JP3375626B2 - 微粉化に適したベンゼンジメタノール - Google Patents
微粉化に適したベンゼンジメタノールInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は微粉化に適した薬剤物質に関する。特に、本
発明は４−ヒドロキシ−α１−〔〔〔６−（４−フェニ
ルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−1,3−ベン
ゼンジメタノール（以下、化合物Ａ）の１−ヒドロキシ
−２−ナフタレンカルボン酸（以下、ヒドロキシナフト
エ酸）塩の新規な容易に微粉化しうる形及びこの新規形
の製造方法に関する。
発明は４−ヒドロキシ−α１−〔〔〔６−（４−フェニ
ルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−1,3−ベン
ゼンジメタノール（以下、化合物Ａ）の１−ヒドロキシ
−２−ナフタレンカルボン酸（以下、ヒドロキシナフト
エ酸）塩の新規な容易に微粉化しうる形及びこの新規形
の製造方法に関する。
英国特許明細書第2140800A号（GB2140800A）はβ−２
−アドレナリンレセプターにおいて選択的刺激作用を有
するフェネタノールアミン誘導体に関する。この化合物
は喘息及び慢性気管支炎のような可逆性気道閉塞に伴う
呼吸疾患の治療で特に用いられる。特に、GB2140800A明
細書は化合物Ａ及びその生理学上許容される塩、特に
（例20で）そのヒドロキシナフトエ酸塩について記載し
ている。化合物Ａ及びそのヒドロキシナフトエ酸塩はこ
のような呼吸疾患の治療で特に有利であるとされてい
る。
−アドレナリンレセプターにおいて選択的刺激作用を有
するフェネタノールアミン誘導体に関する。この化合物
は喘息及び慢性気管支炎のような可逆性気道閉塞に伴う
呼吸疾患の治療で特に用いられる。特に、GB2140800A明
細書は化合物Ａ及びその生理学上許容される塩、特に
（例20で）そのヒドロキシナフトエ酸塩について記載し
ている。化合物Ａ及びそのヒドロキシナフトエ酸塩はこ
のような呼吸疾患の治療で特に有利であるとされてい
る。
呼吸疾患に苦しむ患者を治療する場合、吸入又は吹送
のいずれかで作用部位に直接適切なβ−２−刺激剤を放
出させることが最も好ましいとわかった。これらの経路
で薬物を投与するためには、適切な粒度範囲を有する微
粉末として活性成分を与えることがまず必要である。必
要な粒度規格に合う物質は、例えば液体エネルギーミル
のようなミルを用いて薬剤物質の微粉化により通常得ら
れる。
のいずれかで作用部位に直接適切なβ−２−刺激剤を放
出させることが最も好ましいとわかった。これらの経路
で薬物を投与するためには、適切な粒度範囲を有する微
粉末として活性成分を与えることがまず必要である。必
要な粒度規格に合う物質は、例えば液体エネルギーミル
のようなミルを用いて薬剤物質の微粉化により通常得ら
れる。
本発明者らは、化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩が
GB2140800A明細書の例20で記載されたように製造された
場合、要求される粒度範囲まで微粉化することが極端に
困難である結晶が得られることを発見した。これらの結
晶は（液体エネルギーミルで）供給系に付着し、蓄積し
て最終的に閉塞を起こすことが知られている。（結晶
の）この蓄積及び閉塞は効率的な微粉化を妨げる。
GB2140800A明細書の例20で記載されたように製造された
場合、要求される粒度範囲まで微粉化することが極端に
困難である結晶が得られることを発見した。これらの結
晶は（液体エネルギーミルで）供給系に付着し、蓄積し
て最終的に閉塞を起こすことが知られている。（結晶
の）この蓄積及び閉塞は効率的な微粉化を妨げる。
前記の特定な結晶形に伴う（微粉化に関する）欠点を
克服する化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の新規な容
易に微粉化しうる形を提供することが本発明の目的であ
る。
克服する化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の新規な容
易に微粉化しうる形を提供することが本発明の目的であ
る。
本発明によれば、微結晶の球状合着物の形で化合物Ａ
のヒドロキシナフトエ酸塩が提供されるが、その球状合
着物は易流動性で脆くかつ微粉化しうる。
のヒドロキシナフトエ酸塩が提供されるが、その球状合
着物は易流動性で脆くかつ微粉化しうる。
本発明者らは本発明による化合物Ａのヒドロキシナフ
トエ酸塩の形、即ち新規な球形と易流動性で脆い性質を
合わせた形が吸入又は吹送で投与される剤形として使用
に適した物質まで容易に微粉化しうることを意外にも発
見した。
トエ酸塩の形、即ち新規な球形と易流動性で脆い性質を
合わせた形が吸入又は吹送で投与される剤形として使用
に適した物質まで容易に微粉化しうることを意外にも発
見した。
本発明は微結晶の球状合着物の形で化合物Ａのヒドロ
キシナフトエ酸塩を提供する。この形は中心コア又は空
隙の周囲に放射状に配列された薄い結晶板からなる。そ
の形は、化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の多形がGB
2140800A明細書の例20で記載から得られた場合と同様で
ある、オープン構造を有する。本発明者らにより提供さ
れる形には一緒に融合された（微結晶の）２種以上の球
状合着物も包含する。本明細書において、“球状”とい
う用語は球状及び球様（即ち、長円）状形の双方に関す
る。球様形には楕円（卵状）及び変形楕円（ナシ状）形
を含む。
キシナフトエ酸塩を提供する。この形は中心コア又は空
隙の周囲に放射状に配列された薄い結晶板からなる。そ
の形は、化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の多形がGB
2140800A明細書の例20で記載から得られた場合と同様で
ある、オープン構造を有する。本発明者らにより提供さ
れる形には一緒に融合された（微結晶の）２種以上の球
状合着物も包含する。本明細書において、“球状”とい
う用語は球状及び球様（即ち、長円）状形の双方に関す
る。球様形には楕円（卵状）及び変形楕円（ナシ状）形
を含む。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形は
易流動性でなければならない。これはその形が工業規模
で微粉化によりその効率的な粒度減少を行うため粉末ミ
ル、例えば液体エネルギー粉末ミル中に自由に流動しな
ければならないことを意味する。その流動特性を決定す
る物質の物理的特徴としてはその嵩密度、凝集率、粒
度、形及び粒度に関する均一性がある。
易流動性でなければならない。これはその形が工業規模
で微粉化によりその効率的な粒度減少を行うため粉末ミ
ル、例えば液体エネルギー粉末ミル中に自由に流動しな
ければならないことを意味する。その流動特性を決定す
る物質の物理的特徴としてはその嵩密度、凝集率、粒
度、形及び粒度に関する均一性がある。
物質は易流動するために高い嵩密度、低い凝集率及び
均一な粒度分布を有することが理想的である。この理想
に合致するためには、物質内の個別的粒子も形が球状で
あるべきである。この新規な形はこれらの基準に合う。
R.L.CarrによりChemical Engineering,1965,163−168で
記載された場合に基づく測定方法を用いたところ、この
新規な形は１〜20、好ましくは１〜５、典型的には約３
の均一性係数（uniformity coefficient）で測定した場
合に、高い吹送嵩密度、好ましくは0.2〜0.5g/ml、特に
0.3〜0.4g/ml、低い凝集率、好ましくは０〜20％、特に
０〜５％、球状（又はほぼ球状）の粒形及び均一な粒度
分布を示す。
均一な粒度分布を有することが理想的である。この理想
に合致するためには、物質内の個別的粒子も形が球状で
あるべきである。この新規な形はこれらの基準に合う。
R.L.CarrによりChemical Engineering,1965,163−168で
記載された場合に基づく測定方法を用いたところ、この
新規な形は１〜20、好ましくは１〜５、典型的には約３
の均一性係数（uniformity coefficient）で測定した場
合に、高い吹送嵩密度、好ましくは0.2〜0.5g/ml、特に
0.3〜0.4g/ml、低い凝集率、好ましくは０〜20％、特に
０〜５％、球状（又はほぼ球状）の粒形及び均一な粒度
分布を示す。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形は
脆くなければならない。これはその形が吸入又は吹送で
放出される医薬剤形での使用に適したサイズの粒子に容
易に壊されねばならないことを意味する。
脆くなければならない。これはその形が吸入又は吹送で
放出される医薬剤形での使用に適したサイズの粒子に容
易に壊されねばならないことを意味する。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形は
微分化できなければならない。これはその形が吸入又は
吹送で放出される医薬剤形での使用に適したサイズの粒
子に、例えば液体エネルギーミル中微粉化条件下で容易
に壊されなければならないことを意味する。
微分化できなければならない。これはその形が吸入又は
吹送で放出される医薬剤形での使用に適したサイズの粒
子に、例えば液体エネルギーミル中微粉化条件下で容易
に壊されなければならないことを意味する。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形は
レーザー回折法、T.Allen,Particle Size Measurement,
1981,3rd Editionで測定した場合に、好ましくは70〜30
0μｍ、最も好ましくは100〜200μｍの平均粒度を有す
る。粒度分布（篩分け分析で測定）は10〜2000μｍ、好
ましくは100〜1000μｍの範囲内である。篩分け分析の
説明に関しては上記Allenの参考文献参照。
レーザー回折法、T.Allen,Particle Size Measurement,
1981,3rd Editionで測定した場合に、好ましくは70〜30
0μｍ、最も好ましくは100〜200μｍの平均粒度を有す
る。粒度分布（篩分け分析で測定）は10〜2000μｍ、好
ましくは100〜1000μｍの範囲内である。篩分け分析の
説明に関しては上記Allenの参考文献参照。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形は
Brunnauer,Emmett及びTeller（BET）,S.Lowell及びJ.E.
Shields,Powder Surface Area and Porosity,1984,2nd
Editionの窒素吸着法で測定した場合に好ましくは４〜1
2m2/g、最も好ましくは６〜10m2/gの平均表面積を有す
る。
Brunnauer,Emmett及びTeller（BET）,S.Lowell及びJ.E.
Shields,Powder Surface Area and Porosity,1984,2nd
Editionの窒素吸着法で測定した場合に好ましくは４〜1
2m2/g、最も好ましくは６〜10m2/gの平均表面積を有す
る。
粉末ミル化技術の一般通念では、最良流動性のために
は物質は低い表面積を有する大粒子からなるべきことを
示唆している。本発明者らは、化合物Ａのヒドロキシナ
フトエ酸塩の好ましい形の場合、高い表面積を有する大
粒子からなるこの新規な形が低い表面積を有する大粒子
からなる公知形（GB2140800A、例20）よりもかなり自由
に流動することを意外にも発見した。この発見は前記の
一般通念と矛盾する。化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸
塩に伴う流動困難性を克服したいと求めている業者は、
新規形の好ましい粒度／表面積性質を有した物質を生産
しようとは思わなかったであろう。
は物質は低い表面積を有する大粒子からなるべきことを
示唆している。本発明者らは、化合物Ａのヒドロキシナ
フトエ酸塩の好ましい形の場合、高い表面積を有する大
粒子からなるこの新規な形が低い表面積を有する大粒子
からなる公知形（GB2140800A、例20）よりもかなり自由
に流動することを意外にも発見した。この発見は前記の
一般通念と矛盾する。化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸
塩に伴う流動困難性を克服したいと求めている業者は、
新規形の好ましい粒度／表面積性質を有した物質を生産
しようとは思わなかったであろう。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形に
より示される他の好ましい物理的性質は低い圧縮率及び
比較的低い安息角である。これらの用語は定義されてお
り、それらの測定手段はR.L.CarrによりChemical Engin
eering,1965,163−168で記載されている。好ましくはこ
の新規な形は25〜50゜、特に40〜50゜の安息角と５〜25
％、特に８〜20％の圧縮率を有する。
より示される他の好ましい物理的性質は低い圧縮率及び
比較的低い安息角である。これらの用語は定義されてお
り、それらの測定手段はR.L.CarrによりChemical Engin
eering,1965,163−168で記載されている。好ましくはこ
の新規な形は25〜50゜、特に40〜50゜の安息角と５〜25
％、特に８〜20％の圧縮率を有する。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形を
準備できれば工業規模でその効率的な微粉化を行うこと
ができる。したがって、本発明のもう１つの面によれ
ば、化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩を微結晶の球状
合着物の形で微粉化機中に供給し（その球状合着物は易
流動性で脆くかつ微粉化しうる）、ヒドロキシナフトエ
酸塩を微粉化して微粉化された物質を得、微粉化物質を
集めることからなる化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩
の微粉化方法が提供される。
準備できれば工業規模でその効率的な微粉化を行うこと
ができる。したがって、本発明のもう１つの面によれ
ば、化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩を微結晶の球状
合着物の形で微粉化機中に供給し（その球状合着物は易
流動性で脆くかつ微粉化しうる）、ヒドロキシナフトエ
酸塩を微粉化して微粉化された物質を得、微粉化物質を
集めることからなる化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩
の微粉化方法が提供される。
好ましくは、化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこ
の新規な形は集めた物質が吸入又は吹送で放出される医
薬剤形として使用に適した粒度範囲を有するまで微粉化
される。この使用に適した粒度範囲は１〜10μｍ、好ま
しくは１〜５μｍである。
の新規な形は集めた物質が吸入又は吹送で放出される医
薬剤形として使用に適した粒度範囲を有するまで微粉化
される。この使用に適した粒度範囲は１〜10μｍ、好ま
しくは１〜５μｍである。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形は
いかなる適切な方法で製造してもよい。しかしながら、
本発明の更にもう１つの面において、微結晶の球状合着
物の形における化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の製
造方法が提供され、その球状合着物は易流動性で脆くか
つ微粉化しうるが、そのプロセスでは化合物Ａのヒドロ
キシナフトエ酸塩の有機又は水性有機溶液をその溶液よ
り低い温度を有する有機又は水性有機溶媒で冷却して化
合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物
（製品）を得、その生成物を集めることからなる。
いかなる適切な方法で製造してもよい。しかしながら、
本発明の更にもう１つの面において、微結晶の球状合着
物の形における化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の製
造方法が提供され、その球状合着物は易流動性で脆くか
つ微粉化しうるが、そのプロセスでは化合物Ａのヒドロ
キシナフトエ酸塩の有機又は水性有機溶液をその溶液よ
り低い温度を有する有機又は水性有機溶媒で冷却して化
合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物
（製品）を得、その生成物を集めることからなる。
簡潔化のために、有機又は水性有機溶液は以下で
“温”として記載され、それより低い温度を有する有機
又は水性有機溶媒は以下で“冷”として記載され、これ
らは相対的であって絶対的でない用語として理解される
べきである。
“温”として記載され、それより低い温度を有する有機
又は水性有機溶媒は以下で“冷”として記載され、これ
らは相対的であって絶対的でない用語として理解される
べきである。
上記結晶化から大球状結晶物質の製造は極端に例外的
でかつ予想外である。結晶化は一度開始されると比較的
速い。このような“速い”結晶化は小さな粒度を有する
微細物質を通常生産するようになる。
でかつ予想外である。結晶化は一度開始されると比較的
速い。このような“速い”結晶化は小さな粒度を有する
微細物質を通常生産するようになる。
上記プロセスにおいて、“水性有機”溶液又は溶媒は
約10％（v/v）以内で水を含有する。好ましくは、温有
機溶液及び冷有機溶媒が上記プロセスで用いられる。
約10％（v/v）以内で水を含有する。好ましくは、温有
機溶液及び冷有機溶媒が上記プロセスで用いられる。
好ましくは、温有機又は温水性有機溶液で用いられる
有機溶媒は（760mmHgで）40〜150℃、特に60〜120℃の
沸点を有する。化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩は冷
時のとき溶媒に難溶性又は不溶性で、温時のとき溶媒に
可溶性であるべきである。温有機又は温水性有機溶液で
使用上適した溶媒としてはメタノール、エタノール及び
イソプロパノールのような低級アルキル（C1-4）アルコ
ール、メチルｔ−ブチルエーテルのような低級アルキル
（C1-4）エーテルと酢酸エチルのような低級アルキル
（C1-4）エステルがある。本プロセスの特に好ましい態
様において、温有機又は温水性有機溶液で用いられる有
機溶媒は低級アルキルアルコール、特にメタノール、エ
タノール又はイソプロパノール、最も具体的にはメタノ
ールである。
有機溶媒は（760mmHgで）40〜150℃、特に60〜120℃の
沸点を有する。化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩は冷
時のとき溶媒に難溶性又は不溶性で、温時のとき溶媒に
可溶性であるべきである。温有機又は温水性有機溶液で
使用上適した溶媒としてはメタノール、エタノール及び
イソプロパノールのような低級アルキル（C1-4）アルコ
ール、メチルｔ−ブチルエーテルのような低級アルキル
（C1-4）エーテルと酢酸エチルのような低級アルキル
（C1-4）エステルがある。本プロセスの特に好ましい態
様において、温有機又は温水性有機溶液で用いられる有
機溶媒は低級アルキルアルコール、特にメタノール、エ
タノール又はイソプロパノール、最も具体的にはメタノ
ールである。
上記ケースのすべてにおいて、温有機又は温水性有機
溶液は単一溶媒又は溶媒の混合液を含有してよい。
溶液は単一溶媒又は溶媒の混合液を含有してよい。
冷有機又は冷水性有機溶媒で用いられる有機溶媒は温
有機又は温水性有機溶液で用いられる有機溶媒と混和性
であるべきである。好ましくは、それは−150〜−20
℃、特に−130〜−50℃の凝固点を有する。化合物Ａの
ヒドロキシナフトエ酸塩は冷時のとき溶媒に難溶性又は
不溶性であるべきである。冷有機又は冷水性有機溶媒で
使用上適した溶媒としてはメタノール、エタノール及び
イソプロパノールのような低級アルキル（C1-4）アルコ
ール、メチルｔ−ブチルエーテルのような低級アルキル
（C1-4）エーテルと酢酸エチルのような低級アルキル
（C1-4）エステルがある。本プロセスの特に好ましい態
様において、冷有機又は冷水性有機溶媒で用いられる有
機溶媒は低級アルキルアルコール、特にメタノール、エ
タノール又はイソプロパノール、最も具体的にはイソプ
ロパノールである。
有機又は温水性有機溶液で用いられる有機溶媒と混和性
であるべきである。好ましくは、それは−150〜−20
℃、特に−130〜−50℃の凝固点を有する。化合物Ａの
ヒドロキシナフトエ酸塩は冷時のとき溶媒に難溶性又は
不溶性であるべきである。冷有機又は冷水性有機溶媒で
使用上適した溶媒としてはメタノール、エタノール及び
イソプロパノールのような低級アルキル（C1-4）アルコ
ール、メチルｔ−ブチルエーテルのような低級アルキル
（C1-4）エーテルと酢酸エチルのような低級アルキル
（C1-4）エステルがある。本プロセスの特に好ましい態
様において、冷有機又は冷水性有機溶媒で用いられる有
機溶媒は低級アルキルアルコール、特にメタノール、エ
タノール又はイソプロパノール、最も具体的にはイソプ
ロパノールである。
上記ケースのすべてにおいて、冷有機又は冷水性有機
溶媒は単一溶媒又は溶媒の混合液を含有してよい。
溶媒は単一溶媒又は溶媒の混合液を含有してよい。
“温”溶液と“冷”溶媒の温度は化合物Ａのヒドロキ
シナフトエ酸塩の速い結晶化を行って微結晶の球状合着
物が形成されるように選択される。用いられる温度は溶
媒の選択にかなり依存する。便宜上、温有機又は温水性
有機溶液の温度は30〜80℃、特に40〜70℃である。更に
便宜上、冷有機又は冷水性有機溶媒の温度は−35〜15
℃、特に−25〜10℃である。
シナフトエ酸塩の速い結晶化を行って微結晶の球状合着
物が形成されるように選択される。用いられる温度は溶
媒の選択にかなり依存する。便宜上、温有機又は温水性
有機溶液の温度は30〜80℃、特に40〜70℃である。更に
便宜上、冷有機又は冷水性有機溶媒の温度は−35〜15
℃、特に−25〜10℃である。
温有機又は温水性有機溶液は冷有機又は冷水性有機溶
媒への添加又はその添加によりいずれで冷却してよい。
好ましくは、温有機又は温水性有機溶液は冷有機又は冷
水性有機溶媒に加えられる。
媒への添加又はその添加によりいずれで冷却してよい。
好ましくは、温有機又は温水性有機溶液は冷有機又は冷
水性有機溶媒に加えられる。
この冷却プロセス中に、混合液（“温”溶液及び
“冷”溶媒）の温度を約20℃以下、特に−10〜20℃、最
も具体的には０〜20℃の温度で維持することが好まし
い。混合液はすべての（又はほとんどの）化合物Ａのヒ
ドロキシナフトエ酸塩が微結晶の球状合着物として結晶
化するまでこの範囲内の温度で維持される。この結晶化
プロセスには例えば10〜120分間、特に20〜90分間を要
する。
“冷”溶媒）の温度を約20℃以下、特に−10〜20℃、最
も具体的には０〜20℃の温度で維持することが好まし
い。混合液はすべての（又はほとんどの）化合物Ａのヒ
ドロキシナフトエ酸塩が微結晶の球状合着物として結晶
化するまでこの範囲内の温度で維持される。この結晶化
プロセスには例えば10〜120分間、特に20〜90分間を要
する。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩は温有機又は温水
性有機溶液にそれ自体で溶解させてもよい。一方、その
塩は化合物Ａ及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を
“温”溶液に別々に溶解することでその場で形成しても
よい。
性有機溶液にそれ自体で溶解させてもよい。一方、その
塩は化合物Ａ及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を
“温”溶液に別々に溶解することでその場で形成しても
よい。
上記プロセスで使用される出発物質（化合物Ａ又は化
合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩）はGB2140800Aで記載
された方法により製造してよい。
合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩）はGB2140800Aで記載
された方法により製造してよい。
本プロセスで形成されると、微結晶の球状合着物はい
ずれか適切なプロセス、例えば濾過で集められる。
ずれか適切なプロセス、例えば濾過で集められる。
上記参考文献、即ちGB2140800A;R.L.Carr,Chemical E
ngineering,1965,163−168;T.Allen,Particle Size Mea
surement,1981,3rd Edition;S.Lowell及びJ.E.Shields,
Powder Surface Area and Porosity,1984,2nd Edition
の内容は参考のため本明細書の開示の一部とされる。
ngineering,1965,163−168;T.Allen,Particle Size Mea
surement,1981,3rd Edition;S.Lowell及びJ.E.Shields,
Powder Surface Area and Porosity,1984,2nd Edition
の内容は参考のため本明細書の開示の一部とされる。
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩のこの新規な形、
その製造方法及びその微粉化方法はここでは例のみで記
載される。図中： 図１は下記比較例に従い得られた化合物Ａのヒドロキ
シナフトエ酸塩の公知結晶形の走査電子顕微鏡写真であ
る。及び 図２は下記例８に従い得られた化合物Ａのヒドロキシ
ナフトエ酸塩の走査電子顕微鏡写真である。この図は例
８で記載されたプロセスにより得られた球状合着物の表
面を拡大して示す補足図も有する。
その製造方法及びその微粉化方法はここでは例のみで記
載される。図中： 図１は下記比較例に従い得られた化合物Ａのヒドロキ
シナフトエ酸塩の公知結晶形の走査電子顕微鏡写真であ
る。及び 図２は下記例８に従い得られた化合物Ａのヒドロキシ
ナフトエ酸塩の走査電子顕微鏡写真である。この図は例
８で記載されたプロセスにより得られた球状合着物の表
面を拡大して示す補足図も有する。
（Ａ）化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の製造
比較例
４−ヒドロキシ−α１−〔〔〔６−（４−フェニルブ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−1,3−ベンゼン
ジメタノール（化合物Ａ）を温（＞60℃）イソプロパノ
ールに溶解した。温（70℃）イソプロパノール中１−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエ酸（１当量）の溶液を加えた。
混合液を種結晶し、40℃に冷却し（約２時間）、しかる
後更に５℃まで冷却した（約２時間）。固体生成物を濾
過により単離し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下
で乾燥させた。得られた生成物から図１で示された走査
電子顕微鏡写真を撮影した。
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−1,3−ベンゼン
ジメタノール（化合物Ａ）を温（＞60℃）イソプロパノ
ールに溶解した。温（70℃）イソプロパノール中１−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエ酸（１当量）の溶液を加えた。
混合液を種結晶し、40℃に冷却し（約２時間）、しかる
後更に５℃まで冷却した（約２時間）。固体生成物を濾
過により単離し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下
で乾燥させた。得られた生成物から図１で示された走査
電子顕微鏡写真を撮影した。
例１
冷（約−15℃）イソプロパノールを温（約65℃）イソ
プロパノール中化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の溶
液に速やかに加えた。得られた懸濁液を約５℃で１時間
放置し、しかる後生成物を濾取し、冷イソプロパノール
で洗浄し、真空下50℃で乾燥させた。
プロパノール中化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の溶
液に速やかに加えた。得られた懸濁液を約５℃で１時間
放置し、しかる後生成物を濾取し、冷イソプロパノール
で洗浄し、真空下50℃で乾燥させた。
例２
冷（約−15℃）イソプロパノールを温（約40℃）メタ
ノール中化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の溶液に速
やかに加えた。得られた懸濁液を約５℃で１時間放置
し、しかる後生成物を濾取し、冷イソプロパノールで洗
浄し、真空下50℃で乾燥させた。
ノール中化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の溶液に速
やかに加えた。得られた懸濁液を約５℃で１時間放置
し、しかる後生成物を濾取し、冷イソプロパノールで洗
浄し、真空下50℃で乾燥させた。
例３
化合物Ａ（4.63kg）及び１−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸（2.10kg）を温（約60℃）メタノールに溶解した。
その溶液を冷（約５℃）イソプロパノールに加えた。添
加中に、“混和された”溶液の温度は15℃に達するまで
許容され、そこで混合液を15℃（±２℃）で30分間維持
し、しかる後生成物を濾過により単離し、冷イソプロパ
ノールで洗浄し、真空下40℃で乾燥させた。
エ酸（2.10kg）を温（約60℃）メタノールに溶解した。
その溶液を冷（約５℃）イソプロパノールに加えた。添
加中に、“混和された”溶液の温度は15℃に達するまで
許容され、そこで混合液を15℃（±２℃）で30分間維持
し、しかる後生成物を濾過により単離し、冷イソプロパ
ノールで洗浄し、真空下40℃で乾燥させた。
例４
温（57±３℃）メタノール中化合物Ａ（12.4kg）及び
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（5.6kg）の混合液を
冷（15℃以下）イソプロパノール（６％（v/v）以内の
水を含有する）に加えた。添加中に混合液の温度は15〜
20℃以上には上昇しなかった。得られた混合液を約20℃
で約１時間攪拌した。次いで固体物を濾取し、冷イソプ
ロパノールで洗浄し、真空下約40℃で乾燥させた。
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（5.6kg）の混合液を
冷（15℃以下）イソプロパノール（６％（v/v）以内の
水を含有する）に加えた。添加中に混合液の温度は15〜
20℃以上には上昇しなかった。得られた混合液を約20℃
で約１時間攪拌した。次いで固体物を濾取し、冷イソプ
ロパノールで洗浄し、真空下約40℃で乾燥させた。
例５
温（約70℃）イソプロパノール（9.5vol）中化合物Ａ
のヒドロキシナフトエ酸塩の溶液を窒素下で攪拌しなが
ら冷（５〜10℃）ｔ−ブチルメチルエーテル（25vol）
に８分間かけて加えた。（約５℃で）30分間後に固体物
質を濾過により単離し、冷イソプロパノールで洗浄し、
乾燥させた。得られた生成物は121.5〜137.5℃の融点を
有していた。
のヒドロキシナフトエ酸塩の溶液を窒素下で攪拌しなが
ら冷（５〜10℃）ｔ−ブチルメチルエーテル（25vol）
に８分間かけて加えた。（約５℃で）30分間後に固体物
質を濾過により単離し、冷イソプロパノールで洗浄し、
乾燥させた。得られた生成物は121.5〜137.5℃の融点を
有していた。
例６
化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩を窒素下で温（75
℃）イソプロパノール（9.5vol）に溶解し、溶液を攪拌
しながら57℃までゆっくりと冷却させた。冷（−30℃）
イソプロパノール（14vol）を加えて混合液を得たが、
その温度は約17℃であった。約４時間後に固体生成物を
濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥さ
せた。
℃）イソプロパノール（9.5vol）に溶解し、溶液を攪拌
しながら57℃までゆっくりと冷却させた。冷（−30℃）
イソプロパノール（14vol）を加えて混合液を得たが、
その温度は約17℃であった。約４時間後に固体生成物を
濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥さ
せた。
例７
メタノール（5.8vol）中化合物Ａ及び１−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸（１当量）の温（約60℃）溶液を攪拌
しながら冷（−10℃）イソプロパノール（11.6vol）に
約１分間かけて加え、混合液を０〜５℃で1.5時間攪拌
した。固体生成物を濾取し、冷イソプロパノールで洗浄
し、真空下で乾燥させた。
−２−ナフトエ酸（１当量）の温（約60℃）溶液を攪拌
しながら冷（−10℃）イソプロパノール（11.6vol）に
約１分間かけて加え、混合液を０〜５℃で1.5時間攪拌
した。固体生成物を濾取し、冷イソプロパノールで洗浄
し、真空下で乾燥させた。
例８
メタノール（5.6vol）中化合物Ａ及び１−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸（１当量）の温（60℃）溶液を冷イソ
プロパノールに約0.5時間かけて加えた。混和中、混合
液の温度を12〜17℃範囲に維持した。混合液を15℃で１
時間攪拌し、しかる後固体生成物を濾取した。フィルタ
ーケークを冷イソプロパノールで洗浄し、真空下40℃で
乾燥させた。
−２−ナフトエ酸（１当量）の温（60℃）溶液を冷イソ
プロパノールに約0.5時間かけて加えた。混和中、混合
液の温度を12〜17℃範囲に維持した。混合液を15℃で１
時間攪拌し、しかる後固体生成物を濾取した。フィルタ
ーケークを冷イソプロパノールで洗浄し、真空下40℃で
乾燥させた。
得られた生成物から図２で示された走査電子顕微鏡写
真を得た。この新規な形の微結晶性は、図２の補足図に
示されており、これは得られた球状合着物の１つの表面
をクローズアップで示している。
真を得た。この新規な形の微結晶性は、図２の補足図に
示されており、これは得られた球状合着物の１つの表面
をクローズアップで示している。
（Ｂ）化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の二つの形の
物理的性質 下記表は（前記比較例で製造されたような）ヒドロキ
シナフトエ酸塩の公知形の物理的性質を（例８で記載さ
れたプロセスで製造されたような）ヒドロキシナフトエ
酸塩のこの新規な形の同性質と比較する。
物理的性質 下記表は（前記比較例で製造されたような）ヒドロキ
シナフトエ酸塩の公知形の物理的性質を（例８で記載さ
れたプロセスで製造されたような）ヒドロキシナフトエ
酸塩のこの新規な形の同性質と比較する。
（Ｃ）化合物Ａのヒドロキシナフトエ酸塩の二つの形の
微粉化 微粉化は既知タイプの液体エネルギー微粉化機で行
う。適切な例はRemington's Pharmaceutical Sciences,
1985,17th Edition,p.1588で記載及び説明されており、
その開示内容は本明細書の開示の一部とされる。微粉化
中に原料薬物はホッパーを通過して、エアージェットの
剪断作用及び薬物粒子の衝突が結晶を壊すサイクロン中
へエアージェットによりベンチュリ管を通って運ばれ
る。微粉化された薬物はサイクロンから容器中に移行す
る； “微粉”は排気中に出て、大きな“真空クリーナー”バ
ッグで捕捉される。
微粉化 微粉化は既知タイプの液体エネルギー微粉化機で行
う。適切な例はRemington's Pharmaceutical Sciences,
1985,17th Edition,p.1588で記載及び説明されており、
その開示内容は本明細書の開示の一部とされる。微粉化
中に原料薬物はホッパーを通過して、エアージェットの
剪断作用及び薬物粒子の衝突が結晶を壊すサイクロン中
へエアージェットによりベンチュリ管を通って運ばれ
る。微粉化された薬物はサイクロンから容器中に移行す
る； “微粉”は排気中に出て、大きな“真空クリーナー”バ
ッグで捕捉される。
（ｉ）比較例物質の微粉化
この物質の微粉化中に、薬物のロウ状沈着物がわずか
数分間の後に貯留所に通じるベンチュリ管の壁に蓄積し
た。
数分間の後に貯留所に通じるベンチュリ管の壁に蓄積し
た。
（ii）例６物質の微粉化
この物質の微粉化中に、それはホッパーからベンチュ
リ管を通ってサイクロン中に円滑に流動した。約20分間
の実施時間中にロウ状物質のベンチュリ管への付着はな
かった。
リ管を通ってサイクロン中に円滑に流動した。約20分間
の実施時間中にロウ状物質のベンチュリ管への付着はな
かった。
フロントページの続き
(72)発明者 ラサム，デイビッド ウイリアム スチ
ュアート
イギリス国ハートフォードシア、ウェ
ア、パークロード グラクソ、グルー
プ、リサーチ、リミテッド内
(72)発明者 ロバーツ，トニー ゴードン
イギリス国ハートフォードシア、ウェ
ア、パークロード グラクソ、グルー
プ、リサーチ、リミテッド内
(72)発明者 サイジウィック，コリン ブライアン
イギリス国ハートフォードシア、ウェ
ア、パークロード グラクソ、グルー
プ、リサーチ、リミテッド内
(56)参考文献 特開 昭59−199659（ＪＰ，Ａ)
特開 昭48−80716（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−49752（ＪＰ，Ａ)
Claims (24)
- 【請求項１】４−ヒドロキシ−α１−〔〔〔６−（４−
フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−1,3
−ベンゼンジメタノールの１−ヒドロキシ−２−ナフタ
レンカルボン酸（ヒドロキシナフトエ酸）塩の微結晶の
球状合着物であって、易流動性で脆くかつ微粉化しうる
ものであり、かつ70〜300μｍの平均粒度を有しかつ４
〜12m2/gの平均表面積を有する球状合着物。 - 【請求項２】微結晶の球状合着物が100〜200μｍの平均
粒度を有する、請求項１に記載のヒドロキシナフトエ酸
塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項３】微結晶の球状合着物が６〜10m2/gの平均表
面積を有する、請求項１又は２に記載のヒドロキシナフ
トエ酸塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項４】微結晶の球状合着物が100〜1000μｍの粒
度分布を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の
ヒドロキシナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項５】微結晶の球状合着物が0.2〜0.5g/mlの吹送
嵩密度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の
ヒドロキシナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項６】微結晶の球状合着物が０〜20％の凝集率を
有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヒドロキ
シナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項７】微結晶の球状合着物が１〜５の均一性係数
を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のヒドロ
キシナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項８】微結晶の球状合着物が25〜50゜の安息角を
有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のヒドロキ
シナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項９】微結晶の球状合着物が５〜25％の圧縮率を
有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のヒドロキ
シナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項１０】微結晶の球状合着物が各々中心コア又は
空隙の周囲に放射状に配列された薄い結晶板からなる、
請求項１〜９のいずれか一項に記載のヒドロキシナフト
エ酸塩の微結晶の球状合着物。 - 【請求項１１】４−ヒドロキシ−α１−〔〔〔６−（４
−フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−1,
3−ベンゼンジメタノールの１−ヒドロキシ−２−ナフ
タレンカルボン酸（ヒドロキシナフトエ酸）塩の微粉化
法であって、 請求項１〜10のいずれか一項に記載のヒドロキシナフト
エ酸塩の微結晶の球状合着物を微粉化機に供給し、微粉
化された物質を得るためヒドロキシナフトエ酸塩を微粉
化し、微粉化された物質を集めることを含んでなる、方
法。 - 【請求項１２】請求項１〜10のいずれか一項に記載のヒ
ドロキシナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物の製造法で
あって、 ヒドロキシナフトエ酸塩の温有機又は温水性有機溶液を
冷有機又は冷水性有機溶媒で冷却してヒドロキシナフト
エ酸塩の微結晶の球状合着物を得、この微結晶の球状合
着物を集めることを含んでなる方法。 - 【請求項１３】ヒドロキシナフトエ酸塩の温有機溶液が
ヒドロキシナフトエ酸塩の微結晶の球状合着物を得るた
め冷有機溶媒で冷却される、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】温有機又は温水性有機溶液で用いられる
有機溶媒が（760mmHgで）40〜150℃の沸点を有する、請
求項12又は13に記載の方法。 - 【請求項１５】有機溶媒が低級（C1-4）アルキルアルコ
ール、低級（C1-4）アルキルエーテル又は低級（C1-4）
アルキルエステルを含んでなる、請求項14に記載の方
法。 - 【請求項１６】有機溶媒が低級アルキルアルコールを含
んでなる、請求項15に記載の方法。 - 【請求項１７】冷有機又は冷水性有機溶媒で用いられる
有機溶媒が−150〜−20℃の凝固点を有する、請求項12
〜16のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１８】有機溶媒が低級（C1-4）アルキルアルコ
ール、低級（C1-4）アルキルエーテル又は低級（C1-4）
アルキルエステルを含んでなる、請求項17に記載の方
法。 - 【請求項１９】有機溶媒が低級アルキルアルコールを含
んでなる、請求項18に記載の方法。 - 【請求項２０】温有機又は温水性有機溶液の温度が30〜
80℃である、請求項12〜19のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項２１】冷有機又は冷水性溶媒の温度が−35〜＋
15℃である、請求項12〜20のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項２２】冷有機又は冷水性有機溶媒でのヒドロキ
シナフトエ酸塩の温有機又は温水性有機溶液の冷却中
に、混合液の温度が＋20℃以下の温度に維持される、請
求項12〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２３】ヒドロキシナフトエ酸塩の温有機又は温
水性有機溶液が、温有機又は温水性有機溶媒中で１−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエ酸と４−ヒドロキシ−α１−
〔〔〔６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕−1,3−ベンゼンジメタノールとを混和す
ることにより製造される、請求項12〜22のいずれか一項
に記載の方法。 - 【請求項２４】微粉化された４−ヒドロキシ−α１−
［［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミ
ノ］メチル］−1,3−ベンゼンジメタノールの１−ヒド
ロキシ−２−ナフタレンカルボン酸（ヒドロキシナフト
エ酸）塩を含んでなる、吸入または吹送により送達され
る医薬の製造法であって、 請求項１〜10のいずれか一項に記載のヒドロキシナフト
エ酸塩の微結晶の球状合着物を微粉化機に供給し、微粉
化された物質を得るためにヒドロキシナフトエ酸塩を微
粉化し、微粉化された物質を集めることを含んでなる方
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026005A GB9026005D0 (en) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | Drug material suitable for micronisation |
| GB9026005.0 | 1990-11-29 | ||
| PCT/GB1991/002108 WO1992009557A1 (en) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Benzenedimethanol suitable for micronisation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06503082A JPH06503082A (ja) | 1994-04-07 |
| JP3375626B2 true JP3375626B2 (ja) | 2003-02-10 |
Family
ID=10686212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50047092A Expired - Lifetime JP3375626B2 (ja) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | 微粉化に適したベンゼンジメタノール |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (2) | EP0639176B1 (ja) |
| JP (1) | JP3375626B2 (ja) |
| KR (1) | KR100192196B1 (ja) |
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| AU (1) | AU644505B2 (ja) |
| BG (1) | BG61340B1 (ja) |
| CA (1) | CA2099586C (ja) |
| CY (1) | CY2009A (ja) |
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| DK (1) | DK0639176T3 (ja) |
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| FI (2) | FI118155B (ja) |
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| IE (1) | IE914146A1 (ja) |
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| PL (2) | PL169722B1 (ja) |
| RU (2) | RU2116293C1 (ja) |
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| SK (1) | SK281095B6 (ja) |
| TW (1) | TW309425B (ja) |
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| US6254882B1 (en) | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
| EP1169019B1 (en) | 1999-04-14 | 2003-02-26 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
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| KR101100614B1 (ko) | 2010-09-20 | 2011-12-29 | 한국수력원자력 주식회사 | 농축폐액 건조물의 펠렛화 장치 및 방법과 이를 이용한 유리조성개발 방법 |
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|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
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-
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- 1990-11-29 GB GB909026005A patent/GB9026005D0/en active Pending
-
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