SK281095B6

SK281095B6 - Hydroxynaftoát-4-hydroxy-alfa1-[[[6-(4- -fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanolu vhodný na mikronizáciu, spôsob jeho výroby, farmaceutická dávkovacia forma s jeho obsahom a jeho použitie

Info

Publication number: SK281095B6
Application number: SK545-93A
Authority: SK
Inventors: Steven Frederick Beach; David William Stuart Latham; Tony Gordon Roberts; Colin Brian Sidgwick
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1991-11-28
Publication date: 2000-11-07
Also published as: OA09861A; SG49741A1; CA2099586A1; FI982081A; GR3022088T3; HUT64219A; GB9026005D0; RU2116293C1; OA10024A; CZ282996B6; AU9040291A; IE914146A1; FI118203B; EP0571669A1; AU644505B2; DE69122780D1; PL169722B1; SK54593A3; HK78997A; FI118155B

Abstract

Opisuje sa hydroxynaftoát-4-hydroxy-alfa1-[[[6-(4- -fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanolu vhodný na mikronizáciu vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálikov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovateľné a výhodne majú stredný priemer častíc 70 až 300 mikrometrov a povrch 4 až 12 m2.g-1. Hydroxynaftoát sa dá pripraviť tak, že sa zmieša jeho teplý roztok v organickom rozpúšťadle alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla so studeným organickým rozpúšťadlom alebo zmesou vody a organického rozpúšťadla. Mikronizovaný materiál je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na podávanie inhaláciou a/alebo insufláciou.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka hydroxynaftoátu 4-hydroxy-alfa'-[[[6-(4-fenylbutoxy)he-xyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanolu, ktorý je vhodný na mikronizáciu, a tým aj na použitie v prístrojoch vytvárajúcich aerosol týchto látok na perorálnu aplikáciu. Taktiež opisuje spôsob prípravy hydroxynaftoátu.

Doterajší stav techniky

V GB spise 2 140 800A sa opisujú deriváty fenetanolamínu, ktoré selektívne stimulačne pôsobia na beta-2-adrenoreceptory.Tieto zlúčeniny je možné použiť napríklad na liečenie respiračných chorôb, spojených s prechodným zúžením alebo blokovaním dýchacích ciest ako sú astma a chronická bronchitída. V uvedenom patentovom spise sa špecificky opisuje zlúčenina A a jej soli, prijateľné z fyziologického hľadiska ,najmä (v príklade 20) jej hydroxynaftoát. Zlúčenina A a jej hydroxynaftoát sú podľa vykonaných skúšok zvlášť výhodné látky na liečenie uvedených ochorení dýchacích ciest.

Pri liečbe pacientov, ktorí trpia chorobami dýchacích ciest bolo zistené, že príslušné látky, stimulujúce beta-2receptory, je najvhodnejšie podávať priamo na mieste, kde má dôjsť k požadovanému účinku, a to inhaláciou alebo insufláciou. Aby bolo možné podávať účinnú látku týmto spôsobom, je nutné ju najprv spracovať na jemný prášok s vhodnou strednou veľkosťou častíc. Takýto materiál sa obvykle získava mikronizáciou napríklad použitím vysokoenergetických mlynov.

Bolo zistené, že v prípade, že sa hydroxynaftoát zlúčeniny A pripraví spôsobom podľa príkladu 20 v GB spise č. 2 140 800A, získajú sa kryštály, ktorých mikronizácia na požadovanú veľkosť častíc je veľmi obtiažna. Tieto kryštály prilnievajú na steny prívodného systému vo vysokoenergetickom mlyne, hromadia sa tam, až nakoniec mlyn zablokujú. Toto bráni účinnej mikronizácii.

Vynález si kladie za úlohu navrhnúť novú, ľahko mikronizovateľnú formu hydroxynaftoátu zlúčeniny A tak, aby sa prekonali nevýhody, spojené s mikronizáciou uvedenej špecifickej kryštalickej formy.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí hydroxynaftoát (l-hydroxy-2-naftalénkarboxylát)4-hydroxy-alfa’-[[[(4-fenylbutoxy)-hexyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol vo forme sférických aglomerátov mikrokiyštálov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovateľné.

Neočakávane sa zistilo, že nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A spája guľovitý tvar, sypnosť a drobivosť a je ľahko mikronizovateľná na materiál vhodný na použitie v liekových formách, ktoré sa podávajú inhaláciou alebo insufláciou.

Podstatu vynálezu teda tvorí hydroxynaftoát zlúčeniny A vo forme sférických alebo v podstate sférických aglomerátov mikrokryštálov. Táto forma je tvorená tenkými doštičkovitými kryštálikmi, usporiadanými radiálne okolo stredového jadra alebo dutiny. Táto forma má otvorenú štruktúru, v ktorej je polymorfhá forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A rovnaká ako v príklade 20, GB 2 140 800A. Forma podľa vynálezu zahŕňa aj spojenie dvoch alebo väčšieho počtu sférických aglomerátov mikrokryštálov. Pojem „sférický“ znamená jednak guľovité útvary ako aj útvary blízke guľovitým formám. Môže ísť aj o eliptické (vajcovité) útvary alebo napríklad o útvary hruškovité.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A musí byť voľne sypná. To znamená, že sa dá voľne privádzať do mlyna na mikronizáciu, napríklad do vysokoenergetického kvapalinového mlyna tak, aby bolo možné uskutočniť účinné zníženie veľkosti častíc mikronizáciou v priemyselnom meradle. Fyzikálne vlastnosti materiálu, ktoré určujú jeho sypnosť, sú: sypná hmotnosť, súdržnosť, veľkosť častíc ako aj ich tvar a rovnomernosť ich veľkosti.

Materiál, ktorý má byť voľne sypný, by mal mať vysokú sypnú hmotnosť, nízku súdržnosť a malé rozmedzie distribúcie veľkosti častíc. Aby bolo možné tieto požiadavky splniť, je zvlášť vhodný guľovitý tvar častíc. Nová forma podľa vynálezu tieto požiadavky spĺňa. Pri postupoch merania podľa publikácie R. L. Carr, Chemical Engineering, 1965, 163 až 168 má nová forma vysokú sypnú hmotnosť na vzduchu, obvykle 0,2 až 0,5 a najmä 0,3 až 0,4 gmľ¹, nízku súdržnosť, výhodne 0 až 20 % a najmä 0 až 5 %, guľovitý tvar častíc alebo tvar blízky guľovitému tvaru a rovnomernú distribúciu veľkosti častíc, ktorej ukazovateľom je koeficient rovnomernosti, ktorý je obvykle 1 až 20, výhodne 1 až 5 a najmä 3.

Výsledná nová forma má byť drobivá. To znamená, že je možné ju ľahko rozdrobiť na častice s veľkosťou vhodnou na použitie vo farmaceutických prostriedkoch, ktoré sa podávajú inhaláciou alebo insufláciou.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A musí byť mikronizovateľná. To znamená, že sa musí dať ľahko rozdrobiť za obvyklých podmienok mikronizácie, napríklad vo vysokoenergetickom mlyne, na častice s veľkosťou vhodnou na uvedené použitie.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A má výhodne stredný priemer častíc 70 až 300, najmä 100 až 200 mikrometrov pri meraní laserovou difrakčnou metódou podľa publikácie T. Alien, Particle Size Measurement, 1981, 3. vydanie. Distribúcia veľkosti častíc, meraná pomocou sít je v rozmedzí 10 až 2000, výhodne 100 až 1000 mikrometrov, uskutočňovanie tejto analýzy je tiež opísané v uvedenej Allenovej publikácii.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A má výhodne priemerný povrch 4 až 12 a najmä 6 až 10 m²g^_I pri meraní metódou založenou na báze adsorpcie dusíka podľa publikácie Brunnauer, Emmet and Teller (BET), S. Lowell a J. E. Shield. Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. vydanie.

Bežné znalosti, týkajúce sa mletia práškov predpokladajú, že pre optimálnu sypnosť by mal byť materiál tvorený veľkými časticami s malým povrchom. Neočakávane však bolo zistené, že v prípade výhodného hydroxynaftoátu zlúčeniny A je nová forma tvorená veľkými časticami s veľkým povrchom, a aj tak je lepšie sypná ako známa forma z príkladu 20 GB 2 140 800 A, ktorá je tvorená veľkými časticami s malým povrchom. Toto zistenie teda nezodpovedá bežným znalostiam. Odborník by nepredpokladal, že nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A by mohla mať pri veľkom povrchu lepšiu sypnosť ako známa forma.

Ďalšími výhodnými fyzikálnymi vlastnosťami novej formy hydroxynaftoátu zlúčeniny A sú malá stlačiteľnosť a pomerne malý násypný uhol. Tieto pojmy boli tiež definované v publikácii R. L, Carr, Chemical Engineering, 1965, 163 až 168 vrátane spôsobu ich merania. Nová forma má výhodne násypný uhol 25 až 50, najmä 40 až 50° a stlačiteľnosť 5 až 25, najmä 8 až 20 %.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A dovoľuje účinnú mikronizáciu tejto látky v priemyselnom meradle.

Mikronizácia tejto látky spočíva v tom, že sa hydroxynaf2

SK 281095 Β6 toát zlúčeniny A vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovateľné privádza do mikronizačného zariadenia, kde sa mikronizuje a mikronizovaný materiál sa oddelí.

Výhodne sa nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A mikronizuje tak dlho, až má získaný materiál veľkosť častíc vhodnú na použitie vo farmaceutických liekových formách, vhodných na podanie inhaláciou alebo insufláciou. Vhodná veľkosť častíc pre toto použitie je 1 až 10, výhodne 1 až 5 mikrometrov.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A sa dá pripraviť akýmkoľvek vhodným spôsobom. Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby hydroxynaftoátu zlúčeniny A vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovateľné. Tento spôsob spočíva v tom, že sa zmieša organický roztok hydroxynaftoátu zlúčeniny A alebo roztok v zmesi vody a organického rozpúšťadla s organickým rozpúšťadlom alebo so zmesou vody a organického rozpúšťadla s nižšou teplotou, ako má roztok za vzniku sférických aglomerátov mikrokryštálikov hydroxynaftoátu zlúčeniny A s následnou izoláciou produktu.

Pre jednoduchosť a zrozumiteľnosť sa bude ďalej organický roztok novej látky alebo jej roztok v zmesi vody a organického rozpúšťadla označovať ako „teplý“ a organické rozpúšťadlo alebo zmes vody a organického rozpúšťadla s nižšou teplotou sa bude uvádzať ako „studený“, pričom ide o relatívne a nie o absolútne pojmy.

Vznik veľkých sférických foriem kryštalického materiálu pri uvedenej kryštalizácii je veľmi neobvyklý a neočakávaný. Kryštalizácia je od svojho počiatku pomerne lýchla. Pri takejto „rýchlej“ kryštalizácii však obvykle vznikajú jemné kryštalické zrazeniny s malými časticami.

Pri uskutočňovaní uvedeného postupu môže zmes vody a organického rozpúšťadla obsahovať až 10 % objemových vody. Výhodne sa však používa teplý organický roztok a studené organické rozpúšťadlo.

Organické rozpúšťadlo, ktoré sa používa v teplom roztoku má obvykle teplotu varu za atmosférického tlaku 40 až 150 najmä 60 až 120 °C. Hydroxynaftoát zlúčeniny A mal byť za studená v tomto rozpúšťadle len málo rozpustný alebo nerozpustný, avšak za tepla by mal byť v rozpúšťadle rozpustný. Rozpúšťadlá, vhodné na použitie v teplom roztoku, sú alkylalkoholy s 1 až 4 atómami uhlíka ako metanol, etanol a izopropanol, alkylétery s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metyl-terc-butyléter a alkylestery s 1 až 4 atómami uhlíka ako etylacetát. Výhodným na toto použitie je najmä etylalkohol, najmä metanol, etanol alebo izopropanol, najvýhodnejší je metanol.

Vo všetkých prípadoch môže byť teplý organický roztok alebo teplý roztok v zmesi vody a organického rozpúšťadla tvorený jedným organickým rozpúšťadlom alebo môže obsahovať zmes organických rozpúšťadiel.

Organické rozpúšťadlo, použité v studenom organickom rozpúšťadle alebo jeho zmesi s vodou by mali byť miešateľné s organickým rozpúšťadlom v teplom roztoku. Jeho teplota mrznutia by mala byť v rozmedzí -150 až -20, výhodne -130 až -50 °C. Hydroxynaftoát zlúčeniny A by mal byť málo rozpustný alebo nerozpustný v tomto rozpúšťadle za studená. Vhodným rozpúšťadlom pre studený roztok je napríklad alkylalkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metyl-terc-butyléter a alkylestery s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad etylacetát. Vo veľmi výhodnom uskutočnení je ako organické rozpúšťadlo v studenom rozpúšťadle alebo v zmesi vody a studeného rozpúšťadla alkylalkohol, najmä metanol, etanol alebo izopropanol, najvýhodnejším rozpúšťadlom je izopropanol.

Vo všetkých uvedených prípadoch môže byť studené rozpúšťadlo alebo studená zmes vody a rozpúšťadla tvorená jediným rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel.

Pod pojmom „teplý“ roztok „studené“ rozpúšťadlo sa rozumie taká vzájomná teplota, ktorá umožní rýchlu kryštalizáciu hydroxynaftoátu zlúčeniny A tak, aby došlo ku tvorbe sférických aglomerátov mikrokryštálov. Použitá teplota závisí do značnej miery od voľby rozpúšťadla alebo rozpúšťadiel. Teplota teplého organického roztoku alebo teplej zmesi vody a organického rozpúšťadla sa pohybuje v rozmedzí 30 až 80, najmä 40 až 70 °C. Teplota studeného organického rozpúšťadla alebo studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla sa pohybuje v rozmedzí -35 až 15, najmä-25 až 10 °C.

Teplý organický roztok alebo teplá zmes vody a organického roztoku sa zmieša tak, že sa teplý roztok pridá do studeného organického rozpúšťadla alebo studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla alebo naopak. Výhodne sa postupuje tak, že sa teplý roztok pridá do studeného organického rozpúšťadla alebo do studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla.

V priebehu tohto miešania je výhodné udržiavať teplotu výslednej zmesi teplého roztoku a studeného rozpúšťadla na hodnote nižšej ako 20 °C, výhodne -10 až 20 a najmä 0 až 20 °C. Zmes sa pri tejto teplote udržiava tak dlho, až celý alebo takmer celý hydroxynaftoát zlúčeniny A vykryštalizuje vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálov. Táto kryštalizácia môže trvať napríklad 10 až 120 minút, obvykle 20 až 90 minút.

Hydroxynaftoát zlúčeniny A je možné rozpustiť v teplom organickom roztoku alebo v teplej zmesi vody a organického rozpúšťadla. Možno tiež vytvoriť soľ in situ tak, že sa rozpustí oddelene zlúčenina A a l-hydroxy-2-naftoová kyselina v teplom roztoku.

Východziu látku, tj. zlúčeninu A alebo jej hydroxynaftoát je možné pripraviť spôsobom, ktorý bol opísaný GB 2 140 800 A.

Po vytvorení sférických aglomerátov mikrokryštálov ich možno akýmkoľvek vhodným postupom oddeliť, napríklad filtráciou.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A, spôsob jej výroby a jej mikronizácia budú ďalej opísané v súvislosti s priloženými výkresmi.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornená mikrofotografia v elektrónovom mikroskope, ide o známu kryštalickú formu hydroxynaftoátu zlúčeniny A, táto látka bola získaná podľa ďalej uvedeného porovnávacieho príkladu.

Na obr. 2 je znázornená mikrofotografia v elektrónovom mikroskope, ide o novú formu hydroxynaftoátu zlúčeniny A, získanú podľa ďalej uvedeného príkladu 8. Na obr. 2 je ďalej znázornený povrch sférického aglomerátu, získaného uvedeným spôsobom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A) Príprava hydroxynaftoátu zlúčeniny A

Porovnávací príklad

4-hydroxy-alfal-[[[6-(-4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol (zlúčenina A) sa rozpustí v teplom izopropanole s teplotou do 60 °C. Potom sa pridá roztok jedného ekvivalentu kyseliny l-hydroxy-2-naftoovej v izopropanole s teplotou 70 °C. Zmes sa nechá vychladnúť v

SK 281095 Β6 priebehu 2 hodín približne na teplotu 40 °C, naočkuje sa kryštalickým materiálom a potom sa v priebehu asi 2 hodín ďalej ochladí až na 5 °C. Vzniknutý pevný produkt sa oddelí filtráciou, premyje sa studeným izopropanolom a potom sa suší vo vákuu. Mikrofotografia tohoto produktu v elektrónovom mikroskope je znázornená na obr. 1.

Príklad 1

Izopropanol s teplotou približne -15 °C sa rýchlo pridá do roztoku hydroxynaftoátu zlúčeniny A v teplom izopropanole s teplotou, približne 65 °C. Výsledná suspenzia s teplotou približne 5 °C sa nechá 1 hodinu stáť, potom sa vzniknutý produkt odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C.

Príklad 2

Izopropanol s teplotou približne -15 °C sa rýchle pridá do roztoku hydroxynaftoátu zlúčeniny A v metanole s teplotou približne 40 ’C. Výsledná suspenzia sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote približne 5 °C, potom sa výsledný produkt odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší vo vákuu pri teplote 50 °C.

Príklad 3

4,63 kg zlúčeniny A a 2,10 kg kyseliny l-hydroxy-2-naftoovej sa rozpustí v metanole s teplotou približne 60 °C. Roztok sa pridá k izopropanolu s teplotou približne 5 °C. V priebehu pridávania sa teplota zmesi nechá vystúpiť až na 15 °C a potom sa udržiava na teplote 15 ± 2 °C ešte 30 minút, po tejto dobe sa výsledný produkt odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší sa vo vákuu pri teplote 40 “C.

Príklad 4

Zmes 12,4 kg zlúčeniny A a 5,6 kg kyseliny 1-hydroxy-2-naftoovej v metanole s teplotou 57 + 3 °C sa pridá k izopropanolu s teplotou nižšou ako 15 °C, prípadne obsahujúcemu až 6 % objemových vody. V priebehu pridávania sa teplota zmesi udržiava na hodnote do 15 až 20 °C. Výsledná suspenzia sa mieša približne 1 hodinu pri teplote približne 20 “C. Tuhý podiel sa potom, odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší sa vo vákuu pri teplote približne 40 °C.

Príklad 5

Roztok hydroxynaftoátu zlúčeniny A v 9,5 objemových jednotkách izopropanolu s teplotou približne 70 °C sa v priebehu 8 minút pridá k 25 objemovým jednotkám tercbutylmetyléteru s teplotou 5 až 10 °C za stáleho miešania v atmosfére dusíka. Zmes sa nechá stáť približne 30 minút pri teplote približne 5 °C, potom sa tuhý podiel odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší. Získaný produkt má teplotu topenia 121,5 až 137,5 “C.

Príklad 6

Hydroxynaftoát zlúčeniny A sa rozpustí pod dusíkom v 9,5 objemových jednotkách izopropanolu s teplotou 75 °C a roztok sa za miešania nechá pomaly ochladnúť na 57 “C. Potom sa pridá 14 objemov izopropanolu s teplotou -30 °C, teplota výslednej zmesi je približne 1Ί “C. Po približne 4 hodinách sa tuhý produkt odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a potom sa suší vo vákuu.

Príklad 7

Roztok zlúčeniny A a jedného ekvivalentu 1-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v 5,8 objemových jednotkách metanolu s teplotou približne 60 °C sa v priebehu 1 minúty pridá za miešania k 11,6 objemovým jednotkám izopropanolu s teplotou -10 °C a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 0 až 5 °C. Potom sa tuhý produkt oddelí filtráciou, premyje sa studeným izopropanolom a potom sa suší vo vákuu.

Príklad 8

Roztok zlúčeniny A a jedného ekvivalentu kyseliny 1-hydroxy-2-naftoovej v 5,6 objemových jednotkách metanolu s teplotou 60 °C sa pridá v priebehu približne pol hodiny k studenému izopropanolu. V priebehu miešania sa teplota zmesí udržiava v rozmedzí 12 až 17 °C. Potom sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote 15 °C a následne sa pevný produkt odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje studeným izopropanolom a potom sa suší vo vákuu pri teplote 40 °C.

Mikrofotografia takto získaného produktu je znázornená na obr. 2. Mikrokryštalická povaha tejto novej formy je zrejmá z tej časti obr. 2, na ktorej je znázornený povrch jedného zo sférických aglomerátov, získaných uvedeným spôsobom.

B) Fyzikálne vlastnosti dvoch foriem hydroxynaftoátu zlúčeniny A

V nasledujúcej tabuľke je uvedené porovnanie fyzikálnych vlastností známej formy hydroxynaftoátu zlúčeniny A, pripraveného podľa uvedeného porovnávacieho príkladu a fyzikálnych vlastností novej formy tohto hydroxynaftoátu, pripraveného spôsobom opísaným v príklade 8.

Tabuľka

fyzikálna vlastnosť	porovnávací príkl.	príklad 8
sypná hmotnosť (gmľ¹)	0,16	0,30
stlačiteľnosť (%)	40	9,0
súdržnosť (%)	82	1,3
násypný uhol (°)	65	41
stredný priemer častíc (pm) (analýza pomocou laseru)	26	156
povrch m²g·' (analýza BET)	1,9	9,6

C) Mikronizácia dvoch foriem hydroxynaftoátu zlúčeniny A

Mikronizácia bola uskutočňovaná vo vysokocncrgctickom kvapalinovom mikronizačnom zariadení známeho typu, príklady sú opísané v publikácii Remington vo Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. vydanie, s. 1588. V priebehu mikronizácie prechádzala zlúčenina zásobníkom a potom bola prenášaná pomocou difuzéra prúdom vzduchu do cyklónu, kde boli kryštáliky drtené strihovým namáhaním a vzájomnými nárazmi kryštálikov v dôsledku prúdu vzduchu. Mikronizovaná látka potom padala smerom dole do zásobníka, príliš jemné častice boli odsávané a zachytávané vo vakoch, obdobných vakom vo vysávači.

i) Mikronizácia porovnávacieho materiálu

V priebehu mikronizácie porovnávacieho materiálu dochádzalo na stenách difuzéra ku tvorbe voskovitého povlaku, tvoreného časticami spracovávanej zlúčeniny. V dôsledku toho došlo k zablokovaniu zariadenia a zastaveniu celého postupu v priebehu niekoľkých minút.

ii) Mikronizácia materiálu z príkladu G

V priebehu mikronizácie tohoto materiálu prechádzal materiál zo zásobníka bez ťažkostí cez difuzer do cyklónu. V difuzéri sa neusadzoval žiaden voskovitý materiál v priebehu 20 minút uskutočňovania postupu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hydroxynaftoát d-hydroxy-alfa'-mó-^-fenylbutoxy)-hexyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanolu vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálikov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovateľné.
2. Hydroxynaftoát podľa nároku 1, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú stredný priemer častíc 70 až 300 mikrometrov, výhodne 100 až 200 mikrometrov.
3. Hydroxynaftoát podľa nároku 1 alebo 2, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú povrch 4 až 12 m².g^_1, výhodne 6 až 10 m².g·'.
4. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

3, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú distribúciu priemeru častíc 100 až 1000 mikrometrov.
5. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

4, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú sypnú hustotu na vzduchu 0,2 až 0,5 gmľ¹ , výhodne 0,3 až 0,4 gmľ¹.
6. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

5, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú súdržnosť 0 až 20 %, výhodne 0 až 5 %.
7. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

6, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú koeficient rovnomernosti 1 až 5, výhodne 3.
8. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

7, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú násypný uhol 25 až 50°, výhodne 40 až 50°.
9. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

8, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú stlačiteľnosť 5 až 25 %, výhodne 8 až 20 %.
10. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov sú tvorené jemnými kryštalickými doštičkami, usporiadanými okolo stredového jadra alebo dutiny.
11. Spôsob výroby hydroxynaftoátu 4-hydroxy-alfa¹-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanolu vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálikov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovateľné, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša roztok hydroxynaftoátu v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla s organickým rozpúšťadlom alebo so zmesou vody a organického rozpúšťadla s teplotou nižšou, než má uvedený roztok, za vzniku sférických aglomerátov mikrokryštálikov hydroxynaftoátu, ktoré sa potom izolujú.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa zmieša teplý roztok hydroxynaftoátu v organickom rozpúšťadle so studeným organickým rozpúšťadlom za vzniku sférických aglomerátov mikrokryštálikov hydroxynaftoátu, ktoré sa potom izolujú.
13. Spôsob podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo, použité v teplom organickom roztoku alebo v teplej zmesi vody a organického rozpúšťadla má za atmosférického tlaku teplotu varu 40 až 150 °C, výhodne 60 až 120 °C.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že ako organické rozpúšťadlo sa použije alkylalkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléter s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylester s 1 až 4 atómami uhlíka.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že ako organické rozpúšťadlo sa použije alkylalkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metanol, etanol alebo izopropanol, avšak najmä metanol.
16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 15, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo, použité ako studené organické rozpúšťadlo alebo v studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla má teplotu v rozmedzí -150 až -50 °C.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že ako organické rozpúšťadlo sa použije alkylalkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléter s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylester s 1 až 4 atómami uhlíka.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že ako organické rozpúšťadlo sa použije alkylalkohol s 1 áž 4 atómami uhlíka, výhodne metanol, etanol alebo izopropanol, najmä izopropanyl.
19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 18, vyznačujúci sa tým, že teplota teplého organického roztoku alebo teplého roztoku v zmesi vody a organického rozpúšťadla sa pohybuje v rozmedzí 30 až 80 °C, výhodne 40 až 70 °C.
20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 19, vyznačujúci sa tým, že teplota chladného organického rozpúšťadla alebo studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla sa pohybuje v rozmedzí -35 až +15 °C, výhodne -25 až +10 °C.
21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 20, vyznačujúci sa tým, že v priebehu miešania teplého organického roztoku alebo teplého roztoku hydroxynaftoátu v zmesi vody a organického rozpúšťadla so studeným organickým rozpúšťadlom alebo studenou zmesou vody a organického rozpúšťadla, sa udržuje teplota zmesi pod +20 “C, výhodne v rozmedzí -10 až +20 °C a najmä 0 až+20°C.
22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 21, vyznačujúci sa tým, že sa použije teplý roztok hydroxynaftoátu v organickom rozpúšťadle alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla, pripravený zmiešaním kyseliny l-hydroxy-2-naftoovej a d-hydroxy-alfa'-ttfó-(4-fenylbutoxy)-hexyl]amino]metyl]-l,3-benzén-dimetanolu v teplom organickom rozpúšťadle alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla.
23. Farmaceutická dávková forma na podávanie inhaláciou alebo insufláciou, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydroxynaftoát-4-hydroxy-alfa'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]-metyl]-1,3-benzéndimetanolu podľa nároku 1, v mikronizovanej forme.
24. Použitie hydroxynaftoátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu mikronizovaného hydroxynaftoátu.
25. Použitie podľa nároku 24, na prípravu mikronizovaného hydroxynaftoátu s rozmedzím veľkosti častíc vhodným na farmaceutické liekové formy, určené na podávanie inhaláciou alebo insufláciou.