FI118203B - Menetelmä valmistaa farmaseuttinen 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)-heksyyli]amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa sisältävä annosmuoto - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmaseuttinen 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)-heksyyli]amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa sisältävä annosmuoto Download PDFInfo
- Publication number
- FI118203B FI118203B FI982081A FI982081A FI118203B FI 118203 B FI118203 B FI 118203B FI 982081 A FI982081 A FI 982081A FI 982081 A FI982081 A FI 982081A FI 118203 B FI118203 B FI 118203B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- spherical
- hydroxynaphthoate
- salt
- dosage form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
118203
Menetelmä valmistaa farmaseuttinen 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)-heksyyli]amino]metyyli]-l,3-bentseenidimetanolin l-hydroksi-2-naftaleenikar- .
' , .jr boksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa sisältävä annosmuoto - Förfarande för fram- * ställning av en farmaceutisk 4-hydroxi-a1-[[[6-(4-fenylbutoxi)hexyl]-amino]metyl]-5 1,3-bensendimetanols l-hydroxi-2-naftalenkarboxylat(hydroxinaftoat)salt inne-: hällande dosform Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa farmaseuttinen annosmuoto sisään-hengittämistä tai sisäänpuhallusta varten, edullisesti hengityshäiriöiden hoitoa var- f 10 ten, joka annosmuoto sisältää 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]amino]- fr metyyli]-l,3-bentseenidimetanolin (tämän jälkeen yhdiste A) l-hydroksi-2- " ‘ naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa. > GB-patenttijulkaisu 2140800A koskee fenetanoliamiinijohdannaisia, joilla on selektii-15 vistä stimulanttivaikutusta β-2-adrenoreseptoreihin. Yhdisteitä voidaan käyttää mm. | hoitamaan respiratorisia sairauksia, jotka liittyvät palautuvaan hengitystiehyeiden tukkeutumiseen, kuten astmaa ja kroonista keuhkoputken tulehdusta. Erityisesti GB-patenttijulkaisussa 2140800A kuvataan yhdiste A ja sen fysiologisesti hyväksyttävät ; suolat, erityisesti (esimerkissä 20) sen hydroksinaftoaattisuola. Yhdisteen A ja sen 20 hydroksinaftoaattisuolan on keksitty olevan erityisen edullisia tällaisten respiratoris- ί ten sairauksien hoidossa.
·····.
• · : V: Hoidettaessa potilaita, jotka kärsivät respitratorisista tiloista on keksitty mukavim- maksi vapauttaa sopiva β-2-stimulantti suoraan vaikutuskohtaan, joko inhalaatiolla ··· :**.· 25 tai insufflaatiolla. Lääkkeen antamiseksi näillä reiteillä on ensin välttämätöntä saada • * aktiivinen valmistusaine hienojakoiseksi jauheeksi, jolla on sopiva hiukkaskokoalue.
* ·
Materiaalia, joka täyttää vaaditun hiukkaskokomääritelmän, saadaan yleensä mik-ronisoimalla lääkeaine käyttämällä esimerkiksi myllyä, kuten neste-energiamyllyä (fluid-energy mill).
.*··, 30 * · * · · *, Tämän keksinnön keksijät ovat keksineet, että kun yhdisteen A hydroksinaftoaatti-
* · · M
*;;! suola valmistetaan tavalla, joka kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2140800A, esi- .f *·;·* merkki 20, saadaan kiteitä, joiden mikronisointi vaadittuun hiukkaskokoon on ää- • · :.· * rimmäisen vaikeaa. Näiden kiteiden nähdään tarttuvan syöttöjärjestelmään (neste- * * • · · • #« • « 2 118203 energiamyllyssä) aiheuttaen kerääntymistä ja lopulta tukkeutumista. Tämä (kiteiden) kerääntyminen ja tukkeutuminen estää tehokkaan mikronisoinnin. * Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan farmaseuttinen annosmuoto, joka sisäl-5 tää yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolaa, joka on mikrokiteiden pallomaisten yh-teenkasvettumien muodossa, pallomaisten yhteenkasvettumien ollessa vapaasti soluvia, hauraita ja mikronisoituvia.
Keksinnön keksijät ovat hämmästyttävällä tavalla keksineet, että yhdisteen A hyd-10 roksinaftoaattisuolan muoto, jossa yhdistyy uusi pallomainen muotoja vapaasti so-luvuus ja hauras luonne, on helposti mikronisoitavissa materiaaliksi, joka soveltuu käytettäväksi keksinnön mukaisesti saaduissa annostelumuodoissa, jotka annetaan inhalaatiolla tai insufflaatiolla.
15 Tämä keksintö aikaansaa menetelmän valmistaa farmaseuttisen annosmuodon, joka sisältää yhdisteen A hydroksinaftoaattia mikrokiteisten pallomaisten yhteenkertymi-en muodossa. Tämä muoto koostuu ohuista kiteisistä levyistä, jotka ovat järjestäytyneet radiaalisesti keskellä olevan ytimen tai ontelon ympärille. Muodolla on avoin rakenne, jossa yhdiste A-hydroksinaftoaatin polymorfinen muoto on sama kuin GB-20 patenttijulkaisun 2140800A esimerkissä 20 saatu. Tämän keksinnön keksijöiden aikaansaama muoto ottaa myös huomioon kaksi tai useampaa (mikrokiteiden) pallo-*:··· maista yhteenkasvettumaa fuusioituneena yhteen. Tässä selityksessä käsite "pallo- mainen" viittaa sekä pallo- että pallomaiseen (ts. sferoidiseen) muotoon. Pallomai- • * siin muotoihin pitäisi lukea mukaan elliptiset (munanmuotoiset) ja vääntyneet ellipti- • · · 25 set (päärynämäiset) muodot.
* * • * *··' • · · • t
Keksinnön mukaisesti käytettävän yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodon on oltava vapaasti soluvaa. Tämä tarkoittaa, että muodon on soluttava vapaasti jauhemyllyyn, esimerkiksi neste-energiajauhemyllyyn sallimaan sen hiukkaskoon tehokkaan pie-* ·« r .···. 30 nentämisen mikronisoimalla teollisessa mittakaavassa. Materiaalin fysikaalisiin omi-
* · I
" naispiirteisiin, jotka määräävät sen soluvuusominaispiirteet, luetaan mukaan sen • * t ·;“ irtotiheys, koossa pysyvyys, hiukkaskoko ja muoto ja hiukkaskoon tasaisuus.
• · * · • · · j#:*: Ihanteellisesti materiaalin pitäisi olla vapaasti soluvaa, sillä pitäisi olla suuri irtotihe- 35 ys, alhainen koossapysyvyys ja tasainen hiukkaskokojakauma. Tämän ihanteen to- 3 118203 ? teuttamiseksi materiaalin sisällä olevien yksittäisten hiukkasten pitäisi myös olla muodoltaan pallomaisia. Tässä kuvattu uusi muoto täyttää nämä kriteerit. Käyttä-mällä mittausmenetelmiä, jotka perustuvat menetelmiin, jotka R.L.Carr kuvaa teok-sessa Chemical Engineering. 1965. 163-168. keksinnön mukaisella uudella muodolla 5 on suuri ilmastettu irtotiheys, edullisesti 0,2 - 0,5 gml'1, erityisesti 0,3 - 0,4 gml'1, alhainen koossapysyvyys, edullisesti 0-20 %, erityisesti 0 - 5 %, pallomainen (tai lähes pallomainen) hiukkasmuoto ja tasainen hiukkaskokojakauma, mitattuna ta-saisuuskertoimella, joka on 1 - 20, edullisesti 1 -5, tyypillisesti noin 3.
10 Keksinnön mukaisesti käytettävän uuden yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodon on oltava haurasta. Tämä tarkoittaa, että muodon on murruttava helposti hiukkasiksi, joiden koko on sopiva inhalaatiolla tai insufflaatiolla vapautettavassa farmaseuttises- ? sa annostelumuodossa käyttöä varten. * 15 Keksinnön mukaisesti käytettävän uuden yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodon on oltava mikronisoituvaa. Tämä tarkoittaa, että muodon on murruttava helposti mik-ronisointiolosuhteissa, esimerkiksi neste-energiamyllyssä hiukkasiksi, joiden koko on sopiva inhalaatiolla tai insufflaatiolla vapautettavassa farmaseuttisessa annostelu-muodossa käyttöä varten.
20
Keksinnön mukaisesti käytettävällä uudella yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodolla on ί ·:**: edullisesti keskimääräinen hiukkakoko 70 - 300 pm, edullisimmin 100 - 200 pm, : V: mitattuna laserdiffraktiomenetelmällä, T. Allen teoksessa Particle Size Measurement, • * 1981, 3. painos. Hiukkaskokojakauma (mitattuna seula-analyysillä) on alueella 10 - • · · :*·.· 25 2 000 pm, edullisesti 100 - 1 000 pm. Seula-analyysiä koskevaa kuvausta varten • · katso edellä olevaa Allen-viitettä.
• · * f-.
• * * * · ·
Keksinnön mukaisesti käytettävällä uudella yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodolla on edullisesti keskimääräinen pinta-ala 4 -12 m2g'\ edullisimmin 6 -10 m2g_1, mitattu- .···. 30 na typpiadsorptiomenetelmällä, jonka ovat kuvanneet Brunnauer, Emmert ja Teller * · · *. (BET), S. Lowell ja J.E. Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. painos.
• · · .
···· • * * • · *”** Tavanomainen tietämys jauheenjauhatusalalta ehdottaa, että optimaalisia solu-
* * I
·.· : vuusominaisuuksia varten materiaalin pitäisi koostua suurista hiukkasista, joilla on • ♦ __ ·,*·· 35 pieni pinta-ala. Tämän keksinnön keksijät ovat hämmästyttävällä tavalla keksineet, 118203 : 4 että yhdiste A-hydroksinaftoaatin edullisessa tapauksessa uusi muoto, joka koostuu suurista hiukkasista, joilla on suuri pinta-ala, on paljon vapaammin soluvaa kuin tunnettu muoto (GB-214040800, esimerkki 20), joka koostuu suurista hiukkasista, joilla on pieni pinta-ala. Tämä keksintö on ristiriidassa tavanomaisen tietämyksen 5 kanssa. Ammattimiehen, joka yrittää voittaa yhdiste A-hydroksinaftoaatin muodon soluvuusvaikeudet, ei oltaisi odotettu tuottavan materiaalia, jolla on uuden muodon edulliset hiukkaskoko/pinta-ala-ominaisuudet.
Muita yhdiste A-hydroksinaftoaatin uudella muodolla olevia edullisia fysikaalisia omi-10 naisuuksia ovat alhainen kokoonpuristuvuus ja suhteellisen pieni kitkakulma (angle - of repose). Nämä käsitteet määritellään ja niiden mittaustavat kuvataan teoksessa R.L.Carr: Chemical Engineering. 1965, 163-168. Keksinnön mukaisesti käytettävällä uudella muodolla on edullisesti kitkakulma 25 - 50°, erityisesti 40 - 50°, kokoonpuristuvuus 5 - 25 %, erityisesti 8 - 20 %.
15
Keksinnön mukaisesti käytettävän yhdiste A-hydroksinaftoaatin uuden muodon aikaansaaminen sallii sen tehokkaan mikronisoinnin teollisessa mittakaavassa. Keksinnön edelleen erään näkökannan mukaisesti aikaansaadaan menetelmä yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolan mikronisoimiseksi, joka menetelmä käsittää yhdisteen A 20 hydroksinaftoaattisuolan syöttämisen mikronisaattoriin mikrokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien muodossa, pallomaisten yhteenkasvettumien ollessa vapaasti ·:·*: soluvia, hauraita ja mikronisoituvia, hydroksinaftoaattisuolan mikronisoinnin, jolloin :V: saadaan mikronisoitua materiaalia, ja mikronisoidun materiaalin keräämisen.
* · · • * • * • · * :*·.· 25 Edullisesti keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävää yhdiste A-hydroksi- * · naftoaatin uutta muotoa on mikronisoitu kunnes kerätyn materiaalin hiukkas- • · :*·*· kokoalue on sellainen, joka on sopiva inhalaatiolla tai insufflaatiolla vapautettaviin • - farmaseuttisiin annosmuotoihin. Sopiva hiukkaskokoalue tähän käyttöön on 1 -10 pm, edullisemmin 1 - 5 pm.
!··. 30 • · ··» ·. Keksinnön mukaisesti käytettävän yhdiste A-hydroksinaftoaatin uusi muoto voidaan • · · valmistaa millä hyvänsä sopivalla menetelmällä.
t · • · • ♦ · * · :.· · Täsmällisyyden vuoksi, orgaanista tai vesipitoista orgaanista liuosta kutsutaan tä- * · V*; 35 män jälkeen "kuumaksi" ja orgaanista tai vesipitoista orgaanista liuotinta, jolla on 5 118203 alhaisempi lämpötila, kuvataan tämän jälkeen "kylmäksi", nämä on ymmärrettävä suhteellisiksi eikä absoluuttisiksi käsitteiksi.
Suuren pallonmuotoisen, kiteisen materiaalin tuottaminen edellä kuvatusta kiteytyk-5 sestä on erittäin epätavallista ja odottamatonta. Kun kiteytyminen kerran on alkanut, se on suhteellisen nopeaa. Tällainen "nopea” kiteytyminen johtaa tavallisesti hienon materiaalin muodostumiseen, jolla on pieni hiukkaskoko.
"Kuuman" liuoksen ja "kylmän" liuoksen lämpötila valitaan aikaansaamaan yhdiste 10 A-hydroksinaftoaatin nopean kiteytymisen niin, että muodostuu mikrokiteiden pallomaisia yhteenkasvettumia.
Lähtöaine (yhdiste A tai yhdisteen A hydroksinaftoaattisuola) edellä olevaa mene- - telmää varten voidaan valmistaa GB-patenttijulkaisussa 2140800A kuvatuilla mene-15 telmillä.
Edellä mainittujen viitteiden, ts. GB-patenttijulkaisun 2140800A; R L Carr, Chemical Engineering, 1965, 163-168; T Allen, Particle Size Measurement, 1981, 3. painos. S.
Lowell ja J E Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. painos, sisällöt 20 liitetään täten tähän viitteeksi.
. . Yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolan keksinnön mukaisesti käytettävä uusi muotoja • · · menetelmät sen mikronisoimiseksi kuvataan nyt vain esimerkinomaisesti.
• · ·· • · · • · • · · *· " 25 Piirustuksissa: • · • · · ····.·* • · · .
• · ··· * · · .-.i» *·* * Kuvioi on pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva yhdiste A:n hydroksinaftoaatti suolan tunnetusta kidemuodosta, joka on saatu alla esitetyn vertailu- • · - ' ί " esimerkin mukaisesti, ja φ · · 30 : Kuvio 2 on pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva yhdiste A:n hydroksinaftoaatti- • » · :***: suolan vaaditusta muodosta, joka on saatu alla esitetyn esimerkin 8 ·*· :--mj mukaisesti. Tässä kuviossa on myös liite, jossa esitetään, lähikuvana, • · esimerkissä 8 kuvatulla menetelmällä saadun pallomaisen yhteenkas- * · · 35 vettuman pinta.
6 118203 (A) Yhdisteen A hvdroksinaftoaattisuolan valmistus Vertailuesimerkki 5 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]amino]metyyli]-l,3-bentseenidimeta-nolia (yhdiste A) liuotettiin kuumaan (>60 °C) isopropanoliin. Lisättiin l-hydroksi-2-naftoehapon (1 ekvivalentti) liuosta kuumassa (70 °C) isopropanolissa. Seos siirros-tettiin siemenkiteellä, annettiin jäähtyä 40 °C:een (noin 4 tuntia) ja jäähdytettiin sitten edelleen 5 °C:een (noin 2 tuntia). Kiinteä tuote eristettiin suodattamalla, pes-10 tiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä. Saadulla tuotteella saatiin kuviossa 1 esitetty pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva.
Esimerkki 1 15 Kylmää (noin -15 °C) isopropanolia lisättiin nopeasti yhdisteen A hydroksinaftoaatti-suolan liuokseen kuumassa (noin 65 °C) isopropanolissa. Tulokseksi saatu suspensio sai seistä noin 5 °C:ssa 1 tunnin ajan, ja sitten tuote kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa.
20 Esimerkki 2
Kylmää (noin -15 °C) isopropanolia lisättiin nopeasti yhdisteen A hydroksinaftoaatti- • · V.·’ suolan liuokseen kuumassa (noin 40 °C) metanolissa. Tulokseksi saatu suspensio sai • · * !,,.·1 seistä noin 5 °C:ssa 1 tunnin ajan, ja sitten tuote kerättiin suodattamalla, pestiin 25 kylmällä isopropanolilla ia kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa.
« · « · · * · · :T: Esimerkki 3 • ^—
Yhdistettä A (4,63 kg) ja l-hydroksi-2-naftoehappoa (2,10 kg) liuotettiin kuumaan :***: 30 (noin 60 °C) metanoliin. Liuos lisättiin kylmään (noin 5 °C) isopropanolia. "Sekoite- * · · tun" liuoksen lämpötila sai kohota lisäyksen aikana kunnes se saavutti 15 °C, minkä *·1. jälkeen seosta pidettiin 15 °C:ssa (±2 °C) 30 min ajan, minkä jälkeen tuote eristet- * · tiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ia kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa.
i · · • · · • · • · · ·. *: 35 ' . . .
: 7 118203
Esimerkki 4
Yhdisteen A (12,4 kg) ja l-hydroksi-2-naftoehapon (5,6 kg) seosta kuumassa (57 °C ± 3 °C) metanolissa lisättiin kylmään (alle 15 °C) isopropanoliin (joka sisältää mah-5 dollisesti jopa 6 % (tilavuus/tilavuus) vettä). Seoksen lämpötila ei kohonnut lisäyksen aikana yli 15 - 20 °C:een. Tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin noin 20 °C:ssa noin 1 tunnin ajan. Sitten kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä noin 40 °c:ssa.
10 Esimerkki 5
Yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolan liuosta kuumassa (noin 70 °C) isopropanolissa (0,5 tilavuutta) lisättiin 8 min aikana kylmään (5 -10 °C) t-butyylimetyylieetteriin (25 tilavuutta) sekoittaen typen alla. 30 min jälkeen (noin 5 °C:ssa) kiinteä aine eris-15 tettiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin. Saadun tuotteen sulamispiste oli 121,5 -137,5 °C.
Esimerkki 6 20 Yhdisteen A hydroksinaftoaättisuola liuotettiin kuumaan (75 °C) isopropanoliin (9,5 ^ tilavuutta) typen alla, ja liuos sai jäähtyä sekoitettuna hitaasti 57 °C:een. Lisättiin * kylmää (-30 °C) isopropanolia, jolloin saatiin seos, jonka lämpötila oli noin 17 °C.
• · !.v Noin 4 tunnin kuluttua kiinteä tuote suodatettiin, pestiin kylmällä isopropanolilla ja · · ' kuivattiin tyhjössä.
' V‘: 25 iVi Esimerkki 7 • · · • · · • · ·
Yhdiste A:n ja l-hydroksi-2-naftoehapon (1 ekvivalentti) kuumaa (noin 60 °C) liuos- ta metanolissa (5,8 tilavuutta) lisättiin noin 1 min aikana sekoittaen kylmään (-10 30 °C) isopropanoliin (11,6 tilavuutta), ja seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan 0-5 °C:ssa. Kiinteä tuote kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kui- .··*. vattiin tyhjössä.
• * ·· • » * * · * · · * · · · • * • · ♦ 1 " 35 , . .
..8 118203
Esimerkki 8
Yhdiste A:n ja l-hydroksi-2-naftoehapon (1 ekvivalentti) kuumaa (noin 60 °C) liuosta metanolissa (5,6 tilavuutta) lisättiin noin 0,5 tunnin aikana kylmään isopropano-5 liin. Seoksen lämpötila pidettiin koko sekoitusprosessin ajan alueella 12 - 17 °C.
Seosta sekoitettiin 1 tunti 15 °C:ssa, ja sitten kiinteä tuote kerättiin suodattamalla.
Suodatinkakku pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa. Saadulla tuotteella oli kuviossa 2 esitetty pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva. Tämän uuden muodon mikrokiteinen luonne voidaan nähdä kuvion 2 liitteestä, jossa esite-10 tään lähikuvassa pinta yhdellä saaduista pallomaisista yhteenkasvettumista. f (B) Yhdisteen A hvdroksinaftoaattisuolan kahden muodon fysikaaliset ominaisuudet j
Alla esitetyssä taulukossa verrataan hydroksinaftoaattisuolan tunnetun muodon | 15 (edellä olevassa vertailuesimerkissä valmistettuna) fysikaalisia ominaisuuksia hydroksinaftoaattisuolan (valmistettuna esimerkissä 8 kuvatulla menetelmällä) uuden muodon samoihin ominaisuuksiin.
Taulukko / 20
Fysikaalinen Vertailu- Esimerkki 8 ominaisuus esimerkki • · • · · • · · f ♦
Irtotiheys (gml'1) 0,16 0,30 25 Kokoonpuristuvuus (%) 40 9,0 :Y: Koossapysyminen (5) 82 1,3 f • *
Kitkakulma (°) 65 41 • *
Keskimääräinen hiukkaskoko (pm) 26 156 ·*·,, (Laseranalyysi) .*·*. 30 Keskimääräinen pinta-ala (m2g-1) 1,9 9,6 (BET-analyysi) * ·····'* • · · · • * · • ♦ • · ··· • · t · · • · · · • * * t i *· *: 35 I -t 9 118203 fcj Yhdiste A:n hvdroksinaftoaattisuolan kahden muodon mikronisointi
Mikronisointi tapahtuu tunnetuntyyppisessä neste-energiamikronisoijassa. Sopivia esimerkkejä esitetään ja kuvataan teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, 5 1985, 17. painos, sivulla 1588, jonka sisältö liitetään täten tähän viitteeksi. Mikroni- soinnin aikana raaka lääke kulkee suppilon kautta ja kuljetetaan venturin kautta ilmavirralla sykloniin jossa ilmasuihkujen ja lääkehiukkasten törmäysten leikkausvai-kutus murtaa kiteet. Mikronisoitu lääke putoaa syklonista astiaan, "hienojakoiset aineet" poistuvat poistovirtaukseen ja siepataan suuriin "pölynimuripusseihin".
1° (i) Vertailuesimerkkimateriaalin mikronisointi Tämän materiaalin mikronisoinnin aikana venturin seinämälle muodostui lääkkeen vahamainen kerrostuma aiheuttaen prosessin pysäyttämisen vain muutaman minuu- ! 15 tin jälkeen.
(ii) Esimerkin 6 materiaalin mikronisointi
Tämä materiaali virtasi mikronisointinsa aikana tasaisesti suppilosta, venturin läpi ja 20 sykloniin. Noin 20 min käyttöajan aikana venturin seinämälle ei tarttunut lainkaan J
vahamaista materiaalia.
• · • · ··· • » « • 1 • · · • · » · «1· • · * · · * · • · f · · • · • · · • · • · · • 1 f · • ·· a··.' • · • · ·· • · ♦ 1·· ·1· • « • · ·
• I
• 1 t • » · ·1·· · • · · • ·♦ • ·
Claims (10)
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttinen annosmuoto sisäänhengittämistä tai sisään-puhallusta varten, edullisesti hengityshäiriöiden hoitoa varten, joka annosmuoto 5 sisältää 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]amino]metyyli]-l,3-bentseeni-dimetanolin l-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa, tunnettu siitä, että menetelmässä käytettävä suola on mikrokiteiden pallomaisten yh-teenkasvettumien muodossa, jotka pallomaiset yhteenkasvettumat ovat vapaasti soluvia, murtuvia ja mikronisoituvia, jota suolaa syötetään mikronisoijaan ja mik-10 ronisoidaan mikronisoidun aineksen muodostamiseksi, joka kerätään ja käytetään farmaseuttisena annosmuotona, jota annostetaan sisäänhengittämällä tai sisäänpu-haltamalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suola on mik-15 ronisoitu hiukkaskokoon 1 -10 pm.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikrokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien keskimääräinen pinta-ala (tässä edellä määriteltynä) on 4 - 12 mV1, erityisesti 6 - 10 mV1· 20
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mik- • 1 . V. rokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien ilmastettu irtotiheys (tässä edellä mää- » 1 .2·. riteltynä) on 0,2 - 0,5 gml'1, erityisesti 0,3 - 0,4 gml1. • 1 1 * « · t * M • 1
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mik- * 1 rokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien koossa pysyvyys (tässä edellä määritel-tynä) on 0 - 20 %, erityisesti 0 - 5 %. * · • ·· · . • ·.···1 .2·.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mik- ··· ' ' *. 30 rokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien tasaisuuskerroin (tässä edellä määri- • · « « “I1t teltynä) on 1 - 5, erityisesti noin 3. • · ·1 · ···. • ♦ 1 ♦ • 1 • · 1 2 • ·· • « 118203 π
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mik- rokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien kitkakulma (tässä edellä määriteltynä) ti on 25 - 50°, erityisesti 40 - 50°C.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mik- rokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien kokoonpuristuvuus (tässä edellä määriteltynä) on 5 - 25 %, erityisesti 8 - 20 %.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mik-10 rokiteiden pallomaiset yhteenkasvettumat käsittävät kukin ohuita kiteisiä levyjä, jotka ovat järjestyneet säteettäin keskisen ytimen tai ontelon ympärille. ' 1 2 3 • Hl» * · • · • · · • · · • · • · · * · • 1 ·1· : • · · * · » » · • · • 1 1 • · · * 1 · « ·1 • 1 : ·· • · · : : ··· « ·1· *·1 • · · : : ··· · • · · 2 • # · 3 • · : · · ·1· * · 118203
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9026005 | 1990-11-29 | ||
| GB909026005A GB9026005D0 (en) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | Drug material suitable for micronisation |
| GB9102108 | 1991-11-28 | ||
| PCT/GB1991/002108 WO1992009557A1 (en) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Benzenedimethanol suitable for micronisation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI982081A FI982081A (fi) | 1998-09-28 |
| FI982081A0 FI982081A0 (fi) | 1998-09-28 |
| FI118203B true FI118203B (fi) | 2007-08-31 |
Family
ID=10686212
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI932422A FI118155B (fi) | 1990-11-29 | 1993-05-27 | Menetelmä hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydrokdi-alfa1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti(hydroksinaftoaatti)suolan valmistamiseksi |
| FI982081A FI118203B (fi) | 1990-11-29 | 1998-09-28 | Menetelmä valmistaa farmaseuttinen 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)-heksyyli]amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa sisältävä annosmuoto |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI932422A FI118155B (fi) | 1990-11-29 | 1993-05-27 | Menetelmä hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydrokdi-alfa1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti(hydroksinaftoaatti)suolan valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380922A (fi) |
| EP (2) | EP0639176B1 (fi) |
| JP (1) | JP3375626B2 (fi) |
| KR (1) | KR100192196B1 (fi) |
| AT (1) | ATE144244T1 (fi) |
| AU (1) | AU644505B2 (fi) |
| BG (1) | BG61340B1 (fi) |
| CA (1) | CA2099586C (fi) |
| CY (1) | CY2009A (fi) |
| CZ (1) | CZ282996B6 (fi) |
| DE (1) | DE69122780T2 (fi) |
| DK (1) | DK0639176T3 (fi) |
| ES (1) | ES2093812T3 (fi) |
| FI (2) | FI118155B (fi) |
| GB (1) | GB9026005D0 (fi) |
| GR (1) | GR3022088T3 (fi) |
| HK (1) | HK78997A (fi) |
| HU (1) | HU218205B (fi) |
| IE (1) | IE914146A1 (fi) |
| OA (2) | OA09861A (fi) |
| PL (2) | PL167976B1 (fi) |
| RU (2) | RU2116293C1 (fi) |
| SG (1) | SG49741A1 (fi) |
| SK (1) | SK281095B6 (fi) |
| TW (1) | TW309425B (fi) |
| WO (1) | WO1992009557A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA919401B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
| AU1229892A (en) * | 1992-02-11 | 1993-09-03 | Glaxo Group Limited | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation |
| US6254882B1 (en) | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
| JP2002541183A (ja) | 1999-04-14 | 2002-12-03 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬用エアゾール製剤 |
| AU2001292929A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-08 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Analgesic and glucosamine compositions |
| EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| KR101100614B1 (ko) | 2010-09-20 | 2011-12-29 | 한국수력원자력 주식회사 | 농축폐액 건조물의 펠렛화 장치 및 방법과 이를 이용한 유리조성개발 방법 |
| WO2016142582A1 (en) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Fermion Oy | Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
-
1990
- 1990-11-29 GB GB909026005A patent/GB9026005D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-28 EP EP92900167A patent/EP0639176B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 CA CA002099586A patent/CA2099586C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 AU AU90402/91A patent/AU644505B2/en not_active Ceased
- 1991-11-28 SG SG1996004594A patent/SG49741A1/en unknown
- 1991-11-28 JP JP50047092A patent/JP3375626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 WO PCT/GB1991/002108 patent/WO1992009557A1/en active Application Filing
- 1991-11-28 PL PL91299352A patent/PL167976B1/pl unknown
- 1991-11-28 RU RU93040704A patent/RU2116293C1/ru active
- 1991-11-28 ZA ZA919401A patent/ZA919401B/xx unknown
- 1991-11-28 AT AT92900167T patent/ATE144244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 HU HU9301568A patent/HU218205B/hu unknown
- 1991-11-28 DK DK92900167.5T patent/DK0639176T3/da active
- 1991-11-28 IE IE414691A patent/IE914146A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 ES ES92900167T patent/ES2093812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 DE DE69122780T patent/DE69122780T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 RU RU97121416/04A patent/RU2197475C2/ru active
- 1991-11-28 CZ CS931019A patent/CZ282996B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 PL PL91308211A patent/PL169722B1/pl unknown
- 1991-11-28 SK SK545-93A patent/SK281095B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-21 EP EP92304635A patent/EP0571669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-29 TW TW081104199A patent/TW309425B/zh active
-
1993
- 1993-05-14 US US08/050,298 patent/US5380922A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-14 OA OA60370A patent/OA09861A/en unknown
- 1993-05-25 BG BG97767A patent/BG61340B1/bg unknown
- 1993-05-27 FI FI932422A patent/FI118155B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 KR KR1019930701589A patent/KR100192196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 OA OA60416A patent/OA10024A/en unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403534T patent/GR3022088T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78997A patent/HK78997A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY200998A patent/CY2009A/xx unknown
- 1998-09-28 FI FI982081A patent/FI118203B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101296B (fi) | Menetelmä yhdisteen N-£4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyy li-indol-3-yylimetyyli|-3-metoksibentsoyyli|-2-metyylibentseenisulfona midi kiteisen muodon ja sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi | |
| FI118203B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttinen 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)-heksyyli]amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa sisältävä annosmuoto | |
| KR20070001946A (ko) | 결정성8-히드록시-5[(1ｒ)-1-히드록시-2-[[(1ｒ)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1ｈ)-퀴놀리논모노하이드로클로라이드 및 그 제조방법 | |
| AP323A (en) | Drug material suitable for micronisation. | |
| EP3468949B1 (en) | Crystalline pharmaceutical co-crystals of glycopyrronium bromide with lactose | |
| WO1993016031A1 (en) | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation | |
| EP2303232B1 (en) | Micronisable form of salmeterol xinafoate | |
| IL101798A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate (hydroxynaphthoate) salt of 4-hydroxy- alpha1-[[[6-4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl]-1,3-benzenedimethanol suitable for micronisation | |
| CN1056974C (zh) | 适宜于微粒化的药物材料的制备方法 | |
| US20020072602A1 (en) | Micronized mirtazapine | |
| EP0361659B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP3972974A1 (en) | Stable polymorphic form of 6-fluoro-9-methyl-9h-b-carboline and uses thereof | |
| NZ240788A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate salt of 4-hydroxy- alpha 1 | |
| SI9200252A (sl) | Zdravilni material, primeren za mikronizacijo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118203 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |