充分反应至溶液澄清，开始降温，降温速率为10°C/hr，25°C时开始有晶粒出现，然后降温至0°C，养晶3hr，晶浆经过滤，在35°C下干燥10hr，得到21.34g白色结晶布洛芬-烟酰胺共晶。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。共晶产品收率为69.99%，熔点94.5°C。

实施例3：

将25.00g布洛芬固体溶解在100ml丙酮-水混合溶剂中，丙酮/水=8/1（ml/ml），70°C搅拌下完全溶解后，加入16.67g的烟酰胺，搅拌充分反应至溶液澄清，开始降温，降温速率为5°C/hr，15°C时开始有晶粒出现，然后降温至2°C，养晶1.5hr，晶浆经过滤，在大气压、40°C下干燥5hr，得到27.08g白色结晶布洛芬-烟酰胺共晶。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。共晶产品收率为64.99%，熔点93.8°C。

实施例4：

将10.00g布洛芬固体溶解在100ml异丙醇-水混合溶剂中，异丙醇/水=3/1（ml/ml），66°C搅拌下完全溶解后，加入7.14g的烟酰胺，搅拌充分反应至溶液澄清，开始降温，降温速率为6°C/hr，20°C时开始有晶粒出现，然后降温至3°C，养晶2hr，晶浆经过滤，在大气压、30°C下干燥6hr，得到11.83g白色结晶布洛芬-烟酰胺共晶。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。共晶产品收率为69.02%，熔点93.5°C。

本发明公开和提出布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法，其特征是：

在70-60°C温度下，将布洛芬固体溶解于混合溶剂中，溶液中布洛芬的浓度为0.1-0.25g/ml，搅拌下加入烟酰胺固体，布洛芬和烟酰胺的质量比为1.4～1.8:1；搅拌充分反应至溶液澄清，然后将溶液温度降低，在25-15°C开始有晶粒析出，继续降温至0-5°C，养晶1-3hr；晶浆经过滤、干燥，得到白色布洛芬-烟酰胺共晶晶体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的混合溶剂为有机溶剂和水的混合物，所选的有机溶剂为布洛芬的良溶剂。

3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为1:1-8:1。

4.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮中的一种。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是降温速率5-10°C/hr。

6.如权利要求1所述的方法，其特征所述的干燥条件为：温度20-40°C，干燥5-10hr。