CN112972390B - 一种l-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种L‑薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒及其制备方法,所述复合颗粒为球形复合颗粒,所述复合颗粒中L‑薄荷醇和吲哚美辛的质量比为(0.63~3.55):1。L‑薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒具有较好的均一度和流动性,不易聚结,产品各个组分之间比例可调,其中L‑薄荷醇以稳定α晶型存在,吲哚美辛为药用的γ晶型存在,同时复合颗粒可以显著增加其透皮速率以提高治疗效果。L‑薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒的制备方法简单,价格低廉,易于实现,不使用辅料,颗粒圆润,能耗低,效率高,仅使用水作为溶剂,绿色环保,高度混合,可实现工业化且经济投入低。
Description
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域,具体涉及一种L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒及其制备方法。
背景技术
L-薄荷醇(CAS:2216-51-5),薄荷油的主要成分,又名L-孟醇、天然薄荷脑、薄荷醇(左旋)等,英文名称为L-Menthol,分子式C10H20O,分子量156.27,通常为白色针状晶体,具有清凉的薄荷香气。薄荷醇大多是从植物中提取,其α晶型为热力学稳定晶型,同时其微溶于水,易溶于醇、氯仿、醚、冰醋酸、液状石蜡及石油醚。L-薄荷醇可用作牙膏、香水、饮料和糖果等的赋香剂,在医药上用作刺激药,作用于皮肤或粘膜,有清凉止痒作用,内服可作为驱风药,用于头痛及鼻、咽、喉炎症等。吲哚美辛(CAS:53-86-1),化学名称1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,分子式C19H16ClNO4,分子量357.79,通常为白色的结晶粉末,具有光敏的性质。溶于丙酮,略溶于乙醇,乙醚,氯仿和甲醇,微溶于苯,极微溶于甲苯,几乎不溶于水。吲哚美辛别名消炎痛,英文名Indometacin,密度为1.32g/cm3,熔点为155~162℃。吲哚美辛存在多晶型现象,且其易于形成溶剂合物,目前文献已经报道12种晶型,其中γ晶型为药用晶型。吲哚美辛是一种典型的非甾体抗炎药,其突出作用是抗炎、解热,对水杨酸类药物耐受性较差的强制性脊椎炎、风湿性关节炎、骨关节炎治疗效果显著。
CN107074703A提到一种利用外滚筒,喷嘴条,滴造型器和冷却带组合设备制备L-薄荷醇球形颗粒的方法,但是这种方法工艺流程长,设备要求高,并且需要提前制备种晶。CN102772372A提出一种吲哚美辛包合物微球的制备方法,过程包括包合物制备以及微球制备两个方面,工艺复杂难以实现工业化。CN111511367A提出吲哚美辛和薄荷酯的药物组合物作为抗炎剂的用途,但其设备较复杂且产品粉体性能较差,不利于下游工序的操作。
因此,寻找一种高度混合、绿色环保、晶体颗粒均匀、流动性好并且可实现工业化的L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒产品及制备方法仍然是现有技术无法解决的技术问题。
发明内容
联合用药由于其具有发挥药物的协同治疗作用以提高疗效,延迟或减少耐药性的发生,减少个别药剂量从而减少毒副反应等优势,一直是医药领域的研究热点。L-薄荷醇作为一种纯中药提取物,安全性大,外用时有凉爽感,另外也可以作为外用制剂的助渗剂。已有文献报道L-薄荷醇对吲哚美辛的透皮吸收有显著的促进作用,同时还能缩短该药物透皮吸收的滞后时间。因此,L-薄荷醇与吲哚美辛合用的研究不仅使其药用价值得到进一步的提升,而且在多种药物联合治疗领域具有重要意义。为了克服现有产品制备方法的缺陷,本发明提供了一种利用油析结晶共聚制备L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒的方法,制备得到颗粒产品混合均匀,比例可调,颗粒紧实,产品不聚结,流动性好,工艺简单,绿色环保。
本发明的技术方案如下:
(1)在70~90℃(例如70℃、72℃、75℃、77℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃等)条件下,配置L-薄荷醇、吲哚美辛和水的混合溶液,所述混合溶液中,L-薄荷醇的浓度为0.015~0.065g/mL(例如0.015g/mL、0.02g/mL、0.03g/mL、0.035g/mL、0.04g/mL、0.05g/mL、0.065g/mL等),吲哚美辛的浓度为0.006~0.02g/mL(例如0.006g/mL、0.008g/mL、0.01g/mL、0.012g/mL、0.014g/mL、0.016g/mL、0.018g/mL、0.02g/mL等);
(2)将步骤(1)中的混合溶液在70~90℃(例如70℃、72℃、75℃、77℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃等)搅拌至出现液液相分离现象,得到液相分层的混合液;
(3)将步骤(2)得到的液液相分离混合液在1~30℃(例如1℃、3℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、27℃、30℃等)条件下发生降温结晶,得到所述L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒。
所述步骤(3)中颗粒粒径可以通过改变搅拌速率来调节:搅拌速率加大,形成的L-薄荷醇-吲哚美辛油滴尺寸较小,相对应可以得到粒径小的产品。当单位体积的搅拌功率保持在0.032~0.358kW/m3之间时(例如0.032kW/m3、0.04kW/m3、0.1kW/m3、0.102kW/m3、0.138kW/m3、0.15kW/m3、0.2kW/m3、0.231kW/m3、0.25kW/m3、0.3kW/m3、0.358kW/m3等),L-薄荷醇载吲哚美辛产品平均粒径在300~1300微米左右(例如300微米、350微米、400微米、450微米、500微米、550微米、600微米、650微米、700微米、750微米、800微米、850微米、900微米、950微米、1000微米、1050微米、1100微米、1200微米、1250微米、1300微米等)。随着结晶溶液体积的增大,对应搅拌速率范围也应该增大以保证L-薄荷醇-吲哚美辛以油滴形式均匀分散在水中。当单位体积的搅拌功率不在本发明限定的范围之内,则会导致产品粒度不均一,球形度差,颗粒间的黏附现象加剧。
所述步骤(3)中降温速率为20℃~60℃/10min(例如20℃/10min、25℃/10min、30℃/10min、35℃/10min、40℃/10min、45℃/10min、50℃/10min、55℃/10min、60℃/10min等)。当降温结晶的速率小于本发明限定的范围时,会导致油滴内晶体成核速率降低,产品为颗粒粒度不均匀的不规则团聚物。
所述步骤(3)还包括对降温结晶后得到的混合物采用表面活性剂进行表面处理;
优选地,所述表面活性剂包括硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的任意一种或两种的组合;
优选地,所述表面处理的温度为1~30℃(例如1℃、3℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、27℃、30℃等),表面处理的的总时长为0.5~5h(例如0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h等);
优选地,所述表面活性剂的添加量为步骤(1)中混合溶液总质量的0.02~0.50%(例如0.02%、0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%等)。当表面活性剂的添加量不在本发明限定的范围之内时,会导致油滴分散不均匀,颗粒形貌不规则,产品过滤清洗的难度增加。
所述步骤(3)还包括将表面处理后的处理物进行固液分离、清洗以及干燥;
优选地,所述固液分离的方式为过滤;
优选地,所述清洗包括:采用水清洗3~5次;
优选地,所述干燥条件为常压,温度为25~55℃(例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃等),干燥的时间为12~48h(例如12h、20h、24h、36h、40h、48h等)。
通过上述技术方案得到的L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒为球形复合颗粒,所述颗粒中L-薄荷醇和吲哚美辛的质量比为(0.63~3.55):1,例如0.63:1、1:1、1.17:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.33:1、2.5:1、3:1、3.55:1等。
所述L-薄荷醇载吲哚美辛产品颗粒为二者物理混合物,L-薄荷醇为稳定的α晶型,吲哚美辛为药用的γ晶型,颗粒组成由高效液相色谱(型号Waters e-2695,waters,America)和卡尔费休水分测试仪(型号V20,Mettler Toledo,Switzerland)来测定,相关测定的标准依照《中国药典》(2015)的方法进行测定。
所述L-薄荷醇载吲哚美辛产品颗粒圆润,流动性高,休止角在22°~26°之间(例如22°、23°、24°、25°、26°等),休止角的测试标准为GB/T11986-1989,振实密度为0.46~0.59g/cm3(例如0.46g/cm3、0.49g/cm3、0.50g/cm3、0.52g/cm3、0.54g/cm3、0.57g/cm3、0.59g/cm3等),振实密度的测试标准为GB/T 5162-2006。
所述L-薄荷醇载吲哚美辛产品颗粒在制剂处理后,通过透皮吸收实验装置进行了体外透皮吸收实验,结果表明L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒相比单一吲哚美辛对照组的透皮速率有较大提高,透皮速率为120.5~142.4μg/(cm2·h),例如120.5μg/(cm2·h)、122.5μg/(cm2·h)、126.8μg/(cm2·h)、129.2μg/(cm2·h)、132.5μg/(cm2·h)、135.1μg/(cm2·h)、140.5μg/(cm2·h)、142.4μg/(cm2·h)等,相较对照组提升约5.5~6.5倍。
由于L-薄荷醇和吲哚美辛在水中的溶解性均很低,70~90℃下,L-薄荷醇浓度为0.015~0.065g/mL,吲哚美辛浓度为0.006~0.02g/mL的L-薄荷醇-吲哚美辛-水溶液即可发生油析现象。油析现象是一种特殊的液液相分离现象,在结晶过程中油析现象的发生一般会对产品质量造成影响,部分研究表明油析会使晶体包藏杂质,进而降低产品纯度。本发明开发出新颖的结晶工艺,利用油析现象实现“废物”再利用。具体L-薄荷醇-吲哚美辛-水溶液而言,其油析现象即静止条件下L-薄荷醇-吲哚美辛和水产生分层现象,其产生的原因与分子极性、氢键供受体能力,溶解度参数等息息相关。油析现象的发生使得在不加入其他有机溶剂而仅仅改变操作温度的情况下即可实现不同液相的分层,但其诱发条件十分苛刻,很多溶质在水中无法形成油析过程,而能发生油析的溶液体系也只有在合适的溶质浓度和足以诱导其分相的温度下才能发生,而目前又没有关于油析体系设计方法的公开报道,因此目前对于L-薄荷醇和吲哚美辛的油析条件需要个性化的探究,基于大量的实验探索和经验积累才能逐步掌握其规律。并基于油析区间,通过设计温度曲线来构建混合造粒过程。通过施加适当速率的搅拌并加入适量的表面活性剂,L-薄荷醇-吲哚美辛以油滴形式稳定且均匀地分散在水中,为二者的结晶提供了油滴微环境。在迅速冷却条件下,油滴中L-薄荷醇和吲哚美辛迅速结晶并聚结,最终得到颗粒紧实的L-薄荷醇载吲哚美辛产品。
上述方法中,所述方法具有以下有益效果:
1)本方法制备的L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒是二者物理混合物,高度混合同时组分比例一定程度可调,符合联合用药要求的同时提升了药效。
2)本方法整个工艺过程仅使用水作为溶剂,原料单一,绿色环保,工艺简单,可实现工业化且经济投入低。
3)本方法有效地创造了L-薄荷醇-吲哚美辛成核及生长的球形油滴环境,相比传统造粒过程,能耗低,工艺简单且效率高。
4)本方法所得颗粒产品具有较优的填充性,压缩成形性,稳定性,可直接进行压片,大大降低工业化成本。
5)本方法通过加入表面活性剂使得L-薄荷醇-吲哚美辛油滴稳定且均匀地分散在水中,有效防止了油滴之间的聚结,从而制备出产品不聚结,流动性好的颗粒。
附图说明
图1:L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒固体红外吸收图谱;
图2:L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒拉曼光谱;
图3:L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒照片图(标尺为100μm)。
具体实施方式
实施例1:
(1)在70℃下,配制L-薄荷醇浓度为0.015g/mL,吲哚美辛浓度为0.006g/mL的水溶液,搅拌至发生分层现象且L-薄荷醇-吲哚美辛油滴在水中均匀分布;
(2)将溶液以60℃/10min的降温速率降温至1℃,维持单位体积的搅拌功率0.358kW/m3至出晶,在此温度条件下加入表面活性剂硬脂酸钠0.02%(基于L-薄荷醇-吲哚美辛-水混合溶液的质量)。持续搅拌0.5h,使晶体聚结成紧实颗粒;
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压25℃条件下干燥12h后,得L-薄荷醇载吲哚美辛颗粒。
产品(product)的固体红外吸收图谱(型号ALPHA,Bruker,Germany)见图1,产品的红外谱图中在2866cm-1~2956cm-1出现L-薄荷醇的吸收峰,在750cm-1和1688cm-1处出现了吲哚美辛的吸收峰,故表面产品为二者的物理混合物。
产品的拉曼光谱(型号Raman RXN2,Kaiser Optical Systems Inc.,USA)见图2,在1046cm-1、878cm-1和769cm-1处出现了L-薄荷醇的特征峰,在1699cm-1、1585cm-1和699cm-1处出现了吲哚美辛的特征峰,因此判断产品中L-薄荷醇以稳定α晶型存在,吲哚美辛以药用的γ晶型存在。
L-薄荷醇载吲哚美辛产品颗粒圆润,如图3所示。颗粒产品平均粒度为300微米,休止角为22°,振实密度为0.54g/cm3。通过高效液相色谱(仪器型号Waters e-2695,waters,America)和卡尔费休水分测试仪(仪器型号V20,Mettler Toledo,Switzerland)来确定最终产品组分情况,取10个颗粒进行测定并取其平均值,产品L-薄荷醇含量0.6407±0.0128g/g,吲哚美辛含量0.3560±0.0071g/g,水分残留量0.0033±7×10-5g/g,透皮速率为129.2μg/(cm2·h)。
实施例2:
(1)在80℃下,配制L-薄荷醇浓度为0.015g/mL,吲哚美辛浓度为0.01g/mL的水溶液,搅拌至发生分层现象且L-薄荷醇-吲哚美辛油滴在水中均匀分布;
(2)将溶液以45℃/10min的降温速率降温至5℃,维持单位体积的搅拌功率0.231kW/m3至出晶,在此温度条件下加入表面活性剂六偏磷酸钠0.15%(基于L-薄荷醇-吲哚美辛-水混合溶液的质量)。持续搅拌2h,使晶体聚结成紧实颗粒;
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压40℃条件下干燥24h后,得L-薄荷醇载吲哚美辛颗粒。
根据产品的固体红外吸收图谱和拉曼光谱的结果(测试方法同实施例1),判断产品为L-薄荷醇和吲哚美辛的物理混合物,同时L-薄荷醇以稳定α晶型存在,吲哚美辛以药用的γ晶型存在。颗粒产品平均粒度为500微米,休止角为23°,振实密度为0.57g/cm3。产品L-薄荷醇含量0.5378±0.0108g/g,吲哚美辛含量0.4581±0.0092g/g,水分残留量0.0041±8×10-5g/g,透皮速率为126.8μg/(cm2·h)。
实施例3:
(1)在90℃下,配制L-薄荷醇浓度为0.015g/mL,吲哚美辛浓度为0.02g/mL的水溶液,搅拌至发生分层现象且L-薄荷醇-吲哚美辛油滴在水中均匀分布;
(2)将溶液以40℃/10min的降温速率降温至10℃,维持单位体积的搅拌功率0.138kW/m3至出晶,在此温度条件下加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠0.40%(基于L-薄荷醇-吲哚美辛-水混合溶液的质量)。持续搅拌3h,使晶体聚结成紧实颗粒;
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥36h后,得L-薄荷醇载吲哚美辛颗粒。
根据产品的固体红外吸收图谱和拉曼光谱的结果(测试方法同实施例1),判断产品为L-薄荷醇和吲哚美辛的物理混合物,同时L-薄荷醇以稳定α晶型存在,吲哚美辛以药用的γ晶型存在。颗粒产品平均粒度为800微米,休止角为24°,振实密度为0.59g/cm3。产品L-薄荷醇含量0.3843±0.0077g/g,吲哚美辛含量0.6121±0.0122g/g,水分残留量0.0036±7×10-5g/g,透皮速率为120.5μg/(cm2·h)。
实施例4:
(1)在80℃下,配制L-薄荷醇浓度为0.035g/mL,吲哚美辛浓度为0.01g/mL的水溶液,搅拌至发生分层现象且L-薄荷醇-吲哚美辛油滴在水中均匀分布;;
(2)将溶液以30℃/10min的降温速率降温至20℃,维持单位体积的搅拌功率0.102kW/m3至出晶,在此温度条件下加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.50%(基于L-薄荷醇-吲哚美辛-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h,使晶体聚结成紧实颗粒;
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥48h后,得L-薄荷醇载吲哚美辛颗粒。
根据产品的固体红外吸收图谱和拉曼光谱的结果(测试方法同实施例1),判断产品为L-薄荷醇和吲哚美辛的物理混合物,同时L-薄荷醇以稳定α晶型存在,吲哚美辛以药用的γ晶型存在。颗粒产品平均粒度为1000微米,休止角为26°,振实密度为0.50g/cm3。产品L-薄荷醇含量0.6983±0.0140g/g,吲哚美辛含量0.2993±0.0060g/g,水分残留量0.0024±5×10-5g/g,透皮速率为135.1μg/(cm2·h)。
实施例5:
(1)在80℃下,配制L-薄荷醇浓度为0.065g/mL,吲哚美辛浓度为0.01g/mL的水溶液,搅拌至发生分层现象且L-薄荷醇-吲哚美辛油滴在水中均匀分布;;
(2)将溶液以20℃/10min的降温速率降温至30℃,维持单位体积的搅拌功率0.032kW/m3至出晶,在此温度条件下加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.50%(基于L-薄荷醇-吲哚美辛-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h,使晶体聚结成紧实颗粒;
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压55℃条件下干燥48h后,得L-薄荷醇载吲哚美辛颗粒。
根据产品的固体红外吸收图谱和拉曼光谱的结果(测试方法同实施例1),判断产品为L-薄荷醇和吲哚美辛的物理混合物,同时L-薄荷醇以稳定α晶型存在,吲哚美辛以药用的γ晶型存在。颗粒产品平均粒度为1300微米,休止角为25°,振实密度为0.46g/cm3。产品L-薄荷醇含量0.7784±0.0156g/g,吲哚美辛含量0.2195±0.0044g/g,水分残留量0.0021±4×10-5g/g,透皮速率为142.4μg/(cm2·h)。
对比例1:
与实施例1的区别仅在于,溶液的初始温度为50℃。
根据产品的固体红外吸收图谱和拉曼光谱的结果(测试方法同实施例1),判断产品为包含L-薄荷醇和吲哚美辛各自独立的物理混合物,同时L-薄荷醇以稳定α晶型存在,吲哚美辛以药用的γ晶型存在。产品颗粒平均粒度为170微米,休止角为56°,振实密度为0.34g/cm3。
对比例2:
与实施例1的区别仅在于,溶液中L-薄荷醇浓度为0.005g/mL,吲哚美辛浓度为0.04g/mL。
根据产品的固体红外吸收图谱和拉曼光谱的结果(测试方法同实施例1),判断产品仅为吲哚美辛构成,且以药用的γ晶型存在。产品颗粒平均粒度为70微米,休止角为54°,振实密度为0.39g/cm3。
通过实施例1和对比例1的对比可知,当溶液初始温度低于本发明的限定范围时,产品为互相独立的L-薄荷醇和吲哚美辛的物理混合物(即颗粒组分仅为L-薄荷醇和吲哚美辛中的一种),且颗粒性能也较差,这是因为此时的体系温度过低,无法引发油析现象的出现,溶质组分之间无法形成较强的相互作用,进而导致无法得到固体性能好的复合颗粒产品。
通过实施例1和对比例2的对比可知,当溶液中组分的初始浓度不在本发明的限定范围之内时,产品仅为某一种组分组成的素颗粒,且固体性能较差。这是因为油析现象不仅和温度有关,同时也与组分的含量密切相关,不同组分含量会使得溶液体系处于不同的热力学状态(液-液或者固-液-液状态),使得无法形成各个组分均一的油滴,进而导致无法得到固体性能好的复合颗粒产品。
本发明公开和提出的一种L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒及其制备方法,本领域技术人员可通过借鉴本文内容,适当改变油析的温度、L-薄荷醇浓度、吲哚美辛浓度、降温终点温度、单位体积的搅拌功率、表面活性剂种类等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合,来实现本发明技术。特别需要指出的是,所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (2)
1.一种L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒,其特征在于,所述复合颗粒为球形复合颗粒,所述颗粒中L-薄荷醇和吲哚美辛的质量比为0.63~3.55:1;
所述复合颗粒为L-薄荷醇和吲哚美辛的物理混合物,其中,L-薄荷醇为稳定的α晶型,吲哚美辛为药用的γ晶型存在;
所述复合颗粒的平均粒径为300~1300μm;
所述复合颗粒的休止角为22°~26°;
所述复合颗粒的振实密度为0.46~0.59g/cm3;
所述L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒的制备方法包括如下步骤:
(1)在70~90℃条件下,配置L-薄荷醇、吲哚美辛和水的混合溶液,所述混合溶液中,L-薄荷醇的浓度为0.015~0.065g/mL,吲哚美辛的浓度为0.006~0.02g/mL;
(2)将步骤(1)中的混合溶液在70~90℃,单位体积的搅拌功率为0.032~0.358kW/m3的条件下搅拌至出现液液相分离现象,得到液液分层混合液;
(3)将步骤(2)得到的液液分层混合液在1~30℃条件下发生降温结晶,降温结晶的速率为20~60℃/10min,得到混合物;
(4)将步骤(3)得到的混合物在1~30℃采用表面活性剂进行处理0.5~5h,得到处理物,其中表面活性剂的添加量为步骤(1)中混合溶液质量的0.02%-0.50%;
(5)将步骤(4)得到的处理物进行过滤操作,用水清洗3~5次,而后在常压且25~55℃条件下干燥12~48h,得到所述L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒。
2.根据权利要求1所述的L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒,其特征在于,所述表面活性剂包括硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的任意一种或两种的组合。
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