CN110002959B - 一种l-薄荷醇球形晶体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种L‑薄荷醇球形晶体的制备方法。在40～60℃下，配制L‑薄荷醇浓度为0.01～0.20g/mL的L‑薄荷醇‑水混合溶液；维持搅拌至溶液发生液液相分离；将溶液冷却至1～20℃，持续搅拌至出晶；加入质量分数0.05％～0.55％的表面活性剂，保持搅拌0.5～5h，使晶体聚结成球；过滤、洗涤、干燥，得到L‑薄荷醇球形晶体。所述结晶过程溶剂只涉及到水，绿色环保，工艺简单；球形晶体的粒径可以通过搅拌速率调节，产品的平均粒径在50～300微米之间；晶体颗粒圆润，流动性高，振实密度为0.45～0.55g/cm3；产品无结块和成团趋势，可长期储存。

Description

一种L-薄荷醇球形晶体的制备方法
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种L-薄荷醇球形晶体的制备方法。
背景技术
L-薄荷醇(CAS：2216-51-5)，薄荷油的主要成分，又名L-孟醇、天然薄荷脑、薄荷醇(左旋)等，英文名称为L-Menthol，分子式C10H20O，分子量156.27，通常为白色针状晶体，具有清凉的薄荷香气。薄荷醇大多是从植物中提取，其微溶于水，易溶于醇、氯仿、醚、冰醋酸、液状石蜡及石油醚。L-薄荷醇具有特殊的芳香、辛辣感和凉感，其被广泛用于食品行业，日用精细化工和医药领域。例如，用作牙膏、香水、饮料和糖果等的赋香剂；在医药上用作刺激药，作用于皮肤或粘膜，有清凉止痒作用；内服可作为驱风药，用于头痛及鼻，咽，喉炎症等。
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目前报道的L-薄荷醇晶体绝大多数为针状或者棒状晶习，如专利CN105348039A提到一种增加L-薄荷醇棒状晶体直径和长度的方法。但是这种针状或者棒状晶习的L-薄荷醇晶体疏松，堆密度(0.29～0.33g/cm3)和流动性低，如图1所示。并且像L-薄荷醇这种熔点(33℃～43℃)仅仅稍高于环境温度的所有固体普遍具有强烈的结块和成团趋势。US3023253和US3064311描述了一种片状L-薄荷醇晶体及其制备方法，并且提出这种薄片可通过压实进一步得到丸剂。但是得到的片状晶体长期储存时会发生结块现象，需要进行机械分散。专利CN101679163A中，利用两个隔开的冷却表面生产薄片形式的L-薄荷醇，这种方法得到的晶体仍旧存在结块现象。专利CN107074703A提到一种利用外滚筒，喷嘴条，滴造型器和冷却带组合设备制备L-薄荷醇丸剂的方法。这种丸剂对比针状，棒状以及片状晶习产品来说，有明显的流动性和抗结块性能上的优势，但是这种丸剂球晶不是溶液结晶方法直接制备得到，而是通过机械造型和设备冷却成型，方法工艺流程长，设备要求高，并且需要提前制备种晶。在溶液结晶中，传统的球形聚结结晶工艺都会涉及到架桥剂的筛选：例如专利CN108409753A和CN108440569A中提到的球形晶体制备，需要进行大量架桥剂的筛选工作。架桥剂用于包覆并黏连晶体，使晶体聚结成球状物质。为达到该目的，架桥剂需要与结晶溶剂不溶，并具有一定的润湿性，这导致架桥剂的筛选成本较高。同时，由于使用架桥剂的结晶方式通常为溶析结晶，随着溶剂比例的变化，架桥剂存在与溶剂体系互溶的风险，因此留给成球的控制区间较窄，同时这也给生产中的参数控制提出了非常苛刻的精度要求。使用架桥剂的产品较一般的产品而言，往往溶残量高，且难以去除。
综上所述，目前L-薄荷醇生产中存在的问题：针状或者棒状晶体产品堆密度低，流动性差，结块严重不易长期储存；已报道的L-薄荷醇丸剂的制备中工艺和设备装置又过于复杂。
因此，寻找一种晶体颗粒紧实、堆密度高、流动性好、不易发生结块并且工艺流程简单的L-薄荷醇制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
为了克服现有L-薄荷醇产品的缺陷，本发明提供了一种利用液液相分离改变L-薄荷醇晶体形态的方法，制备得到球形L-薄荷醇的晶体产品，解决了该产品易结块的问题，同时产品颗粒紧实，堆密度较高，流动性好。
本发明的技术方案如下：
(1)在40～60℃下，配制L-薄荷醇浓度为0.01～0.20g/mL的L-薄荷醇-水溶液；搅拌至发生液液相分离且使L-薄荷醇液滴分散在水中；
(2)将步骤(1)中溶液降温至1～20℃后，持续搅拌至出晶；加入表面活性剂，继续搅拌0.5～5h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到L-薄荷醇球形晶体。
所述步骤(2)中降温速率为30℃～50℃/10min。
所述步骤(2)中表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种，表面活性剂添加量为所述步骤(1)中L-薄荷醇-水混合溶液质量的0.05％～0.55％。
所述步骤(2)中球体粒径可以通过改变结晶过程中的搅拌速率来调节：搅拌速率加大，形成的L-薄荷醇液滴尺寸较小，相对应可以得到粒径小的球形产品。如对于150mL体积的溶液，搅拌速率保持在300～600rpm之间，L-薄荷醇产品晶体平均粒径在50～300微米左右；随着结晶溶液体积的增大，对应搅拌速率范围也应该增大以保证L-薄荷醇以液滴形式均匀分散在水中。
所述步骤(3)中的洗涤为利用水进行洗涤。
所述步骤(3)中的干燥条件为常压，温度10～30℃，干燥时间12～48h。
所述的L-薄荷醇产品晶体晶型为α晶型且结晶度高，如图2所示。
所述L-薄荷醇产品晶体颗粒圆润，如图3所示，堆密度有明显提高，振实密度为0.45～0.55g/cm3，流动性高，休止角为29°～34°。
所述方法中，由于L-薄荷醇的低熔点以及在水中的低溶解性，40～60℃下，浓度为0.01～0.20g/mL的L-薄荷醇-水溶液可发生液液相分离现象(即静止条件下L-薄荷醇会以液态形式和水分层)。施加适当速率的搅拌，加入适量的表面活性剂，L-薄荷醇可以液滴形式均匀稳定地分散在水中，为L-薄荷醇的结晶提供了液滴微环境。在快速冷却的条件下，液滴中L-薄荷醇迅速结晶并聚结成球，最终得到颗粒紧实的球形L-薄荷醇产品。这种基于液液相分离下的球形结晶方法较以往报道的溶液结晶条件下的球形聚结工艺体系更加绿色环保，没有架桥剂的引入，溶剂只涉及到水，球形产品粒度可以通过搅拌速率有效调节。
综上所述，本方法有益效果在于：
1.本方法有效地创造了L-薄荷醇成核及生长的球形液滴环境，工艺简单且效率高。
2.本方法采用原料(L-薄荷醇和水)单一，无有机化学助剂，工艺简单，绿色环保。
3.本方法制备的L-薄荷醇晶体粒度可通过搅拌速率进行有效的调节，所得产品颗粒均匀。
4.本方法通过液液相分离现象提供了晶体成核和生长的液滴环境，制备得到的球形粒子产品外观圆润，堆密度高，流动性好，可长期储存不易结块。
5.本方法所的球形产品具有较优的填充性，压缩成形性，稳定性，可直接进行压片，大大降低工业化成本。
附图说明
图1:L-薄荷醇棒状晶体图(1刻度为1mm)；
图2：L-薄荷醇球形粒子XRD粉末衍射图谱；
图3：L-薄荷醇球形粒子显微镜照片图。
具体实施方式
实施例1：
(1)在40℃下，配制0.01g/mL的L-薄荷醇-水的混合溶液150mL，搅拌至发生液液相分离且L-薄荷醇液滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以50℃/10min的降温速率降温至1℃，维持搅拌速率600rpm至出晶，加入表面活性剂硬脂酸钠0.05％(基于L-薄荷醇-水混合溶液的质量)持续搅拌0.5h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压10℃条件下干燥12h后，得L-薄荷醇球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为50微米，振实密度为0.45g/cm3，休止角为29°。
实施例2：
(1)在45℃下，配制0.10g/mL的L-薄荷醇-水的混合溶液150mL，搅拌至发生液液相分离且L-薄荷醇液滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以40℃/10min的降温速率至5℃，维持搅拌速率500rpm至出晶，加入表面活性剂六偏磷酸钠0.20％(基于L-薄荷醇-水混合溶液的质量)。持续搅拌2h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压20℃条件下干燥24h后，得L-薄荷醇球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为100微米，振实密度为0.52g/cm3，休止角为31°。
实施例3：
(1)在50℃下，配制0.15g/mL的L-薄荷醇-水的混合溶液150mL，搅拌至发生液液相分离且L-薄荷醇液滴在水中均匀分布；
(2)将溶液40℃/10min的降温速率至10℃，维持搅拌速率400rpm至出晶，加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠0.30％(基于L-薄荷醇-水混合溶液的质量)。持续搅拌3h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压30℃条件下干燥36h后，得L-薄荷醇球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为250微米，振实密度为0.55g/cm3，休止角为31°。
实施例4：
(1)在60℃下，配制0.20g/mL的L-薄荷醇-水的混合溶液150mL，搅拌至发生液液相分离且L-薄荷醇液滴在水中均匀分布；
(2)将溶液30℃/10min的降温速率降温至20℃，维持搅拌速率300rpm至出晶，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.55％(基于L-薄荷醇-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压20℃条件下干燥48h后，得L-薄荷醇球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为300微米，振实密度为0.49g/cm3，休止角为34°。
本发明公开和提出的一种L-薄荷醇球形晶体的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变液液相分离温度、L-薄荷醇浓度、降温终点温度，表面活性剂等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (1)

1.一种L-薄荷醇球形晶体的制备方法，其特征是包含如下步骤：
(1)在温度为40～60℃，搅拌速率为300-600rpm的条件下，配制150mL的L-薄荷醇浓度为0.01～0.20g/mL的L-薄荷醇-水混合溶液；搅拌至发生液液相分离且使L-薄荷醇液滴分散在水中；
(2)将步骤(1)中溶液以30℃～50℃/10min降温速率降温至1～20℃后，持续搅拌至出晶；加入表面活性剂，继续搅拌0.5～5h，使晶体聚结成紧实球体；
其中，表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种；
表面活性剂添加量为L-薄荷醇-水混合溶液质量分数的0.05％～0.55％；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到L-薄荷醇球形晶体，所述L-薄荷醇产品晶体振实密度为0.45～0.55g/cm3，休止角为29°～34°。
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