CN112843064B - 一种布洛芬载吡喹酮复合颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布洛芬载吡喹酮复合颗粒及其制备方法，所述复合颗粒为球形复合颗粒，所述复合颗粒中布洛芬和吡喹酮的质量比为(1.11～10.57):1。布洛芬载吡喹酮复合颗粒具有较好的均一度和流动性，不易聚结，产品各个组分之间比例可调，其中布洛芬以稳定晶体形式存在，吡喹酮以无定形形式存在，在针对人畜共患血吸虫病方面具有较好的治疗前景；布洛芬载吡喹酮复合颗粒的制备方法简单，价格低廉，易于实现，不使用辅料，颗粒圆润，能耗低，效率高，仅使用水作为溶剂，绿色环保，高度混合，可实现工业化且经济投入低。

Description

一种布洛芬载吡喹酮复合颗粒及其制备方法
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种布洛芬载吡喹酮复合颗粒及其制备方法。
背景技术
布洛芬(CAS：15687-27-1)，化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名拔怒风，是临床上广泛应用的一种非甾体抗炎药，有超过50年的使用历史。英文名称为Ibuprofen，分子式C13H18O2，分子量206.28，通常为白色结晶性粉末，熔点为75℃-77℃。不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂。布洛芬主要用于扭挫伤、劳损、头疼、腰疼、术后疼痛等止痛消炎的作用。吡喹酮(CAS：55268-74-1)，化学名称2-环己羰基-1,3,4,6,7,11-六氢-2-吡嗪并(2,1-Α)异喹啉-4-酮，分子式C19H24N2O2，分子量312.41，通常为白色或带有微黄的结晶粉末，无特殊气味。在水中难溶，在三氯甲烷中易溶，在甲醇、乙醇、丙酮中溶解，在乙醚、二乙醚中不溶。吡喹酮别名环吡异喹酮，英文名Praziquantel，密度为1.22g/cm3，熔点为136～142℃，常温常压下稳定。吡喹酮为广谱抗血吸虫和绦虫药物，是世界卫生组织指定的治疗血吸虫病的唯一特效药。研究发现，吡喹酮除了杀虫作用外，还可以调节免疫和抗纤维化，是目前治疗人畜共患血吸虫病的首选药物。
CN106806899A提出了一种通过直接熔融共聚制备聚乳酸键载布洛芬缓释前药的方法，但熔融共聚的设备复杂，成本高，能耗高。CN2016102432348提出了一种布洛芬颗粒及其制备方法，采用部分熔融搅拌切割方法制备布洛芬颗粒，但造粒过程仍需要使用较多辅料，工艺复杂。针对吡喹酮药物而言，一方面其针状晶习具有堆密度低，流动性差，易结块的特点，严重影响下游加工和产品品质，另一方面由于其低溶解度、高渗透性和生物利用度低的特点，严重影响了其临床应用。CN110790759A提出了一种超声辅助的球形吡喹酮晶体制备方法，但该方法使用异丙醇作为溶剂，有一定量的溶剂残留，同时超声装置的引入又大大增加了设备成本。CN108794466A提出了一种无定形吡喹酮固体的制备方法，虽然提高了反应活性，但产品粉体性能较差，后续制剂压片仍存在问题。
因此，寻找一种高度混合、绿色环保、晶体颗粒均匀、流动性好并且可实现工业化的布洛芬载吡喹酮复合颗粒产品及其制备方法仍然是现有技术无法解决的技术问题。
发明内容
得益于复方制剂具有增加药物疗效，提高联合治疗方案应用比例，服用更加方便，依从性高等优势，使得复方制剂的研发和生产在制药和化学工程领域研究中占据重要地位。血吸虫病在急性期的主要症状为发热，腹痛和腹泻，而布洛芬有止痛消炎的作用，通过将二者复配使用，有望能够提升血吸虫病的治愈率。为了克服现有产品制备方法的缺陷，本发明提供了一种利用油析结晶共聚制备布洛芬载吡喹酮复合颗粒的方法，制备得到产品混合均匀，比例可调，颗粒紧实，产品不聚结，流动性好，工艺简单，绿色环保。
本发明的技术方案如下：
(1)在70～90℃(例如70℃、72℃、75℃、77℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃等)条件下，配置布洛芬、吡喹酮和水的混合溶液，所述混合溶液中，布洛芬的浓度为0.01～0.05g/mL(例如0.01g/mL、0.02g/mL、0.03g/mL、0.04g/mL、0.05g/mL等)，吡喹酮的浓度为0.002～0.01g/mL(例如0.002g/mL、0.003g/mL、0.004g/mL、0.005g/mL、0.006g/mL、0.007g/mL、0.008g/mL、0.009g/mL、0.01g/mL等)；
(2)将步骤(1)中的混合溶液在70～90℃(例如70℃、72℃、75℃、77℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃等)搅拌至出现液液相分离现象，得到液相分层的混合液；
(3)将步骤(2)得到的液液相分离混合液在1～25℃(例如1℃、3℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃等)条件下发生降温结晶，得到所述布洛芬载吡喹酮复合颗粒。
所述步骤(3)中颗粒粒径可以通过改变搅拌速率来调节：搅拌速率加大，形成的布洛芬-吡喹酮油滴尺寸较小，相对应可以得到粒径小的产品。当单位体积的搅拌功率保持在0.138～0.989kW/m3之间时(例如0.138kW/m3、0.15kW/m3、0.18kW/m3、0.2kW/m3、0.25kW/m3、0.298kW/m3、0.358kW/m3、0.4kW/m3、0.45kW/m3、0.5kW/m3、0.55kW/m3、0.6kW/m3、0.65kW/m3、0.7kW/m3、0.75kW/m3、0.8kW/m3、0.85kW/m3、0.9kW/m3、0.95kW/m3、0.989kW/m3等)，布洛芬载吡喹酮产品平均粒径在200～1000微米左右(例如200微米、250微米、300微米、350微米、400微米、450微米、500微米、550微米、600微米、650微米、700微米、750微米、800微米、850微米、900微米、950微米、1000微米等)。随着结晶溶液体积的增大，对应搅拌速率范围也应该增大以保证布洛芬载吡喹酮以油滴形式均匀分散在水中。当单位体积的搅拌功率不在本发明限定的范围之内，则会导致产品粒度不均一，球形度差，颗粒间的黏附现象加剧。
所述步骤(3)中降温速率为30℃～70℃/10min(例如30℃/10min、35℃/10min、40℃/10min、45℃/10min、50℃/10min、55℃/10min、60℃/10min、65℃/10min、70℃/10min等)。当降温结晶的速率小于本发明限定的范围时，会导致油滴内晶体成核速率降低，产品为颗粒粒度不均匀的不规则团聚物。
所述步骤(3)还包括对降温结晶后得到的混合物采用表面活性剂进行表面处理；
优选地，所述表面活性剂包括硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的任意一种或两种的组合；
优选地，所述表面处理的温度为1～25℃(例如1℃、3℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃等)，表面处理的的总时长为0.5～5h(例如0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h等)；
优选地，所述表面活性剂的添加量为步骤(1)中混合溶液总质量的0.02～0.50％(例如0.02％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％等)，当表面活性剂的添加量不在本发明限定的范围之内时，会导致油滴分散不均匀，颗粒形貌不规则，产品过滤清洗的难度增加。
所述步骤(3)还包括将表面处理后的处理物进行固液分离、清洗以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为过滤；
优选地，所述清洗包括：采用水清洗3～5次；
优选地，所述干燥条件为常压，温度为25～55℃(例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃等)，干燥的时间为12～48h(例如12h、20h、24h、36h、40h、48h等)。
通过上述技术方案得到的布洛芬载吡喹酮复合颗粒为球形复合颗粒，所述颗粒中布洛芬和吡喹酮的质量比为(1.11～10.57):1，例如1.11:1、1.5:1、2:1、2.16:1、3:1、4:1、5:1、5.31:1、6:1、6.37:1、7:1、8:1、9:1、10:1、10.57:1等。
所述布洛芬载吡喹酮产品颗粒为二者物理混合物，布洛芬为稳定的晶型，吡喹酮则以无定形的形态存在，颗粒组成由高效液相色谱(型号Waters e-2695,waters,America)和卡尔费休水分测试仪(型号V20,Mettler Toledo,Switzerland)来测定，相关测定的标准依照《中国药典》(2015)的方法进行测定。
所述布洛芬载吡喹酮产品颗粒圆润，流动性高，休止角在20°～25°之间(例如20°、21°、22°、23°、24°、25°等)，休止角的测试标准为GB/T11986-1989，振实密度为0.49～0.60g/cm3(例如0.49g/cm3、0.52g/cm3、0.54g/cm3、0.56g/cm3、0.58g/cm3、0.60g/cm3等)，振实密度的测试标准为GB/T 5162-2006。
由于布洛芬和吡喹酮在水中的溶解性均很低，70～90℃下，布洛芬浓度为0.01～0.05g/mL，吡喹酮浓度为0.002～0.01g/mL的布洛芬载吡喹酮-水溶液即可发生油析现象。油析现象是一种特殊的液液相分离现象，在结晶过程中油析现象的发生一般会对产品质量造成影响，部分研究表明油析会使晶体包藏杂质，进而降低产品纯度。本发明开发出新颖的结晶工艺，利用油析现象实现“废物”再利用。具体于布洛芬载吡喹酮-水溶液而言，其油析现象即静止条件下布洛芬载吡喹酮和水产生分层现象，其产生的原因与分子极性、氢键供受体能力，溶解度参数等息息相关。油析现象的发生使得在不加入其他有机溶剂而仅仅改变操作温度的情况下即可实现不同液相的分层，但其诱发条件十分苛刻，很多溶质在水中无法形成油析过程，而能发生油析的溶液体系也只有在合适的溶质浓度和足以诱导其分相的温度下才能发生，而目前又没有关于油析体系的设计方法的公开报道，因此目前对于吡喹酮和布洛芬的油析条件需要个性化的探究，基于大量的实验探索和经验积累才能逐步掌握其规律。并基于油析区间，通过设计温度曲线来构建混合造粒过程。通过施加适当速率的搅拌并加入适量的表面活性剂，布洛芬载吡喹酮以油滴形式稳定且均匀地分散在水中，为二者的结晶提供了油滴微环境。在快速冷却条件下，油滴中布洛芬和吡喹酮迅速结晶并聚结，最终得到颗粒紧实的布洛芬载吡喹酮产品。
上述方法中，所述方法具有以下有益效果：
a)本方法制备的布洛芬载吡喹酮颗粒是二者物理混合物，符合复方制剂的要求，高度混合同时组分比例可调。
b)本方法制备的产品中吡喹酮以无定形的形式存在，其生物活性和生物利用度得到了提高。
c)本方法有效地创造了布洛芬载吡喹酮成核及生长的球形油滴环境，相比传统造粒技术工艺简单，不使用辅料，能耗低且效率高。
d)本方法通过加入表面活性剂使得布洛芬载吡喹酮油滴稳定且均匀地分散在水中，有效防止了油滴之间的聚结，从而制备出产品不聚结，流动性好的颗粒。
e)本方法所得颗粒产品具有较优的填充性，压缩成形性，稳定性，可直接进行压片，大大降低工业化成本。
f)本方法整个工艺过程仅使用水作为溶剂，原料单一，绿色环保，工艺简单，可实现工业化且经济投入低。
附图说明
图1：布洛芬载吡喹酮复合颗粒固体红外吸收图谱；
图2：布洛芬载吡喹酮复合颗粒PXRD粉末衍射图谱；
图3：布洛芬载吡喹酮复合颗粒差示扫描量热图谱；
图4：布洛芬载吡喹酮复合颗粒照片图(标尺为100μm)。
具体实施方式
实施例1：
(1)在70℃下，配制布洛芬浓度为0.01g/mL，吡喹酮浓度为0.002g/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬载吡喹酮油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以70℃/10min的降温速率降温至1℃，维持单位体积的搅拌功率0.989kW/m3至出晶，在此温度条件下加入表面活性剂硬脂酸钠0.02％(基于布洛芬载吡喹酮-水混合溶液的质量)。持续搅拌0.5h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压25℃条件下干燥12h后，得布洛芬载吡喹酮产品。
产品的固体红外吸收图谱(仪器型号ALPHA,Bruker,Germany)见图1，产品(product)的红外谱图中在1707cm-1出现布洛芬的吸收峰，在1622cm-1和1647cm-1处出现了吡喹酮的吸收峰，故表明产品为二者的物理混合物。
产品的PXRD图谱(仪器型号R-AXIS-RAPID,Rigaku,Japan)见图2，由此可见产品主要呈现出布洛芬稳定晶型的特征峰，未观测到吡喹酮的特征峰。
产品的热分析(仪器型号DSC 1/500,Mettler-Toledo,Switzerland)结果见图3，可以看到在40.3℃发生了玻璃态转变，确定了吡喹酮的存在形式为无定形。
布洛芬载布洛芬产品，颗粒圆润，如图4所示。产品颗粒平均粒度为200微米，休止角为20°，振实密度为0.56g/cm3。通过高效液相色谱(仪器型号Waters e-2695,waters,America)和卡尔费休水分测试仪(仪器型号V20,Mettler Toledo,Switzerland)来确定最终产品组分情况，取10个颗粒进行测定并取其平均值，产品布洛芬含量0.8408±0.0168g/g，吡喹酮含量0.1582±0.0032g/g，水分残留量0.0010±2×10-5g/g。
实施例2：
(1)在80℃下，配制布洛芬浓度为0.01g/mL，吡喹酮浓度为0.005g/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬载吡喹酮油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以60℃/10min的降温速率降温至5℃，维持单位体积的搅拌功率0.358kW/m3至出晶，在此温度条件下加入表面活性剂六偏磷酸钠0.15％(基于布洛芬载吡喹酮-水混合溶液的质量)。持续搅拌2h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压40℃条件下干燥24h后，得布洛芬载吡喹酮产品。
根据产品的固体红外吸收图谱、PXRD图谱和差示扫描量热图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为布洛芬和吡喹酮的物理混合物，同时布洛芬以晶体形式存在，吡喹酮为无定形形式。产品颗粒平均粒度为700微米，休止角为22°，振实密度为0.58g/cm3。产品布洛芬含量0.6819±0.0136g/g，吡喹酮含量0.3160±0.0063g/g，水分残留量0.0021±4×10-5g/g。
实施例3：
(1)在90℃下，配制布洛芬浓度为0.01g/mL，吡喹酮浓度为0.01g/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬载吡喹酮油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以50℃/10min的降温速率降温至10℃，维持单位体积的搅拌功率0.138kW/m3至出晶，在此温度条件下加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠0.40％(基于布洛芬载吡喹酮-水混合溶液的质量)。持续搅拌3h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥36h后，得布洛芬载吡喹酮产品。
根据产品的固体红外吸收图谱、PXRD图谱和差示扫描量热图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为布洛芬和吡喹酮的物理混合物，同时布洛芬以晶体形式存在，吡喹酮为无定形形式。产品颗粒平均粒度为1000微米，休止角为25°，振实密度为0.60g/cm3。产品布洛芬含量0.5241±0.0105g/g，吡喹酮含量0.4742±0.0095g/g，水分残留量0.0017±3×10-5g/g。
实施例4：
(1)在80℃下，配制布洛芬浓度为0.03g/mL，吡喹酮浓度为0.005g/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬载吡喹酮油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以40℃/10min的降温速率降温至20℃，维持单位体积的搅拌功率0.358kW/m3至出晶，在此温度条件下加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.50％(基于布洛芬载吡喹酮-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压55℃条件下干燥48h后，得布洛芬载吡喹酮产品。
根据产品的固体红外吸收图谱、PXRD图谱和差示扫描量热图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为布洛芬和吡喹酮的物理混合物，同时布洛芬以晶体形式存在，吡喹酮为无定形形式。产品颗粒平均粒度为500微米，休止角为24°，振实密度为0.52g/cm3。产品布洛芬含量0.8632±0.0173g/g，吡喹酮含量0.1355±0.0027g/g，水分残留量0.0013±3×10-5g/g。
实施例5：
(1)在80℃下，配制布洛芬浓度为0.05g/mL，吡喹酮浓度为0.005g/mL的水溶液，搅拌至发生分层现象且布洛芬载吡喹酮油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以30℃/10min的降温速率降温至25℃，维持单位体积的搅拌功率0.298kW/m3至出晶，在此温度条件下加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.50％(基于布洛芬载吡喹酮-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使晶体聚结成紧实颗粒；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥48h后，得布洛芬载吡喹酮产品。
根据产品的固体红外吸收图谱、PXRD图谱和差示扫描量热图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为布洛芬和吡喹酮的物理混合物，同时布洛芬以晶体形式存在，吡喹酮为无定形形式。产品颗粒平均粒度为600微米，休止角为21°，振实密度为0.49g/cm3。产品布洛芬含量0.9114±0.0182g/g，吡喹酮含量0.0862±0.0017g/g，水分残留量0.0024±5×10-5g/g。
对比例1：
与实施例1的区别仅在于，溶液的初始温度为50℃。
根据产品的固体红外吸收图谱、PXRD图谱和差示扫描量热图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品为包含布洛芬和吡喹酮各自独立的物理混合物，同时布洛芬和吡喹酮均以晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为50微米，休止角为53°，振实密度为0.32g/cm3。
对比例2：
与实施例1的区别仅在于，溶液中布洛芬浓度为0.002g/mL，吡喹酮浓度为0.05g/mL。
根据产品的固体红外吸收图谱、PXRD图谱和差示扫描量热图谱的结果(测试方法同实施例1)，判断产品仅为吡喹酮构成，且以晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为110微米，休止角为47°，振实密度为0.36g/cm3。
通过实施例1和对比例1的对比可知，当溶液初始温度低于本发明的限定范围时，产品为互相独立的布洛芬和吡喹酮的物理混合物(即颗粒组分仅为布洛芬和吡喹酮中的一种)，且颗粒性能也较差，这是因为此时的体系温度过低，无法引发油析现象的出现，溶质组分之间无法形成较强的相互作用，进而导致无法得到固体性能好的复合颗粒产品。
通过实施例1和对比例2的对比可知，当溶液中组分的初始浓度不在本发明的限定范围之内时，产品仅为某一种组分组成的素颗粒，且固体性能较差。这是因为油析现象不仅和温度有关，同时也与组分的含量密切相关，不同组分含量会使得溶液体系处于不同的热力学状态(液-液或者固-液-液状态)，使得无法形成各个组分均一的油滴，进而导致无法得到固体性能好的复合颗粒产品。
本发明公开和提出的一种布洛芬载吡喹酮复合颗粒及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变油析的温度、布洛芬浓度、吡喹酮浓度、降温终点温度、单位体积的搅拌功率、表面活性剂种类等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (2)

1.一种布洛芬载吡喹酮复合颗粒，其特征在于，所述复合颗粒为球形复合颗粒，所述颗粒中布洛芬和吡喹酮的质量比为(1.11～10.57):1；
所述复合颗粒为布洛芬和吡喹酮的物理混合物，其中，布洛芬以晶体形式存在，吡喹酮以无定形形式存在；
所述复合颗粒的平均粒径为200～1000μm；
所述复合颗粒的休止角为20°～25°；
所述复合颗粒的振实密度为0.49～0.60g/cm3；
所述复合颗粒的制备方法包括如下步骤：
(1)在70～90℃条件下，配置布洛芬、吡喹酮和水的混合溶液，所述混合溶液中，布洛芬的浓度为0.01～0.05g/mL，吡喹酮的浓度为0.002～0.01g/mL；
(2)将步骤(1)中的混合溶液在70～90℃，单位体积的搅拌功率为0.138～0.989kW/m3的条件下搅拌至出现液液相分离现象，得到液液分层混合液；
(3)将步骤(2)得到的液液分层混合液在1～25℃条件下发生降温结晶，降温结晶的速率为30～70℃/10min，得到混合物；
(4)将步骤(3)得到的混合物在1～25℃采用表面活性剂进行处理0.5～5h，得到处理物，其中表面活性剂的添加量为步骤(1)中混合溶液质量的0.02-0.50％；
(5)将步骤(4)得到的处理物进行过滤操作，用水清洗3～5次，而后在常压且25～55℃条件下干燥12～48h，得到所述布洛芬载吡喹酮复合颗粒。
2.根据权利要求1所述的布洛芬载吡喹酮复合颗粒，其特征在于，所述表面活性剂包括硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的任意一种或两种的组合。
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