NL8204013A - Steroid en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Steroid en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8204013A
NL8204013A NL8204013A NL8204013A NL8204013A NL 8204013 A NL8204013 A NL 8204013A NL 8204013 A NL8204013 A NL 8204013A NL 8204013 A NL8204013 A NL 8204013A NL 8204013 A NL8204013 A NL 8204013A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
beclomethasone dipropionate
monohydrate
water
pharmaceutical preparation
preparation according
Prior art date
Application number
NL8204013A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NL8204013A publication Critical patent/NL8204013A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

» t f --- -1- . t
Sterold en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op 9 -chloor-1 \β-hydroxy-1 -methyl-17 o£ ,21-dipropionyloxypregna-1,4-dieen-3,20-dion, beter bekend als beclomethasondipropionaat.
Beclomethasondipropionaat is een cortocosterold met 5 sterke topische anti-inflammatoire aktiviteit, en is beschreven in het Brits octrooischrift 1.047.519. De verbinding kan worden geformuleerd tot farmaceutische preparaten geschikt voor tppische toediening zoals bijvoorbeeld lotions, cremes en zalven.
Voor profylaktie van asthma is het doeltreffend om de ver-10 binding te inhaleren. Een geschikt inhaleringspreparaat is een aerbsol bestaande uit een suspensie van het gemicroniseerde corticosteroid in een chloorfluorkoolwaterstof als drijfmiddel. Dergelijke preparaten worden afgegeven met gebruikelijke druk-houders of inhalators.
15 Het is echter gebleken, dat wanneer gemicroniseerd beclomethasondipropionaat in een aerosol drijfmiddel wordt opgenomen, de kristalletjes groeien tot boven 20^um hetgeen voor inhalering ongewenst is omdat dergelijke grote deeltjes nauwe-lijks door de smalle luchtwegen kunnen passeren. De voor 20 inhalering optimale deeltjesgrootte bedraagt dan ook gewoonlijk 1 - 10 en bij voorkeur 2 - 5^um.
In het Brits octrooischrift 1.429.184 is voorgesteld om de kristalgroei van beclomethasondipropionaat in een aerosol drijfmiddel te beperken door het steroid te behandelen met een 25 gehalogeneerde koolwaterstof om een kristallijn solvaat te vormen, en het gevormde kristallijne produkt te verkleinen tot een deeltjesgrootte die geschikt is om als een dispersie in een aerosol te worden gelnhaleerd.
In het Zuid-Afrikaans octrooischrift 80/2601 zijn solvaten 8204013 -2- t 1 van beclomethasondipropionaat en alkanen met 5-8 koolstof-atomen en in het Duitse Offenlegungsschrift 3.018.550 van beclomethasondipropionaat en ethylacetaat beschreven voor toepassing als aerosolen. A1 deze solvaten bezitten in hoofd-5 zaak dezelfde kristalstruktuur.
Voor patienten die niet goed met een drukinhalator kunnen omgaan, is het meer geschikt om beclomethasondipropionaat als een poeder te inhaleren. Daartoe wordt het poeder in een patroon gedaan en geinhaleerd met behulp van een inhalerings-10 apparaat dat het geneesmiddel vanuit de patroon afgeeft. Derge-lijke systemen zijn vaak meer betrouwbaar.
Het is echter gebleken, dat wanneer poedervormig beclomethasondipropionaat bevattende gelatineinhaleringspatronen onder ongunstige omstandigheden worden bewaard, de deeltjes -15 grootteverdeling van het poeder verandert. Zo kunnen deeltjes met een gewenste grootte van 1 - 10^um zo fijn worden dat het geneesmiddel ongeschikt wordt voor inhalering.
Gevonden is, dat hieraan tegemoet kan worden gekomen wanneer het beclomethasondipropionaat in de vorm van het 20 monohydraat verkeert. Zelfs bij langdurig bewaren blijft de deeltjesgrootte van beclomethasondipropionaatmonohydraat praktisch onveranderd.
Beclomethasondipropionaatmonohydraat bezit een kristalstruktuur die verschilt van de boven beschreven solvaten, en 25 is tot nog toe niet voorgesteld om als poeder te worden geinhaleerd.
De uitvinding heeft dienovereenkomstig geleid tot beclomethasondipropionaatmonohydraat vrij of praktisch vrij van water anders dan kristalwater en voor tenminste 90% be-30 staande uit deeltjes met een grootte kleiner dan 10^um en bij voorkeur 2 - S^um.
Het kristallijne monohydraat is onderzocht door rontgen-poederdiffractie. Daarbij werd een monster geexposeerd aan Cu Kc4-straling met een golflengte van 1,54051¾ in een Nonius 35 Guinier rontgendiffractiepoedercamera. De relatieve lijn- intensiteiten, verkregen door vergelijking met een stel stan- 8204013 ί -3- * daards, zijn in onderstaande tabel vermeld.
Tabel O 0 " o d(A) intensiteit d(A) intensiteit d(A) intensiteit
9,6 ZS 5,8 ZS 3,8 MD
5 7,7 ZS 4,9 S 3,7 M
6,8 ZS 4,7 S 3,4 Z
6,3 ZS 4,6 ZS 3,4 Z
6,2 M 4,5 Z 3,3 S
6,0 M 4,2 S 3,2 M
10 3,9 M 3,1 MD
2,8 M
2,4 M
ZS is zeer sterk, S is sterk, M is middelmatig, Z is zwak, D is diffuus.
1^ Het infraroodspectrum van het monohydraat zoals bepaald aan een monster in minerale olie, is weergegeven in de figuur.
De voornaamste absorptiepieken liggen bij 3560, 3510, 3300, 1730, 1710, 1663, 1630, 1285, 1190, 1120, 1090, 1053, 973, 940, 890, 810, 785 en 700 cm”1.
20 De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat gemicroniseerd beclomethasondipropionaat-monohydraat bevat samen met een farmaceutisch aanvaardbare poedervormige drager of excipients.
Het monohydraat kan worden verkregen door kristallisatie 25 vanuit een mengsel van water en een met water mengbaar organisch oplosmiddel. Daartoe kan een oplossing van beclomethason-dipropionaat in een met water mengbaar organisch oplosmiddel langzaam worden toegevoegd aan water, gevolgd door kristallisatie van het monohydraat. Volgens een geschikte uitvoerings-30 vorm wordt het beclomethasondipropionaat eerst in het organisch oplosmiddel opgelost bij verhoogde temperatuur bijvoor-beeld een temperatuur van 40 - 80°C en bij voorkeur ongeveer 60°C. De oplossing wordt dan langzaam aan water toegevoegd, bij voorkeur onder roeren, waarbij de oplossing op verhoogde 35 temperatuur zoals de voornoemde wordt gehouden. Bij afkoelen 8204013 ♦ -4- van de gevormde suspensie kristalliseert het monohydraat uit.
Geschikte met water mengbare organische oplosmiddelen omvatten methanol, ethanol , aceton en dioxan.
Na uitkristalliseren wordt het monohydraat geisoleerd, 5 bijvoorbeeld door filtreren, en gewassen en gedroogd. Het drogen kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd aan de lucht, onder verminderde druk of met een inert gas.
Vervolgens wordt het beclomethasondipropionaatmonohydraat verkleind tot de gewenste deeltjesgrootte met bijvoorbeeld een 10 kogelmolen, luchtstraalmolen of ultrasoon. De gewenste fractie kan worden afgescheiden door persluchtsorteren of zeven.
De preparaten kunnen worden vervaardigd door de be-standdelen innig te mengen, bijvoorbeeld in een menger met hoge afschuifkrachten. Met de preparaten kunnen dan gelatine-15 capsules, plastic-capsules of andere capsules worden afgevuld. Dergelijke capsules kunnen tweedelig of gesloten zijn. Harde, tweedelige gelatinecapsules met een grootte nr. 3 hebben de voorkeur.
Het monohydraat kan ook worden verkregen door beclo-20 methasondipropionaat te verkleinen bij aanwezigheid van water, bijvoorbeeld in een kogelmolen of ultrasoon.
Het monohydraat en daaruit vervaardigde preparaten volgens de uitvinding bezitten sterke, topische anti-inf lammatoire aktiviteit. Zij kunnen worden verpakt en lang-25 durig worden bewaard omdat, zoals gezegd, de deeltjesgrootte van het kristallijne monohydraat praktisch niet verandert, zelfs niet tijdens zeer langdurig bewaren.
Patronen en inhaleringsapparatuur waarmee de preparaten kunnen worden toegediend, zijn beschreven in het Brits octrooi-30 schrift 1.561.835 en de Britse octrooiaanvrage 8.039.174 (gepubliceerd onder nr. 2.064.336).
Voor toediening met dergelijke systemen wordt het monohydraat voor tenminste 90% gemicroniseerd tot een deeltjesgrootte kleiner dan lO^um en bij voorkeur van 2 - 5^um. Ge-35 schikte dragers of excipientia zijn verdunningsmiddelen zoals 8204013 -5- bijvoorbeeld lactose, mannitol, arabinose en dextrose, bij voorkeur lactose. Voorzover de drager niet de gewenste deeltjesgrootte bezit kan deze daaraan worden verleend door persluchtsorteren of zeven. De preparaten kunnen ook nog 5 andere geneesmiddelen bevatten zoals bronchiverwijdende middelen bijvoorbeeld isoprenaline of salbutamol, anticholinergica bijvoorbeeld atropine of profylactische middelen voor aller-gische aandoeningen bijvoorbeeld natriumchromoglycaat.
De preparaten verkeren geschikt in de vorm van doserings-10 eenheden (bijvoorbeeld inhaleringspatronen) die een hoeveel-heid beclometasondipropionaatmonohydraat bevatten equivalent met 10 - 1000 en bij voorkeur 50 - 500^ug (bijvoorbeeld 20 - 250yUg) beclomethasondipropionaat en 10 - 1000 mg en bij voorkeur 25 - 50 mg drager. Meer bij voorkeur verschaffen 15 zij 100 - 300 en gewoonlijk 200^,ug beclomethasondipropionaat.
De dagelijkse dosis bedraagt in het algemeen 200 - 2000 en bij voorkeur 400 - 800^ug beclomethasondipropionaat, maar kan worden verhoogd tot ongeveer 4 mg.
Voorbeeld I
20 Beclomethasondipropionaat (0,5g), dat tevoren was gedroogd bij 100°C tot constant gewicht, werd opgelost in 15 ml ethanol. Aan de oplossing werd water (100 ml) onder roeren toegevoegd waardoor een troebeling ontstond gevolgd door kristallisatie.
Het kristallijne hydraat, in de vorm van langwerpige, platte 25 kristallen, werd afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd. De opbrengst bedroeg 0,5g. Het infraroodspectrum was zoals weer-gegeven in de figuur. De kristallen werden gemicroniseerd in een luchtstraalmolen tot een deeltjesgrootte van 2 - 5^um.
Voorbeeld II
30 Beclomethasondipropionaat (550g) werd opgelost in 3,2 liter hete methanol. De oplossing werd gefiltreerd en het filtraat werd onder handhaving van de temperatuur op ongeveer 60°C onder roeren toegevoegd aan 33 liter gedeioniseerd water, eveneens van 60°C. Het mengsel werd afgekoeld tot 20°C waarna 35 het gevormde kristallijne monohydraat werd afgefiltreerd, ge- 8204013 -6- wassen met water (1,0 liter) en aan de lucht gedroogd. De opbrengst bedroeg 506g.
Analyse: gew.%
Beclomethasondipropionaat 5 (hogedruk vloeistofchromatografie) 96,4 water (gaschromatografie) 3,8 verlies bij drogen (105°C) 3,5
Het infrarood spectrum was zoals weergegeven in de figuur. De kristallen werden gemicroniseerd in een lucht-10 straalmolen tot een deeltjesgrootte van 2 - 5^um.
Voorbeeld III
Beclomethasondipropionaat (0,5g) werd samen met water (25 ml) 36 uren gemalen in een glaskolf met steatiet kogels.
De fijne deeltjes met een grootte van 2 - 5^um werden afge-15 filtreerd en aan de lucht gedroogd. Het infrarood spectrum van het monohydraat was zoals weergegeven in de figuur.
Voorbeeld IV
Een oplossing van beclomethasondipropionaat (250g) in hete methanol (1,6 liter) werd in 2,5 minuten onder roeren 20 toegevoegd aan gedeioniseerd water (16,5 liter) van 60°C. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur waarna het ge-precipiteerde hydraat werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd (40°C/ongeveer 150 mm kwik). De opbrengst bedroeg 253g. Het infrarood spectrum was zoals weergegeven in de 25 figuur. Het verlies bij drogen (105°C) bedroeg 3,19 gew.%. De kristallen werden gemicroniseerd in een luchtstraalmolen tot een deeltjesgrootte van 2 - 5^um.
Voorbeeld V
Inhaleringspatroon 30 Hoeveelheid per patroon
Beclomethasondipropionaat- monohydraat, gemicroniseerd 114 of 228^ug lactose tot 25 mg.
Beclomethasondipropionaatmonohydraat en lactose werden 35 innig gemengd in een menger met hoge afschuifkrachten. Met het mengsel werden harde gelatinecapsules met een grootte Nr. 3 auto- 8204013 -7- matisch afgevuld. Elke patroon bevatte het equivalent aan respectievelijk 110 en 220^ug beclomethasondipropionaat. Voorbeeld VI Inhaleringspatroon 5 Hoeveelheid per patroon
Beclomethasondipropionaat- monohydraat, gemicroniseerd 228^ug
Salbutamolsulfaat, gemicroniseerd 528^ug lactose tot 25 mg 10 Beclomethasondipropionaatmonohydraat, salbutamolsulfaat en lactose werden innig gemengd in een menger met hoge afschuif-krachten. Met het mengsel werden harde gelatinecapsules met een grootte Nr. 3 automatisch afgevuld. Elke patroon bevatte het equivalent aan 220^ug beclomethasondipropionaat en 440^ug 15 salbutamol.
8204013

Claims (20)

1. Beclomethasondipropionaatsolvaat, met het kenmerk, dat het solvaat beclomethasondipropipnaatmonohydraat is, vrij of praktisch vrij van water anders dan kristalwater, en voor 5 tenminste 90% bestaande uit deeltjes met een grootte tot lO^um.
2. Beclomethasondipropionaatmonohydraat gekenmerkt door een infrarood spectrum zoals weergegeven in de figuur.
3. Beclomethasondipropionaatmonohydraat volgens conclusie 1, gekenmerkt door een rontgenpoederdiffractiediagram zoals opge- 10 nomen met een Nonius Guinier rontgenpoederdiffractiecamera onder O expositie aan Cu Kc4-straling met een golflengte van 1,54051 A, met de volgende lijnintensiteiten: O 0 o d(A) intensiteit d(A) intensiteit d(A) intensiteit 9,6 ZS 5,8 ZS 3,8 MD 15 7,7 ZS 4,9 S 3,7 M 6,8 ZS 4,7 S 3,4 Z 6,3 ZS 4,6 ZS 3,4 Z 6,2 M 4,5 Z 3,3 S 6,0 M 4,2 S 3,2 M 20 3,9 M 3,1 MD 2,8 M ZS is zeer sterk; S is sterk; M is middelmatig; Z is zwak; D is diffuus.
4. Farmaceutisch preparaat dat als werkzaam bestanddeel 25 een beclomethasondipropionaatsolvaat bevat, met het kenmerk dat, het preparaat een droog poeder is en als werkzaam bestanddeel gemicroniseerd beclomethasondipropionaatmonohydraat bevat.
5. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 4, met het kenmerk dat, het preparaat als drager lactose bevat.
6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 4 en 5, met het kenmerk dat, het beclomethasondipropionaatmonohydraat voor tenminste 90% een deeltjesgrootte tot 10^um bezit.
7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk dat, het beclomethasondipropionaatmonohydraat voor 35 tenminste 90% een deeltjesgrootte van 2 - 5^,um bezit. 8204013 A *· -9-
8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 4-7, met het kenmerk, dat het preparaat in de vorm van een poeder-inhaleringspatroon verkeert.
9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het 5 kenmerk dat, de hoeveelheid beclomethasondipropionaatmonohydraat in de patroon overeenkomt met 10 - 1000^ug beclomethason-dipropionaat.
10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk dat, de hoeveelheid beclomethasondipropionaatmonohydraat 10 in de patroon overeenkomt met 50 - 500^ug beclomethason-dipropionaat.
11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 4-10, met het kenmerk dat, het preparaat verder salbutamol bevat-
12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 4-11, 15 met het kenmerk dat, het preparaat verder natriumcromoglycaat bevat.
13. Farmaceutisch preparaat zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden.
14. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 4-13, 20 in combinatie met een poederinhaleringsapparaat.
15. Poederinhaleringsapparaat dat een farmaceutisch preparaat volgens conclusies 4-13 bevat.
16. Beclomethasondipropionaatmonohydraat voor toepassing in een farmaceutisch preparaat volgens conclusies 4-13.
17. Werkwijze voor het bereiden van een beclomethason- dipropionaatsolvaat, met het kenmerk dat, gemicroniseerd beclomethasondipropionaatmonohydraat wordt bereid door beclomethasondipropionaat te behandelen met water en te microniseren om beclomethasondipropionaatmonohydraat vrij of 30 praktisch vrij van water anders dan kristalwater en voor tenminste 90% bestaande uit deeltjes met een grootte tot 10yum te verkrijgen.
18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk dat, beclomethasondipropionaatmonohydraat wordt gekristalliseerd 35 vanuit een mengsel van water en een met water mengbaar organisch oplosmiddel en vervolgens wordt gemicroniseerd. 8204013 «- -IQ-
19. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk dat, beclomethasondipropionaat wordt gemicroniseerd bij aanwezigheid van water.
20. Produkten en werkwijzen alsmede daarbij verkrijgbare 5 en verkregen produkten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. , ' 8204013
NL8204013A 1981-10-19 1982-10-18 Steroid en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. NL8204013A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8131425 1981-10-19
GB8131425 1981-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8204013A true NL8204013A (nl) 1983-05-16

Family

ID=10525238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8204013A NL8204013A (nl) 1981-10-19 1982-10-18 Steroid en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4866051A (nl)
JP (1) JPS5890599A (nl)
KR (1) KR890000664B1 (nl)
AU (1) AU551471B2 (nl)
BE (1) BE894725A (nl)
CA (1) CA1189853A (nl)
CH (1) CH652134A5 (nl)
DE (1) DE3238569A1 (nl)
DK (1) DK168389B1 (nl)
DO (1) DOP1990004774A (nl)
ES (1) ES516611A0 (nl)
FI (1) FI73128C (nl)
FR (1) FR2514769B1 (nl)
HK (1) HK100989A (nl)
IE (1) IE54170B1 (nl)
IT (1) IT1196553B (nl)
MY (1) MY8700910A (nl)
NL (1) NL8204013A (nl)
NZ (1) NZ202212A (nl)
PT (1) PT75692A (nl)
SE (1) SE454356B (nl)
ZA (1) ZA827601B (nl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5766573A (en) * 1988-12-06 1998-06-16 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5439670A (en) * 1989-11-28 1995-08-08 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
NZ257212A (en) 1992-09-29 1996-11-26 Inhale Therapeutic Syst Parathyroid hormone formulations comprising a biologically active n-terminal fragment of the hormone
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
PE44995A1 (es) * 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
AU6290396A (en) * 1995-06-29 1997-01-30 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal mast cell stabilizers and topical nasal steroids
US5987746A (en) * 1996-02-21 1999-11-23 Medtronic, Inc. Method of making medical electrical lead
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
GB9826284D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
PT1196430E (pt) * 1999-06-29 2012-04-18 Mannkind Corp Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7575761B2 (en) 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
AU2001278115A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
EP1446104B2 (en) * 2001-11-01 2011-08-03 Novartis AG Spray drying methods
EP1458360B1 (en) 2001-12-19 2011-05-11 Novartis AG Pulmonary delivery of aminoglycosides
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US7582284B2 (en) 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
KR20050084930A (ko) * 2002-11-08 2005-08-29 가부시키가이샤 가네카 에르고스테롤의 분리 방법
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
KR100985126B1 (ko) * 2004-01-12 2010-10-05 맨카인드 코포레이션 제2형 당뇨병에서 혈청 프로인슐린 수치의 감소 방법
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
DE602005024413D1 (de) 2004-08-20 2010-12-09 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
ES2540886T3 (es) 2004-08-23 2015-07-14 Mannkind Corporation Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
US20060204601A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Palu Afa K Formulations and methods for preventing and treating substance abuse and addiction
WO2006096906A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Nanomaterials Technology Pte Ltd Inhalable drug
KR101557502B1 (ko) 2005-09-14 2015-10-06 맨카인드 코포레이션 결정질 미립자 표면에 대한 활성제의 친화력의 증가를기반으로 하는 약물 제제의 방법
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20070086952A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
AU2007216966C1 (en) 2006-02-22 2014-03-20 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
UY30542A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta
UY30543A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas
KR20150041804A (ko) 2007-02-11 2015-04-17 맵 파마슈티컬스, 인코포레이티드 부작용 프로파일을 최소화하면서 편두통의 빠른 완화를 가능하게 하는 ｄｈｅ의 치료적 투여 방법
WO2008124522A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
AU2009204309B2 (en) * 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
GB0806873D0 (en) * 2008-04-16 2008-05-21 Breath Ltd Steroid nebuliser formulation
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
PL2293833T3 (pl) 2008-06-13 2016-08-31 Mannkind Corp Inhalator proszkowy i układ do dostarczania leku
EP2609954B1 (en) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
EP2405963B1 (en) 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
GB0914231D0 (en) * 2009-08-14 2009-09-30 Breath Ltd Dry powder inhaler formulations
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
CA2801936C (en) 2010-06-21 2021-06-01 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
EP2694402B1 (en) 2011-04-01 2017-03-22 MannKind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
EP2776053A1 (en) 2011-10-24 2014-09-17 MannKind Corporation Methods and compositions for treating pain
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
KR102499439B1 (ko) 2013-03-15 2023-02-13 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
MX2020009878A (es) 2013-07-18 2022-07-27 Mannkind Corp Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos.
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US11756656B2 (en) 2018-06-14 2023-09-12 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition
IT201800007527A1 (it) * 2018-07-26 2020-01-26 Sofar Spa Composizione contenente beclometasone per la prevenzione e il trattamento di prostatiti batteriche e vaginiti

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1047519A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡,21-diesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
GB1429184A (en) * 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
DK153556C (da) * 1974-03-27 1988-12-05 Plurichemie Anstalt Fremgangsmaade til fremstilling af estere af 9alfa-klor- eller -fluor-16alfa- eller -16beta-metyl-21-desoxyprednisoloner
GB1571629A (en) * 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate
IT1121513B (it) * 1979-05-28 1986-04-02 Chiesi Farma Spa Processo per la conversione di umo steroide antiinfiammatorio in una forma suscettibile di essere somministarta come aerosol
EP0039369B1 (en) * 1980-05-02 1983-06-15 Schering Corporation Beclomethasone ester solvates, process for their preparation, and preparation of a formulation
FI63672C (fi) * 1980-05-19 1983-08-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av en blandning av beklometasondipropionat och triklorfluormetan eller diklordifluormetan
PT71309A (en) * 1980-05-27 1980-06-01 Hovione Sociedade Quimica Lda Process of selective
PT73772B (en) * 1980-10-06 1983-10-14 Glaxo Group Ltd Topically administrable pharmaceutical compositions containing anti-inflammatory steroids
US4391755A (en) * 1982-01-18 1983-07-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid monohydrates, formulations containing same and method
IL75903A (en) * 1984-07-25 1989-10-31 Hovione Int Ltd Di-isopropyl ether solvates of beclomethasone 17,21-dipropionate,their preparation and use
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids

Also Published As

Publication number Publication date
NZ202212A (en) 1986-01-24
JPS5890599A (ja) 1983-05-30
PT75692A (en) 1982-11-01
HK100989A (en) 1989-12-29
SE8205904L (sv) 1983-04-20
FI823561L (fi) 1983-04-20
FR2514769A1 (fr) 1983-04-22
IT8249294A0 (it) 1982-10-18
MY8700910A (en) 1987-12-31
ES8404374A1 (es) 1984-05-01
BE894725A (fr) 1983-04-18
FR2514769B1 (fr) 1985-08-30
FI73128C (fi) 1987-09-10
IE822514L (en) 1983-04-19
KR890000664B1 (ko) 1989-03-22
FI823561A0 (fi) 1982-10-18
AU8946082A (en) 1984-05-03
JPH0424358B2 (nl) 1992-04-24
IE54170B1 (en) 1989-07-05
DOP1990004774A (es) 1996-02-02
AU551471B2 (en) 1986-05-01
SE8205904D0 (sv) 1982-10-18
FI73128B (fi) 1987-05-29
DE3238569C2 (nl) 1991-01-31
DK168389B1 (da) 1994-03-21
SE454356B (sv) 1988-04-25
IT1196553B (it) 1988-11-16
DK461182A (da) 1983-04-20
DE3238569A1 (de) 1983-05-05
ES516611A0 (es) 1984-05-01
ZA827601B (en) 1983-09-28
CA1189853A (en) 1985-07-02
KR840002007A (ko) 1984-06-11
US4866051A (en) 1989-09-12
CH652134A5 (de) 1985-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8204013A (nl) Steroid en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan.
US6030604A (en) Formulation for inhalation
US5983956A (en) Formulation for inhalation
NL1008021C2 (nl) Nieuwe formulering voor inhalatie.
EP1019033B1 (en) New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising budesonide
GB2107715A (en) Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it
CA1075228A (en) Flunisolide to treat respiratory diseases
EP1014955B1 (en) New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising terbutaline sulphate, a process for preparing the formulation and the use thereof
SK281095B6 (sk) Hydroxynaftoát-4-hydroxy-alfa1-[[[6-(4- -fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanolu vhodný na mikronizáciu, spôsob jeho výroby, farmaceutická dávkovacia forma s jeho obsahom a jeho použitie
PL207752B1 (pl) Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanie
EP0361659B1 (en) Pharmaceutical composition
JPS6183197A (ja) ベクロメタゾン１７，２１―ジプロピオネートの新規溶媒和物、それらの製造法及び用途

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BN A decision not to publish the application has become irrevocable