PL167976B1 - Sposób wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a 1 -[[[6-(4- -fenylobutoksy)- heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w nowej postaci PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a 1 -[[[6-(4- -fenylobutoksy)- heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w nowej postaci PL PL PLInfo
- Publication number
- PL167976B1 PL167976B1 PL91299352A PL29935291A PL167976B1 PL 167976 B1 PL167976 B1 PL 167976B1 PL 91299352 A PL91299352 A PL 91299352A PL 29935291 A PL29935291 A PL 29935291A PL 167976 B1 PL167976 B1 PL 167976B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- organic
- aqueous
- hydroxy
- organic solvent
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- UOKUTYNLQFNOEV-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)-5-[[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]methyl]cyclohexa-1,3-dien-1-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)=CC=CC1(CO)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 UOKUTYNLQFNOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- SWPCURCTHNTSKL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21.C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21.C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 SWPCURCTHNTSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 46
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 6- (4-phenylbutoxy) hexyl Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 1 -hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej (hydroksynaftoesowej) soli 4-hydroksy-a 1 -[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]amino]metylo]-13-benzenodimetanolu w no- wej postaci kulistych akrecji mikrokrysztalów, wykazujacych sypkosc, kruchosc i podatnosc i podatnosc na mikronizacje, znamienny tym, ze organiczny lub wodno-organiczny roz- twór soli hydroksynaftoesowej zalewa sie organicznym lub wodno-organicznym rozpu- szczalnikiem majacym temperature nizsza niz wymieniony roztwór, przy czym wytwarza sie wymienione kuliste akrecje m ikrokrysztalów soli hydroksynaftoesowej i zbiera wymienione kuliste akrecje m ikrokrysztalów . PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania l-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli (nazywanej dalej hydroksynaftoesanem) 4-hydroksy-a1///6-(4-fenylobutoksy)heksylo/amino/metylo/-1,3-benzenodimetanolu (dalej nazywany związkiem A) w nowej postaci.
Opis patentowy Wielkiej Brytani nr 2 140 800A (GB 2 140 800A) dotyczy fenetanoloaminowych pochodnych o selektywnym działaniu stymulującym adrenoreceptory beta-2. Związki te można stosować między innymi do leczenia chorób układu oddechowego związanych z odwracalnymi blokadami dróg oddechowych, takimi jak astma i chroniczny bronchit. W szczególności zgłoszenia to opisuje związek A i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza (w przykładzie 20) jego sól hydroksynaftoesową. Związek A i jego hydroksynaftoesan okazały się szczególnie przydatne do leczenia chorób układu oddechowego.
Podczas leczenia pacjentów cierpiących na zaburzenia układu oddechowego ustalono, że najlepiej jest dostarczać odpowiedni stymulant beta-2-bezpośrednio do miejsca jego działania metodą inhalacji lub wdmuchiwania. W celu podawania leku w taki sposób należy najpierw nadać składnikowi aktywnemu postać drobnego proszku o odpowiednim rozkładzie rozmiarów cząstek. Substancję o żądanym rozkładzie rozmiarów cząstek otrzymuje się zwykle metodą mikronizacji leku stosując młyn, raki jak młyn fluidalny.
Obecnie stwierdzono, że gdy hydroksynaftoesan związku A wytwarza się według opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 2 140 800A, przykład 20, otrzymuje się kryształy poddające się niezwykle trudno mikronizacji do żądanych rozmiarów cząstek. Kryształy przywierają do układu zasilającego ( w młynie fluidalnym) gromadząc się tam i blokując zasilanie. Uniemożliwia to wydajną mikronizację.
Celem wynalazku jest więc opracowanie sposobu uzyskania nowej poddającej się łatwo mikronizacji postaci hydroksynaftoesanu związku A nie wykazującej (z punktu widzenia mikronizacji) wad związanych z jej opisaną powyżej postacią krystaliczną.
Sposób wytwarzania soli hydroksynaftoesanowej związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, obejmuje zalanie organicznego lub wodno-organicznego roztworu soli hydroksynaftoesowej związku A organicznym lub wodno-organicznym rozpuszczalnikiem o temperaturze niższej od temperatury roztworu, z wytworzeniem kulistych akrecji mikrokryształów hydroksynaftoesanu związku A oraz zebranie produktu.
Sposobem według wynalazku uzyskuje się hydroksynaftoesan związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, które charakteryzują się dużą sypkością, są kruche i nadają się do mikronizacji, a otrzymana postać hydroksynaftoesanu związku A łącząca nowy, kulisty kształt z sypkością i kruchością, poddaje się łatwo mikronizacji dając materiał nadający się do stosowania w dawkach do inhalacji lub wdmuchiwania.
Otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku nowa postać hydroksynaftoesanu związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów składa się z cienkich krystalicznych płytek ułożonych radialnie wokół centralnego jądra lub pustej przestrzeni. Postać ta ma otwartą strukturę, w której polimorfoliczna postać hydroksynaftoesanu związku A jest taka sama, jak w przykładzie 20 opisu patentowego Wielkiej Brytani nr 2 140 800A. Postać otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku obejmuje także dwie lub więcej kulistych akrecji (mikrokryształów) stopionych ze sobą. W niniejszym opisie określenie kulisty oznacza zarówno kształt kulisty, jak i podobny do kulistego (to jest sferoidalny). Kształty sferoidalne będą obejmowały postacie eliptyczne (jajowate) i eliptyczne zniekształcone (gruszkowate).
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być sypka. Oznacza to, że musi wpływać swobodnie do młyna rozdrabniającego, np. młyna fluidalnego, powalając na skuteczne zmniejszenie rozmiarów cząstek przez mikronizację na skalę przemysłową. Fizyczna charakterystyka substancji związana z jego zdolnością do płynięcia obejmuje gęstość usypową, kohezyjność, rozmiar cząstek oraz kształt i jednorodność rozmiarów cząstek.
W idealnym przypadku w celu zapewnienia sypkości substancja powinna mieć wysoką gęstość usypową, niską kohezyjność i jednorodny rozkład rozmiarów cząstek. Aby osiągnąć ten ideał, pojedyncze cząstki substancji powinny mieć także kulisty kształt. Nowa postać otrzymana sposobem weług wynalazku spełnia te kryteria. Stosując metody pomiaru oparte na opisanych przez R.L.Carra w Chemical Engineering, 1965, 163-168 można stwierdzić, że nowa postać
167 976 wykazuje wysoko napowietrzoną gęstość usypową, korzystnie od 0,2 do 0,5 gml'1, a w szczególności od 0,3 do 0,4 mgl-\ niską kohezyjność, korzystnie od 0 do 20%, a w szczególności od 0 do 5%, kulisty (lub prawie kulisty) kształt cząstek i jednorodny rozkład ich rozmiarów według zmierzonego wskaźnika jednorodności wynoszący od 1 do 20, korzystnie od 1 do 5, a typowo około 3.
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być krucha. Oznacza to, że postać tę można łatwo kruszyć na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A nadaje się do mikronizacji. Oznacza to, że postać tę można łatwo rozdrabniać w warunkach mikronizacji, np. w młynie fluidalnym, na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średni rozmiar cząstek od 70 do 300 gm, a zwłaszcza od 100 do 200 μm, mierzony metodą dyfrakcji laserowej według T. Allena, Particie Size Measurement, 1981, wydanie 3. Rozkład rozmiarów cząstek (mierzony metodą analizy sitowej) mieści się w zakresie od 10 do 200 μm, a korzystnie od 100 do 1000 gm. Dyskusja metody analizy sitowej zawiera wymieniony wyżej odnośnik, publikacja T. Allena.
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średnią powierzchnię właściwą od 4 do 12 m2m-\ a zwłaszcza od 6 do 10 m2g-\ mierzoną metodą adsorpcji azotu Brunnauera, Emmetta i Tallera (BET) według S.Lowella i J.E.Shieldsa, Powder Surface Area and Porosity, 1984, wydanie 2.
Ogólnie wiadomo, że w celu osiągnięcia optymalnej sypkości materiału w czasie mielenia powinien się on składać z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku zalecanej postaci hydroksynaftoesanu związku A nowa postać złożona z dużych cząstek o wysokiej powierzchni właściwej płynie dużo łatwiej niż znana postać (przykład 20 opisu Wielkiej Brytanii nr 2 140 800A) składająca się z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Stwierdzenie to zaprzecza zwykłej, konwencjonalnej zasadzie. Fachowcy próbujący przezwyciężyć trudności związane z przepływem hydroksynaftoesanu związku A nie próbowałby wytwarzać substancji o rozmiarach cząstek i powierzchni właściwej charakterystycznej dla nowej postaci.
Inne korzystne właściwości fizyczne wykazywane przez nową postać hydroksynaftoesanu związku A to mała skłonność do kompresji i względnie mały kąt usypowy. Terminy te zdefiniowano i ich znaczenie oraz sposób pomiaru podano w Chemical Enginering R.L.Carra, 1065, 163-168. Wskazane jest, aby kąt usypowy nowej postaci wynosił od 25 do 50°, a szczególnie od 40 do 50°C, a kompresja od 5 do 25%, a szczególnie od 8 do 20%.
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A wytwarzana sposobem według wynalazku pozwala na jej skuteczną mikronizację na skalę przemysłową.
Sposób mikronizacji hydroksynaftoesanu związku A obejmuje podanie soli hydroksynaftoesanowej związku A w postaci kulistych akrekcji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, do urządzenia mikronizującego, mikronizację soli hydroksynaftoesanowej z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebranie mikronizowanej substancji.
Najlepiej nową postać hydroksynaftoesanu związku A poddaje się mikronizacji aż do osiągnięcia przez zebraną substancję rozmiarów cząstek odpowiednich do umieszczania w dawkach farmaceutycznych do podawania metodą inhalacji lub wdmuchiwania. Odpowiedni rozmiar cząstek do tego celu to rozmiar od 1 do 10 μm, a zwłaszcza od 1 do 5 μm.
Dla ułatwienia organiczny lub wodno-organiczny roztwór hydroksynaftoesanu będzie dalej nazywany gorącym, a organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik zimnym, co należy rozumieć w sposób względny, a nie absolutny.
Wytwarzanie dużych, kulistego kształtu, krystalicznych akrecji w powyżej opisanym sposobie krystalizacji jest całkowicie niespodziewane i zaskakujące. Krystalizacja po jej zapoczątkowaniu przebiega względnie szybko. Taka szybka krystalizacja prowadzi do powstawania materiału drobnych rozmiarów, o niewielkich cząstkach.
167 976
W niniejszym sposobie wodno-organiczny roztwór lub rozpuszczalnik zawiera do 10% objętościowych wody. Zalecane jest stosowanie w powyższym procesie gorącego organicznego roztworu i zimnego organicznego rozpuszczalnika.
Zaleca się, aby rozpuszczalnik stanowiący gorący organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik miał temperaturę wrzenia (pod ciśnieniem 760 mm Hg) to znaczy 101-315 Pa od 40° do 150°C, a szczególnie od 60° do 120°C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno i rozpuszczalny, gdy rozpuszczalnik jest gorący. Rozpuszczalniki odpowiednie do stosowania w gorącym organicznych i wodno-organicznych roztworach obejmują niższe alkilowe (©©alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkiloetery(©-4), takie jak eter metylo-butylowy oraz estry niższy alkilo(©-4), takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu rozpuszczalnik stosowany w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze stanowi niższy alkilowy alkohol, szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie metanol.
We wszystkich powyższych przypadkach gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór może zawierać pojedynczy rozpuszczalnik lub ich mieszaninę.
Rozpuszczalnik organiczny którym zalewa się roztwór soli hydroksynaftoesanowej stanowiący zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik powinien mieszać się z rozpuszczalnikiem organicznym użytym jako gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór. Wskazane jest, aby jego temperatura krzepnięcia wynosiła od -150° do -20°C, a korzystnie od -130° do -50°C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno. Jako odpowiednie zimne organiczne i wodno-organiczne rozpuszczalniki stosuje się niższe alkilowe(C1-4)alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkilo(C1-4)etery, takie jak eter metylo-butylowy oraz estry niższe alkilowe(©-4), takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu jako zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik stosuje się alkilowy alkohol, szczególnie metanol, etanol lub izopropanol a zwłaszcza izopropanol.
We wszystkich powyższych przypadkach zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik może stanowić pojedynczy rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników.
Temperaturę gorącego roztworu i zimnego rozpuszczalnika dobiera się tak, aby krystalizacja hydroksynaftoesanu związku A przebiegała szybko, z powstaniem kulistych akrecji mikrokryształów. Stosowane wartości temperatury zależną w znacznej mierze od doboru rozpuszczalnika lub rozpuszczalników. Zazwyczaj temperatura gorącego organicznego lub wodnoorganicznego roztworu wynosi od 30° do 80°C, a w szczególności od 40° do 70°C. Zazwyczaj temperatura zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika wynosi od -35° do 15°C, a w szczególności od -25° do 10°C.
Gorący organiczny lub wodno organiczny roztwór można zalewać przez dodawanie zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika do roztworu lub odwrotnie. Zaleca się dodawanie gorącego organicznego lub wodno-organicznego roztworu do zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika.
W czasie procesu zalewania wskazane jest utrzymywanie temperatury mieszaniny (gorącego roztworu i zimnego rozpuszczalnika) poniżej około 20°C, szczególnie od -10° do 20°C, a najlepiej od 0° do 20°C. Mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze aż do wykrystalizowania całości lub większości hydroksynaftoesanu związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów. Proces ten trwa np. od 10 do 120 minut, korzystnie od 20 do 90 minut.
Sól hydroksynaftoesanową związku A można rozpuścić jako taką w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze. Alternatywnie sól można utworzyć in situ oddzielnie rozpuszczając związek A i kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy w gorącym roztworze.
Substrat (związek A lub sól hydroksynaftoesanową związku A do stosowania w niniejszym procesie można otrzymać sposobami opisanymi w opisie patentowym Wielkiej Brytani nr 2 148 800A.
Po wytworzeniu niniejszym sposobem kuliste akrecje mikrokryształów można zebrać w odpowiedni sposób, np. metodą filtracji.
167 976
Nowa postać soli hydroksynaftoesanowej związku A, sposób jej wytwarzania i sposoby jej mikronizacji opisano poniżej w formie przykładów. Na rysunkach fig. 1 stanowi mikrofotografię skaningowego mikroskopu elektronowego znanej postaci krystalicznej soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanego według podanego poniżej przykładu porównawczego, a fig. 2 jest mikrofotografią ze skaningowego mikroskopu elektronowego soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanej w przykładzie 8. Na dodatkowym powiększonym rysunku na fig. 2 pokazano także powiększony obraz powierzchni kulistej akrecji otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie 8.
(A) Otrzymywanie soli hydroksynaftoesanowej związku A. Przykład porównawczy.4-hydroksy-α1 - [[[6-(4-fenylobutoksy)heks>ylo]amino] metylo] -1,3-benzenodimetanol(związek A) rozpuszczono w gorącym (> 60°C) izopropanolu. Dodano roztwór kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego (1 równoważnik) w gorącym (70°C) izopropanolu. Mieszaninę zaszczepiono, pozwolono się jej ochłodzić do 40°C (ok. 2 godziny) i ochłodzono dalej do temperatury 5°C (ok. 2 godziny). Stały produkt wydzielono filtracyjnie, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt przedstawia mikrofotografia z mikroskopu skaningowego na fig. 1.
Przykład I. Zimny (ok.-15°C) izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaftoesanowej związku A w gorącym (60°C) izopropanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5°C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.
Przykład II. Zimny (ok. -15°C) izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaftoesanowej związku A w gorącym (ok. 60°C) metanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5°C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.'
Przykład III. Związek A (4,63 kg) i kwas l-hydroksy-2-naftoesowy rozpuszczono w gorącym (około 60°C) metanolu. Roztwór dodano do zimnego (około 5°C) izopropanolu. W czasie dodawania temperatura roztworu mieszanego podniosła się do temperatury 15°C, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze 15°C(±2°C) przez 30 minut, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Przykład IV. Mieszaninę związku A (12,4 kg) i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego (5,6 kg) w gorącym (57°±3°C) metanolu dodano do zimnego (poniżej 15°C) izopropanolu (ewentualnie zawierającego do 6% objętościowych wody). W czasie dodawania temperatura mieszaniny nie podniosła się ponad 15-20°C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze około 20°C przez około 1 godzinę. Ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40°C.
Przykład V. Roztwór soli hydroksynaftoesowej związku A w gorącym (około 70°C) izopropanolu (9,5 objętości) dodano w ciągu 8 minut do zimnego (5-10°C) eteru t-butylo-metyłowego (25 objętości) mieszając, w atmosferze azotu. Po 30 minutach (w temperaturze około 5°C) ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono. Otrzymany produkt miał temperaturę topnienia 121,5-137°C.
Przykład VI. Sól hydroksynaftoesową związku A rozpuszczono w gorącym (75°C) izopropanolu ( 9,5 objętości) w atmosferze azotu i pozwolono się roztworowi ochłodzić powoli z mieszaniny do temperatury 57°C. Dodano zimny (-30°C) izopropanol (14 objętości) otrzymując mieszaninę o temperaturze około 17°C. Po 4 godzinach stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład VII. Gorący (około 60°C) roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego (1 równoważnik) w metanolu (5,8 objętości) dodano w czasie 1 minuty do zimnego (-10°C) izopropanolu (11,6 objętości) z mieszaniem i mieszano całość w temperaturze 0-5°C przez 1,5 godziny. Stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład VIII. Gorący (około 60°C) roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego (1 równoważnik) w metanolu (5,6 objętości) dodano w czasie 0,5 godziny do zimnego izopropanolu. W czasie mieszania temperaturę mieszaniny utrzymywano w zakresie
167 976
12°- 17°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15°C i stały produkt odsączono. Placek filtracyjny przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Otrzymany produkt przedstawiono na mikrofotografii z mikroskopu skaningowego na fig. 2. Mikrokrystaliczną naturę tej nowej postaci można obejrzeć na dodatkowej fotografii na fig. 2, pokazującej w zbliżeniu powierzchnię jednej z otrzymanych kulistych akrecji.
(B) Właściwaści fizyczne obn postaci soli hyoroksdnoftoesowej zwiezzu A
Poniższa tabela porównuje właściwości fizyczne znanej postaci soli hydroksynaftoesowej (otrzymanej jak w przykładzie porównawczym) z tymi samymi właściwościami obecnej nowej postaci soli hydroksynaftoesowej (otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie VIII).
Tabela
| Właściwość fizyczna | Przykład porównawczy | Przykład VIII |
| Gęstość usypowa (g.l_1) | 0,16 | 0,30 |
| Kompresja (%) | 40 | 9,0 |
| Kohezyjność (%) | 82 | 1,3 |
| Kąt usypowy (stopnie) | 65 | 41 |
| Średni rozmiar cząstek (pm) (analiza laserowa) | 26 | 156 |
| Średnia powierzchnia właściwa (m2g-1) (analiza BET) | 1,9 | 9,6 |
(C) Mikronizacja obu postaci soli hydroksynaftoesowej związku A
Mikronizacji dokonuje się we fluidalnym mikronizatoree znanego typu. Odpowiednie przykłady opisano i zilustrowano w Remington^ Pharmaceutical Sciences, 1985, 17 wydanie, strona 1588. W czasie mikrosieacji surowy lek umieszcza się w leju zasypowym i przenosi przez dyszę Venturiego w strumieniu powietrza do cyklu, gdzie działanie trące strumieni powietrza i zderzenia cząstek leku kruszą kryształy. Rozdrobniony lek spada z cyklu do pojemnika, najdrobniejsze cząstki przemieszczają się do wylotu powietrza i są oddzielone w dużych workach.
(i) Mikronizacja substancji z przykładu porównawczego
W czasie mikronizacji tej substancji woskowaty osad leku gromadził się na ściankach dyszy zatrzymując proces po tylko kilku minutach.
(ii) Mikronizacja substancji z przykładu VI
W czasie mikronieacji tej substancji przepływała ona płynnie przez lej zasypowy i dyszę Vesturiego do cyklonu. Nie pojawiał się woskowaty osad w dyszy w czasie przebiegu trwającego około 20 minut.
Claims (12)
1. Sposób wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej (hydroksynaftoesowej) soli 4-hydroksy-ai-nK>H-feeiybbutoksy)heksylo]ammo|metylo]-1,3-benz.eiwdimetanolii w nowej postaci kulistych akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność i podatność na mikronizację, znamienny tym, że organiczny lub wodno-organiczny roztwór soli hydroksynaftoesowej zalewa się organicznym lub wodno-organicznym rozpuszczalnikiem mającym temperaturę niższą niż wymieniony roztwór, przy czym wytwarza się wymienione kuliste akrecje mikrokryształów soli hydroksynaftoesowej i zbiera wymienione kuliste akrecje mikrokryształów.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że gorący organiczny roztwór soli hydroksynaftoesowej zalewa się zimnym organicznym rozpuszczalnikiem.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w organicznym lub wodno-organicznym roztworze stosuje się rozpuszczalnik organiczny o temperaturze wrzenia pod ciśnieniem około 101315 Pa od 40° do 150°C, a zwłaszcza od 60° do 120°C.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który zawiera alkohol(Ci-4)alkilowy, eter niższy (C1-4) alkilowy lub ester niższego (Cb4)alkilu.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się niższy alkohol alkilowy, zwłaszcza metanol, etanol lub izopropanol, a w szczególności metanol.
6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, albo 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stanowiący organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik do zalewania stosuje się rozpuszczalnik mający temperaturę krzepnięcia od -150°C do -20°C, a zwłaszcza od -130° do -50°C.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny, niższy alkohol (C1-4)-alkilowy, niższy eter (Ct-Oalkilowy lub ester niższego (C14)alkilu.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się niższy alkohol alkilowy, szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, zwłaszcza izopropanol.
9. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, że stosuje się gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór o temperaturze od 30° do 80°C, a zwłaszcza od 40° do 70°C.
10. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, że stosuje się zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik o temperaturze od -35° do +15°C, a zwłaszcza od -25° do +10-°C.
11. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, że w czasie zalewania gorącego organicznego lub wodno-organicznego roztworu soli hydroksynaftoesowej zimnym organicznym lub wodno-organicznym rozpuszczalnikiem, temperaturę mieszaniny utrzymuje się poniżej około +20°C, szczególnie w zakresie od -10° do +20°C, a najkorzystniej od 0° do +20°C.
12. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, że gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór wytwarza się mieszając kwas 1-hydroksy-2naftoesowy i 4-hydroksy-a1-[[[6-(4-fenylobutoksy)hi^]^:^^^o]aimino]met;yl^]^1,3-benzenodin^etanol w gorącym organicznym lub wodno-organicznym rozpuszczalniku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026005A GB9026005D0 (en) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | Drug material suitable for micronisation |
| PCT/GB1991/002108 WO1992009557A1 (en) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Benzenedimethanol suitable for micronisation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167976B1 true PL167976B1 (pl) | 1995-12-30 |
Family
ID=10686212
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91308211A PL169722B1 (pl) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL |
| PL91299352A PL167976B1 (pl) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Sposób wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a 1 -[[[6-(4- -fenylobutoksy)- heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w nowej postaci PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91308211A PL169722B1 (pl) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380922A (pl) |
| EP (2) | EP0639176B1 (pl) |
| JP (1) | JP3375626B2 (pl) |
| KR (1) | KR100192196B1 (pl) |
| AT (1) | ATE144244T1 (pl) |
| AU (1) | AU644505B2 (pl) |
| BG (1) | BG61340B1 (pl) |
| CA (1) | CA2099586C (pl) |
| CY (1) | CY2009A (pl) |
| CZ (1) | CZ282996B6 (pl) |
| DE (1) | DE69122780T2 (pl) |
| DK (1) | DK0639176T3 (pl) |
| ES (1) | ES2093812T3 (pl) |
| FI (2) | FI118155B (pl) |
| GB (1) | GB9026005D0 (pl) |
| GR (1) | GR3022088T3 (pl) |
| HK (1) | HK78997A (pl) |
| HU (1) | HU218205B (pl) |
| IE (1) | IE914146A1 (pl) |
| OA (2) | OA09861A (pl) |
| PL (2) | PL169722B1 (pl) |
| RU (2) | RU2197475C2 (pl) |
| SG (1) | SG49741A1 (pl) |
| SK (1) | SK281095B6 (pl) |
| TW (1) | TW309425B (pl) |
| WO (1) | WO1992009557A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA919401B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
| AU1229892A (en) * | 1992-02-11 | 1993-09-03 | Glaxo Group Limited | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation |
| US6254882B1 (en) | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
| ES2193069T3 (es) | 1999-04-14 | 2003-11-01 | Glaxo Group Ltd | Formulacion farmaceutica en aerosol. |
| CA2423585A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Analgesic and glucosamine compositions |
| EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| KR101100614B1 (ko) | 2010-09-20 | 2011-12-29 | 한국수력원자력 주식회사 | 농축폐액 건조물의 펠렛화 장치 및 방법과 이를 이용한 유리조성개발 방법 |
| WO2016142582A1 (en) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Fermion Oy | Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
-
1990
- 1990-11-29 GB GB909026005A patent/GB9026005D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-28 SK SK545-93A patent/SK281095B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 DE DE69122780T patent/DE69122780T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 RU RU97121416/04A patent/RU2197475C2/ru active
- 1991-11-28 IE IE414691A patent/IE914146A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 HU HU9301568A patent/HU218205B/hu unknown
- 1991-11-28 EP EP92900167A patent/EP0639176B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 DK DK92900167.5T patent/DK0639176T3/da active
- 1991-11-28 ZA ZA919401A patent/ZA919401B/xx unknown
- 1991-11-28 PL PL91308211A patent/PL169722B1/pl unknown
- 1991-11-28 SG SG1996004594A patent/SG49741A1/en unknown
- 1991-11-28 CA CA002099586A patent/CA2099586C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 WO PCT/GB1991/002108 patent/WO1992009557A1/en not_active Ceased
- 1991-11-28 JP JP50047092A patent/JP3375626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 PL PL91299352A patent/PL167976B1/pl unknown
- 1991-11-28 CZ CS931019A patent/CZ282996B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 AU AU90402/91A patent/AU644505B2/en not_active Ceased
- 1991-11-28 AT AT92900167T patent/ATE144244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 ES ES92900167T patent/ES2093812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 RU RU93040704A patent/RU2116293C1/ru active
-
1992
- 1992-05-21 EP EP92304635A patent/EP0571669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-29 TW TW081104199A patent/TW309425B/zh active
-
1993
- 1993-05-14 OA OA60370A patent/OA09861A/en unknown
- 1993-05-14 US US08/050,298 patent/US5380922A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-25 BG BG97767A patent/BG61340B1/bg unknown
- 1993-05-27 FI FI932422A patent/FI118155B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 KR KR1019930701589A patent/KR100192196B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 OA OA60416A patent/OA10024A/en unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403534T patent/GR3022088T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78997A patent/HK78997A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY200998A patent/CY2009A/xx unknown
- 1998-09-28 FI FI982081A patent/FI118203B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| DE69625589T2 (de) | Verfahren zur herstellung einatembarer partikel | |
| US5463116A (en) | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| FI101296B (fi) | Menetelmä yhdisteen N-£4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyy li-indol-3-yylimetyyli|-3-metoksibentsoyyli|-2-metyylibentseenisulfona midi kiteisen muodon ja sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi | |
| WO1991011179A1 (en) | Aerosol carriers | |
| JP2002533205A (ja) | 結晶粒子を調製するための装置および方法 | |
| PL167976B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a 1 -[[[6-(4- -fenylobutoksy)- heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w nowej postaci PL PL PL | |
| CN119528805A (zh) | 吡非尼酮共晶及其制备方法、药物组合物与用途 | |
| AP323A (en) | Drug material suitable for micronisation. | |
| CN1056974C (zh) | 适宜于微粒化的药物材料的制备方法 | |
| WO1993016031A1 (en) | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation | |
| JPH02231419A (ja) | 流動性、貯蔵性および製剤性が改善された粒子の製法およびそれを含有する薬剤 | |
| IL101798A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate (hydroxynaphthoate) salt of 4-hydroxy- alpha1-[[[6-4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl]-1,3-benzenedimethanol suitable for micronisation | |
| Gangurde | Co-excipient: A budding excipient of future | |
| SI9200252A (sl) | Zdravilni material, primeren za mikronizacijo | |
| WO2025032259A1 (en) | Crystalline compositions | |
| CA3024387A1 (en) | Crystalline platinum-based compounds | |
| CN121013838A (zh) | 毒蕈碱拮抗剂的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN106883283B (zh) | 环索奈德一水合物及其晶型与制备方法 | |
| CN118561850A (zh) | 一种替莫唑胺-对香豆酸的药物共晶体及其制备方法 | |
| NZ240788A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate salt of 4-hydroxy- alpha 1 |