CN112915089A - 一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法，所述功能性颗粒为球形复合颗粒，所述功能性颗粒中布洛芬和利伐沙班的质量比为(0.76～3.80):1。布洛芬载利伐沙班功能性颗粒具有较好的均一度和流动性，不易聚结，产品各个组分之间比例可调，且二者均以稳定的晶体形式存在，在针对髋或膝关节置换手术的术后并发症预防方面具有较好的应用前景；布洛芬载利伐沙班功能性颗粒的制备方法简单，价格低廉，易于实现，不使用辅料，颗粒圆润，能耗低，效率高，仅使用水作为溶剂，绿色环保，高度混合，可实现工业化且经济投入低。

Description

一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法。
背景技术
布洛芬(CAS：15687-27-1)，化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名拔怒风，英文名称为Ibuprofen，分子式C13H18O2，分子量206.28，通常为白色结晶性粉末，熔点为75℃-77℃。不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂。布洛芬通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。利伐沙班(CAS：366789-02-8)，化学名称5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺，分子式C19H18ClN3O5S，分子量435.88，通常为白色的结晶粉末，在水中不溶，在乙酸易溶，在甲醇、乙醇、二氯甲烷中溶解。利伐沙班英文名Rivaroxaban，密度为1.5g/cm3，熔点为228～229℃。利伐沙班是拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效FXa抑制剂，用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)的预防，该药具有选择性高，生物利用度好，不良反应小和患者使用后出血风险低的优点，一经上市就在临床上广泛应用。
CN106806899A提出了一种通过直接熔融共聚制备聚乳酸键载布洛芬缓释前药的方法，但熔融共聚的设备复杂且经济成本高。CN2016102432348提出了一种布洛芬颗粒及其制备方法，采用部分熔融搅拌切割方法制备布洛芬颗粒，但造粒过程仍需要使用较多辅料且工艺复杂。利伐沙班主要以规则的片状或者是多边形块状的晶体形态存在，具有堆密度低，流动性差，易结块的特点，严重影响下游的加工和产品的品质。CN2019111299645和CN2016100714782提出了一种利伐沙班片药物组合物的制备方法，但其过程涉及多个制备步骤且需要在流化床设备中进行干燥和制粒，时间和经济成本均较高，不利于工业化的推广。
因此，寻找一种混合均匀、绿色环保、晶体颗粒均匀、流动性好并且可实现工业化的布洛芬载利伐沙班功能性颗粒产品及制备方法仍然是现有技术无法解决的难题。
发明内容
功能性颗粒的制备一直是药物制剂和工业结晶方向研究的热点，通过引入另一种药物晶体、辅料或高分子材料来制备功能性颗粒，增加药物疗效，改善产品粉末特性，控制药物的释放速率，提高生物利用度。在病人做完髋或膝关节置换手术后，除了需要预防静脉血栓栓塞症疾病，还常常会伴随疼痛、发烧和其他炎症的发生。因此，布洛芬与利伐沙班合用的研究在多种药物联合治疗领域具有重要意义。为了克服现有产品制备方法的缺陷，本发明提供了一种利用油析结晶共聚制备布洛芬载利伐沙班功能性颗粒的方法，制备得到产品混合均匀，颗粒紧实，产品不聚结，流动性好，工艺简单，绿色环保。
本发明的技术方案如下：
(1)在80～90℃(例如80℃、82℃、85℃、88℃、90℃等)条件下，配置布洛芬的水溶液，所述溶液中，布洛芬的浓度为5.0～15.0mg/mL(例如5.0mg/mL、7.0mg/mL、10.0mg/mL、13.0mg/mL、15.0mg/mL等)；
(2)将步骤(1)中的混合溶液在80～90℃(例如80℃、82℃、85℃、88℃、90℃等)搅拌至出现液液相分离现象，得到液相分层的混合液；
(3)保持温度和搅拌速率不变，将利伐沙班加入到步骤(2)所述的布洛芬-水溶液中，其中利伐沙班的浓度为2.0～6.0mg/mL(例如2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL等)；继续搅拌0.5～3h(例如0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h等)，使利伐沙班颗粒和布洛芬油滴充分接触；
(4)将步骤(3)得到的液液相分离混合液在1～20℃(例如1℃、3℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃等)条件下发生降温结晶，得到所述布洛芬载利伐沙班功能性颗粒。
所述步骤(4)中颗粒粒径可以通过改变搅拌速率来调节：搅拌速率加大，形成的布洛芬-利伐沙班体系油滴尺寸较小，相对应可以得到粒径小的产品。当单位体积的搅拌功率保持在0.138～2.093kW/m3之间时(例如0.138kW/m3、0.2kW/m3、0.4kW/m3、0.6kW/m3、0.702kW/m3、0.732kW/m3、0.8kW/m3、1.0kW/m3、1.4kW/m3、1.8kW/m3、2.093kW/m3等)，布洛芬载利伐沙班功能性颗粒平均粒径在300～1200微米左右(例如300微米、350微米、400微米、450微米、500微米、550微米、600微米、650微米、700微米、750微米、800微米、850微米、900微米、950微米、1000微米、1050微米、1100微米、1150微米、1200微米等)。随着结晶溶液体积的增大，对应搅拌速率范围也应该增大以保证布洛芬-利伐沙班体系以油滴形式均匀分散在水中。当单位体积的搅拌功率不在本发明限定的范围之内，则会导致产品粒度不均一，球形度差，颗粒间的黏附现象加剧。
所述步骤(4)中降温速率为30℃～80℃/10min(例如30℃/10min、35℃/10min、40℃/10min、45℃/10min、50℃/10min、55℃/10min、60℃/10min、65℃/10min、70℃/10min、75℃/10min、80℃/10min等)。当降温结晶的速率小于本发明限定的范围时，会导致油滴内晶体成核速率降低，产品为颗粒粒度不均匀的不规则团聚物。
所述步骤(4)还包括对降温结晶后得到的混合物采用表面活性剂进行表面处理；
优选地，所述表面活性剂包括硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的任意一种或两种的组合；
优选地，所述表面处理的温度为1～20℃(例如1℃、3℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃等)，表面处理的的总时长为0.5～5h(例如0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h等)；
优选地，所述表面活性剂的添加量为步骤(3)中混合溶液总质量的0.02～0.50％(例如0.02％、0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％等)。当表面活性剂的添加量不在本发明限定的范围之内时，会导致油滴分散不均匀，颗粒形貌不规则，产品过滤清洗的难度增加。
所述步骤(4)还包括将表面处理后的处理物进行固液分离、清洗以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为过滤；
优选地，所述清洗包括：采用水清洗3～5次；
优选地，所述干燥条件为常压，温度为25～55℃(例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃等)，干燥的时间为12～48h(例如12h、20h、24h、36h、40h、48h等)。
通过上述方法制备的布洛芬载利伐沙班功能性颗粒，所述功能性颗粒为球形复合颗粒，所述功能性颗粒中布洛芬和利伐沙班的质量比为(0.76～3.80):1，例如0.76:1、1:1、1.46:1、1.5:1、2:1、2.11:1、2.5:1、2.71:1、3:1、3.5:1、3.8:1等。
所述布洛芬载利伐沙班功能性颗粒为二者物理混合物，二者均已稳定的晶体形式存在，颗粒组成由高效液相色谱(型号Waters e-2695,waters,America)和卡尔费休水分测试仪(型号V20,Mettler Toledo,Switzerland)来测定，相关测定的标准依照《中国药典》(2015)的方法进行测定。
所述布洛芬载利伐沙班功能性产品，颗粒圆润，流动性高，休止角在19°～23°之间(例如19°、20°、21°、22°、23°等)，休止角的测试标准为GB/T11986-1989，振实密度为0.50～0.62g/cm3(例如0.50g/cm3、0.52g/cm3、0.54g/cm3、0.56g/cm3、0.58g/cm3、0.59g/cm3、0.60g/cm3、0.62g/cm3等)，振实密度的测试标准为GB/T 5162-2006。
由于布洛芬和利伐沙班在水中的溶解性均很低，80～90℃下，布洛芬浓度为5.0～15.0mg/mL，利伐沙班浓度为2.0～6.0mg/mL的布洛芬-利伐沙班-水溶液即可发生油析现象。油析现象是一种特殊的液液相分离现象，在结晶过程中油析现象的发生一般会对产品质量造成影响，部分研究表明油析会使晶体包藏杂质，进而降低产品纯度。本发明开发出新颖的结晶工艺，利用油析现象实现“废物”再利用。具体于布洛芬-利伐沙班-水溶液而言，其油析现象即静止条件下布洛芬和利伐沙班均在油相内，和水产生分层，其产生的原因与分子极性、氢键供受体能力，溶解度参数等息息相关。油析现象的发生使得在不加入其他有机溶剂而仅仅改变操作温度的情况下即可实现不同液相的分层，但其诱发条件十分苛刻，很多溶质在水中无法形成油析过程，而能发生油析的溶液体系也只有在合适的溶质浓度和足以诱导其分相的温度下才能发生，而目前又没有关于油析体系的设计方法的公开报道，因此目前对于利伐沙班和布洛芬的油析条件需要个性化的探究，基于大量的实验探索和经验积累才能逐步掌握其规律。并基于油析区间，通过设计温度曲线来构建混合造粒过程。虽然利伐沙班颗粒不能溶解在布洛芬的油滴中，但它可以被布洛芬油滴充分润湿，形成一种由布洛芬油滴包裹的特殊颗粒结构，然后通过施加适当速率的搅拌并加入适量的表面活性剂，布洛芬-利伐沙班整体以油滴形式稳定且均匀地分散在水中，为布洛芬的结晶提供了油滴微环境。在快速冷却条件下，油滴中布洛芬迅速结晶并和内部的利伐沙班相聚结，最终得到颗粒紧实的布洛芬载利伐沙班功能性产品。
上述方法中，所述方法具有以下有益效果：
1)本方法制备的布洛芬载利伐沙班功能性颗粒是二者物理混合物，符合复方制剂的要求，混合均匀同时各组分含量可控。
2)本方法有效地创造了布洛芬成核及生长的球形油滴环境，并结合了利伐沙班能够被布洛芬油滴所润湿的特性，相比较传统的造粒工艺，不使用辅料，能耗低，工艺简单且效率高。
3)本方法整个工艺过程仅使用水作为溶剂，实现结晶与造粒的耦合，绿色环保，工艺简单，可实现工业化且经济投入低。
4)本方法所得颗粒产品具有较优的填充性，压缩成形性，稳定性，可直接进行压片，大大降低工业化成本。
5)本方法通过加入表面活性剂使得布洛芬-利伐沙班整体油滴稳定且均匀地分散在水中，有效防止了油滴之间的聚结，从而制备出产品不聚结，流动性好的功能性粒子。
附图说明
图1：布洛芬载利伐沙班功能性颗粒固体红外吸收图谱；
图2：布洛芬载利伐沙班功能性颗粒PXRD粉末衍射图谱；
图3：布洛芬载利伐沙班功能性颗粒照片图(标尺为100μm)。
具体实施方式
实施例1：
(1)在80℃下，配制布洛芬浓度为5.0mg/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬油滴在水中均匀分布；
(2)保持温度和搅拌速率不变，将利伐沙班加入到布洛芬-水溶液中，其中利伐沙班的浓度为2.0mg/mL；继续搅拌0.5h，使利伐沙班颗粒和布洛芬油滴充分接触；
(3)将溶液以80℃/10min的降温速率降温至1℃，维持单位体积的搅拌功率2.093kW/m3至出晶，在此温度下加入表面活性剂硬脂酸钠0.02％(基于布洛芬-利伐沙班-水混合溶液的质量)。持续搅拌0.5h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(4)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压25℃条件下干燥12h后，得布洛芬载利伐沙班功能性颗粒。
产品的固体红外吸收图谱(仪器型号ALPHA,Bruker,Germany)见图1，产品的红外谱图中在2869cm-1～2957cm-1出现布洛芬的吸收峰，在1643cm-1、1668cm-1和3356cm-1处出现了利伐沙班的吸收峰，故表面产品为二者的物理混合物。
产品的PXRD图谱(仪器型号R-AXIS-RAPID,Rigaku,Japan)见图2，由此可见产品在5.9°和12.0°呈现出布洛芬稳定晶型的特征峰，在22.4°和26.5°观测到利伐沙班稳定晶型的特征峰。
布洛芬载利伐沙班功能性产品，颗粒圆润，如图3所示。产品颗粒平均粒度为300微米，休止角为19°，振实密度为0.56g/cm3。通过高效液相色谱(仪器型号Waters e-2695,waters,America)和卡尔费休水分测试仪(仪器型号V20,Mettler Toledo,Switzerland)来确定最终产品组分情况，取10个颗粒进行测定并取其平均值，产品布洛芬含量0.6773±0.0135g/g，利伐沙班含量0.3208±0.0160g/g，水分残留量0.0019±4×10-5g/g。
实施例2：
(1)在85℃下，配制布洛芬浓度为5.0mg/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬油滴在水中均匀分布；
(2)保持温度和搅拌速率不变，将利伐沙班加入到布洛芬-水溶液中，其中利伐沙班的浓度为3.0mg/mL；继续搅拌1.5h，使利伐沙班颗粒和布洛芬油滴充分接触；
(3)将溶液以60℃/10min的降温速率降温至5℃，维持单位体积的搅拌功率0.732kW/m3至出晶，在此温度下加入表面活性剂六偏磷酸钠0.15％(基于布洛芬-利伐沙班-水混合溶液的质量)。持续搅拌2h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(4)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压40℃条件下干燥24h后，得布洛芬载利伐沙班功能性颗粒。
根据产品的固体红外吸收图谱和PXRD图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为布洛芬和利伐沙班的物理混合物，同时二者均以稳定的晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为800微米，休止角为22°，振实密度为0.59g/cm3。产品布洛芬含量0.5918±0.0118g/g，利伐沙班含量0.4049±0.0202g/g，水分残留量0.0033±7×10-5g/g。
实施例3：
(1)在90℃下，配制布洛芬浓度为5.0mg/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬油滴在水中均匀分布；
(2)保持温度和搅拌速率不变，将利伐沙班加入到布洛芬-水溶液中，其中利伐沙班的浓度为6.0mg/mL；继续搅拌3h，使利伐沙班颗粒和布洛芬油滴充分接触；
(3)将溶液以50℃/10min的降温速率降温至10℃，维持单位体积的搅拌功率0.138kW/m3至出晶，在此温度下加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠0.40％(基于布洛芬-利伐沙班-水混合溶液的质量)。持续搅拌3h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(4)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥36h后，得布洛芬载利伐沙班功能性颗粒。
根据产品的固体红外吸收图谱和PXRD图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为布洛芬和利伐沙班的物理混合物，同时二者均以稳定的晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为1200微米，休止角为23°，振实密度为0.62g/cm3。产品布洛芬含量0.4307±0.0086g/g，利伐沙班含量0.5668±0.0283g/g，水分残留量0.0025±5×10-5g/g。
实施例4：
(1)在80℃下，配制布洛芬浓度为10.0mg/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬油滴在水中均匀分布；
(2)保持温度和搅拌速率不变，将利伐沙班加入到布洛芬-水溶液中，其中利伐沙班的浓度为3.0mg/mL；继续搅拌3h，使利伐沙班颗粒和布洛芬油滴充分接触；
(3)将溶液以40℃/10min的降温速率降温至20℃，维持单位体积的搅拌功率0.732kW/m3至出晶，在此温度下加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.50％(基于布洛芬-利伐沙班-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(4)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥48h后，得布洛芬载利伐沙班功能性颗粒。
根据产品的固体红外吸收图谱和PXRD图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为布洛芬和利伐沙班的物理混合物，同时二者均以稳定的晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为600微米，休止角为21°，振实密度为0.54g/cm3。产品布洛芬含量0.7285±0.0146g/g，利伐沙班含量0.2684±0.0134g/g，水分残留量0.0031±6×10-5g/g。
实施例5：
(1)在80℃下，配制布洛芬浓度为15.0mg/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬油滴在水中均匀分布；
(2)保持温度和搅拌速率不变，将利伐沙班加入到布洛芬-水溶液中，其中利伐沙班的浓度为3.0mg/mL；继续搅拌3h，使利伐沙班颗粒和布洛芬油滴充分接触；
(3)将溶液以30℃/10min的降温速率降温至20℃，维持单位体积的搅拌功率0.702kW/m3至出晶，在此温度下加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.50％(基于布洛芬-利伐沙班-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(4)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压55℃条件下干燥48h后，得布洛芬载利伐沙班功能性颗粒。
根据产品的固体红外吸收图谱和PXRD图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为布洛芬和利伐沙班的物理混合物，同时二者均以稳定的晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为750微米，休止角为20°，振实密度为0.50g/cm3。产品布洛芬含量0.7898±0.0158g/g，利伐沙班含量0.2078±0.0104g/g，水分残留量0.0024±5×10-5g/g。
对比例1：
与实施例1的区别仅在于，溶液的初始温度为60℃。
根据产品的固体红外吸收图谱和PXRD图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为包含布洛芬和利伐沙班各自独立的物理混合物，同时二者均以稳定的晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为55微米，休止角为51°，振实密度为0.29g/cm3。
通过实施例1和对比例1的对比可知，当溶液初始温度低于本发明的限定范围时，产品为互相独立的布洛芬和利伐沙班的物理混合物(即颗粒组分仅为布洛芬和利伐沙班中的一种)，且颗粒性能也较差，这是因为此时的体系温度过低，无法引发油析现象的出现，溶质组分之间无法形成较强的相互作用，进而导致无法得到固体性能好的功能性颗粒产品。
本发明公开和提出的一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变油析的温度、布洛芬浓度、利伐沙班浓度、降温终点温度、单位体积的搅拌功率、表面活性剂种类等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒，其特征在于，所述功能性颗粒为球形复合颗粒，所述功能性颗粒中布洛芬和利伐沙班的质量比为(0.76～3.80):1。
2.根据权利要求1所述的布洛芬载利伐沙班功能性颗粒，其特征在于，所述功能性颗粒为布洛芬和利伐沙班的物理混合物，其中，布洛芬和利伐沙班均以稳定的晶体形式存在；
优选地，所述功能性颗粒的平均粒径为300～1200μm。
3.根据权利要求1所述的布洛芬载利伐沙班功能性颗粒，其特征在于，所述功能性颗粒的休止角为19°～23°；
优选地，所述复合颗粒的振实密度为0.50～0.62g/cm3。
4.根据权利要求书1～3任一项所述的布洛芬载利伐沙班功能性颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在80～90℃条件下，配置布洛芬的水溶液，所述溶液中，布洛芬的浓度为5.0～15.0mg/mL；
(2)将步骤(1)中的混合溶液在80～90℃搅拌至出现液液相分离现象，得到液相分层的混合液；
(3)保持温度和搅拌速率不变，将利伐沙班加入到步骤(2)所述的布洛芬-水溶液中，其中利伐沙班的浓度为2.0～6.0mg/mL；继续搅拌0.5～3h，使利伐沙班颗粒和布洛芬油滴充分接触；
(4)将步骤(3)得到的液液相分离混合液在1～20℃条件下发生降温结晶，得到所述布洛芬载利伐沙班功能性颗粒。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，以步骤(3)得到的混合溶液的体积计，步骤(3)所述单位体积的搅拌功率为0.138～2.093kW/m3。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述降温结晶的速率为30℃～80℃/10min。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)还包括对降温结晶后得到的混合物采用表面活性剂进行表面处理；
优选地，所述表面活性剂包括硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的任意一种或两种的组合。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述表面处理的温度为1～20℃，表面处理的的总时长为0.5～5h；
优选地，所述表面活性剂的添加量为步骤(3)中混合溶液总质量的0.02～0.50％。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将表面处理后的处理物进行固液分离、清洗以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为过滤；
优选地，所述清洗包括：采用水清洗3～5次；
优选地，所述干燥条件为常压，温度为25～55℃，干燥的时间为12～48h。
10.根据权利要求4～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在80～90℃条件下，配置布洛芬的水溶液，所述水溶液中，布洛芬的浓度为5.0～15.0mg/mL；
(2)将步骤(1)中的混合溶液在80～90℃，单位体积的搅拌功率为0.138～2.093kW/m3的条件下搅拌至出现液液相分离现象，得到液液分层混合液；
(3)保持温度和搅拌速率不变，将利伐沙班加入到步骤(2)所述的布洛芬-水溶液中，其中利伐沙班的浓度为2.0～6.0mg/mL；继续搅拌0.5～3h，使利伐沙班颗粒和布洛芬油滴充分接触；
(4)将步骤(3)得到的液液分层混合液在1～20℃条件下发生降温结晶，降温结晶的速率为30～80℃/10min，得到混合物；
(5)将步骤(4)得到的混合物在1～20℃采用表面活性剂进行处理0.5～5h，得到处理物，其中表面活性剂的添加量为步骤(1)中混合溶液质量的0.02-0.50％；
(6)将步骤(5)得到的处理物进行过滤操作，用水清洗3～5次，而后在常压且25～55℃条件下干燥12～48h，得到所述布洛芬载利伐沙班复合颗粒。
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