ES2540886T3 - Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos - Google Patents
Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2540886T3 ES2540886T3 ES10075511.5T ES10075511T ES2540886T3 ES 2540886 T3 ES2540886 T3 ES 2540886T3 ES 10075511 T ES10075511 T ES 10075511T ES 2540886 T3 ES2540886 T3 ES 2540886T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- insulin
- salt
- microparticles
- biologically active
- fdcp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Abstract
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1:**Fórmula** en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo; E1 y E2 son NH; y dicha sal comprende además al menos un catión; y en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6- dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida; en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.
Description
E10075511
26-06-2015
Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
Esta invención está generalmente en el campo de la administración de fármacos relacionados con fármacos de pequeña molécula y macromoleculares. Más particularmente se relaciona con sales de 2,5-dicetopiperazina, su uso en la formulación de tales fármacos, incluyendo agentes terapéuticos, profilácticos y de diagnóstico, agentes estabilizantes y sistemas para su administración.
La administración de fármacos ha sido un desafío persistente en la técnica farmacéutica, sobre todo cuando un
15 fármaco es inestable y/o se absorbe mal en el sitio del cuerpo en el cual se administra. Una de estas clases de fármacos incluye 2,5-dicetopiperazinas, la cual está representada por el compuesto de la Fórmula general 1 como se muestra a continuación, donde E = NH.
Estas 2,5-dicetopiperazinas han demostrado ser útiles en la administración de fármacos, en particular aquellos que llevan grupos R ácidos (véase, por ejemplo las Patentes US-5.352.461 titulada "Sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina autoensamblantes", US-5.503.852 titulada "Método para la producción de un sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina autoensamblante", US-6.071.497 titulada "Micropartículas para la 25 administración pulmonar que comprenden dicetopiperazina" y US-6.331.318 titulada "Sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina sustituida con carbono". Las dicetopiperazinas se pueden formar en partículas que incorporan un fármaco o partículas en las que se puede adsorber un fármaco. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir una mayor estabilidad del fármaco. Estas partículas pueden ser administradas por diversas vías de administración. Como polvos secos estas partículas pueden ser administradas por inhalación en áreas específicas del sistema respiratorio, dependiendo del tamaño de las partículas. Además, las partículas se pueden hacer lo suficientemente pequeñas para su incorporación en una forma farmacéutica de suspensión intravenosa. La administración oral también es posible con las partículas incorporadas en una suspensión, comprimidos o cápsulas; o disueltas en un disolvente apropiado. Las dicetopiperazinas también pueden facilitar la absorción de un fármaco asociado. No obstante pueden surgir dificultades cuando las dicetopiperazinas son
35 diácidos, o están en forma de diácido(s), debido a la limitada solubilidad de estos diácidos a pH no básico (es decir, pH neutro o ácido). Otra dificultad que surge es debida a que estas dicetopiperazinas diácidas pueden formar una asociación(es) no ventajosa con algunos fármacos.
Por lo tanto hay una necesidad de composiciones de dicetopiperazina que tengan mayor solubilidad a un pH neutro y/o ácido y métodos para su uso en la fabricación de composiciones terapéuticas.
Un primer aspecto de la invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico 45 de acuerdo con la Fórmula 1:
en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo; E1 y E2 sonNH; y la sal comprende además al menos un catión; y en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,8-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,8dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida;
E10075511
26-06-2015
en la que el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.
Un segundo aspecto de la invención proporciona micropartículas que comprenden la sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto de la invención y un agente biológicamente activo. Este último se puede proporcionar 5 como una forma farmacéutica sólida o como un medicamento en forma de polvo seco.
Un tercer aspecto de la invención proporciona una forma farmacéutica sólida que comprende un precipitado que comprende la sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto de la invención y un agente biológicamente activo.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona una composición de acuerdo con el primero, segundo o tercer aspecto de la invención para su uso en medicina.
Un quinto aspecto de la invención proporciona un método para preparar la forma farmacéutica sólida del segundo o 15 tercer aspecto de la invención que comprende su formación por precipitación o por liofilización.
La presente invención proporciona sistemas de administración de fármacos mejorados que comprenden sales de carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. En una realización de la presente invención los compuestos heterocíclicos forman micropartículas que incorporan el fármaco o fármacos a ser administrados. Estas micropartículas incluyen microcápsulas, que tienen una cubierta externa compuesta de o bien el compuesto heterocíclico solo o en combinación con uno o más fármacos. Los compuestos heterocíclicos de la presente invención comprenden dicetopiperazinas. Las composiciones heterocíclicas de la presente invención comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares de electrones no unidos.
25 Realizaciones específicamente preferidas incluyen, sin limitación, derivados de 3,6-di(4-aminobutil)-2,5dicetopiperazina, tales como 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-2,5dicetopiperazina, 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-2,5dicetopiperazina, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(oxalil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina y 3,6-di(4-fumaril-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (en lo sucesivo fumaril dicetopiperazina o FDCP). Además, también se contemplan derivados asimétricos de los anteriormente mencionados. Sin embargo, se observa específicamente en la presente memoria que las sales de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina y 2,5-diglutamil-3,6dicetopiperazina (como se define más adelante), no se consideran dentro del alcance de la presente invención y como tales quedan descartados específicamente.
35 Fármacos representativos útiles con los sistemas de administración de fármacos de la presente invención incluyen la insulina y otras hormonas, péptidos, proteínas, polisacáridos, tales como heparina, ácidos nucleicos (tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido, o ARNip), lípidos y lipopolisacáridos, anticoagulantes, agentes citotóxicos, antígenos y anticuerpos y moléculas orgánicas que tienen actividad biológica, tales como muchos de los agentes antibióticos, antiinflamatorios, antivirales, vasoactivos y neuroactivos.
En una realización, el catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, litio, trietilamina, butilamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los agentes biológicamente activos adecuados para su inclusión en las composiciones de la presente invención
45 incluyen hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos. En una realización, el agente biológicamente activo es insulina.
En una realización, la composición terapéutica de la presente invención es un precipitado y el precipitado se formula en una forma farmacéutica sólida adecuada para administración oral, bucal, rectal o vaginal. La forma farmacéutica sólida puede ser una cápsula, un comprimido y un supositorio.
En una realización, la composición terapéutica de la presente invención es un polvo seco y las partículas de dicho polvo seco tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,5 µm (micrómetros) y 10 µm (micrómetros). En un
55 aspecto de la realización, el polvo seco es adecuado para la administración pulmonar.
En la presente memoria se divulga un método para preparar una composición sólida para la administración de fármacos que comprende: preparar una solución que contiene un agente biológicamente activo y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico en un disolvente y eliminar el disolvente mediante un método seleccionado del grupo que consiste en destilación, evaporación y liofilización.
El método de preparación de una composición sólida para la administración de fármacos puede comprender además el paso de micronizar el sólido para formar un polvo seco.
65 En la presente memoria se divulga un método para preparar un polvo seco para la administración de fármacos que comprende secar por pulverización una solución de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
E10075511
26-06-2015
heterocíclico y un agente biológicamente activo para formar un polvo seco en el que el polvo seco libera un agente biológicamente activo. Las partículas del polvo seco pueden ser adecuadas para la administración pulmonar. Las partículas del polvo seco pueden tener una rugosidad de menos de 2.
5 También se divulga una composición para la administración de agentes biológicamente activos en la que la composición comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo secado por pulverización para formar un polvo seco, de tal modo que el polvo seco libera dichos agentes biológicamente activos. Las partículas del polvo seco pueden ser adecuadas para la administración pulmonar. Las partículas del polvo seco pueden tener una rugosidad de menos de 2.
10 También se divulga un sistema de micropartículas para la administración de fármacos que comprende una composición de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo y en el que la composición libera un agente biológicamente activo. El agente biológicamente activo puede incluir hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales,
15 antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos.
La composición del sistema de micropartículas es un polvo seco que libera un agente biológicamente activo en el sistema pulmonar. La composición se puede administrar además al sistema pulmonar. La composición del sistema de micropartículas puede ser absorbida en la circulación sanguínea sistémica o actuar localmente en el pulmón
20 después de la administración al sistema pulmonar.
La composición del sistema de micropartículas puede comprender un líquido para la administración de fármacos, en la que la absorción del agente biológicamente activo se facilita por la dicetopiperazina. El líquido se puede administrar por vía oral.
25 La composición del sistema de micropartículas puede comprender un precipitado en el que la absorción del agente biológicamente activo se facilita por la dicetopiperazina. El precipitado se puede administrar por vía oral.
En la presente memoria se divulga un método para la administración de partículas al sistema pulmonar que
30 comprende: administrar por inhalación a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad eficaz de un agente biológicamente activo en la forma de un polvo seco, preparándose el polvo seco mediante secado por pulverización de una solución que comprende una composición de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo, en el que el polvo seco libera el agente biológicamente activo en el sistema pulmonar.
35
La Figura 1 representa un análisis del tamaño de las partículas por difracción con láser producidas usando una sal disódica de fumaril dicetopiperazina (FDCP) de acuerdo con un aspecto de la preparación de la
40 presente invención (A); (B) preparación B.
La Figura 2 representa la determinación del tamaño de las partículas por difracción con láser de una formulación de una sal disódica de FDCP que contiene 25 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
45 La Figura 3 representa la microscopía electrónica de barrido (SEM) de una preparación de micropartículas secada por pulverización de una sal disódica de FDCP que contiene 25 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
50 La Figura 4 representa un estudio de estabilidad acelerada de micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal disódica de FDCP/insulina que contiene 25 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención (punteado) en comparación con el control de polvo liofilizado (rayado).
55 La Figura 5 representa el efecto de la concentración de la solución sobre la estabilidad de la insulina de las micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal disódica de FDCP/insulina que contiene 25 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
60 La Figura 6 representa el análisis SEM de las micropartículas de insulina/sal disódica de FDCP formadas por la precipitación de disolvente/anti-disolvente de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
La Figura 7 representa la determinación del tamaño de las partículas por difracción con láser de micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de FDCP/insulina que
65 contiene 25 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
E10075511
26-06-2015
La Figura 8 representa la determinación del tamaño de las partículas por difracción con láser de micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de FDCP/insulina que contiene 50 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
5 La Figura 9 representa la determinación del tamaño de las partículas por difracción con láser de micropartículas secadas por pulverización de una sal de succinil dicetopiperazina (SDCP) que contiene 25 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
La Figura 10 representa una SEM de la sal de amonio de FDCP formulada con 25 % de insulina de acuerdo 10 con las enseñanzas de la presente invención.
La Figura 11 representa una SEM de la sal de amonio SDCP formulada con 25 % de insulina de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
15 La Figura 12 representa un estudio de estabilidad acelerada de las micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de FDCP/insulina que contiene 25 % o 50 % de insulina fabricada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
La Figura 13 representa la generación de un degradante A21 durante un estudio de estabilidad acelerada de
20 las micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de FDCP/insulina que contiene 25 % o 50 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
La Figura 14 representa un estudio de estabilidad acelerada de las micropartículas secadas por pulverización
25 de una formulación de sal diamónica de SDCP/insulina que contiene 25 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
La Figura 15 representa la generación de un degradante A21 durante un estudio de estabilidad acelerada de las micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de SDCP/insulina que
30 contiene 25 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
La Figura 16 representa el rendimiento aerodinámico de partículas de sal disódica de FDCP/insulina secadas por pulverización que contienen concentraciones crecientes de insulina preparadas de acuerdo con las
35 enseñanzas de la presente invención.
La Figura 17 representa el rendimiento aerodinámico de partículas de sal diamónica de FDCP/insulina secadas por pulverización que contienen concentraciones crecientes de insulina preparadas de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
40
Antes de exponer la invención, puede ser útil proporcionar una aclaración de ciertos términos que se utilizarán en lo sucesivo:
45 Ácido: Como se usa en la presente memoria, "ácido" se refiere a un intervalo de pH de 0 hasta 6, no inclusive.
Básico: Como se usa en la presente memoria, "básico" se refiere a un intervalo de pH de 8 hasta 14, inclusive.
50 Agentes biológicos: Consulte "Fármacos" a continuación.
Carga: Consulte "Fármacos" a continuación.
Dicetopiperazina: Como se usa en la presente memoria, "dicetopiperazinas" o "DCP" incluye dicetopiperazinas y 55 derivados y modificaciones de las mismas que entran dentro del alcance de la Fórmula 1.
Fármacos: Como se usa en la presente memoria, "fármaco", "carga" o "agente biológico" se refieren al agente farmacológicamente activo incorporado con las micropartículas descritas en la presente memoria. Los ejemplos incluyen proteínas y péptidos (en los que la proteína se define que consisten en 100 residuos de aminoácidos o más 60 y un péptido es menos de 100 residuos de aminoácidos), tales como la insulina y otras hormonas; polisacáridos, tales como la heparina; ácidos nucleicos, tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido, o ARNip; lípidos y lipopolisacáridos; y moléculas orgánicas que tienen actividad biológica, tales como muchos de los antibióticos, antiinflamatorios, antivirales, agentes vasoactivos y neuroactivos. Ejemplos específicos incluyen hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos y
65 anticuerpos.
E10075511
26-06-2015
Polvo seco: Como se usa en la presente memoria, "polvo seco" se refiere a una composición de partículas finas que no está suspendida o disuelta en un propelente, vehículo u otro líquido. No se pretende dar a entender una ausencia completa de todas las moléculas de agua.
5 Micropartículas: Como se usa en la presente memoria, el término "micropartículas" incluye microcápsulas que tienen una envoltura externa compuesta de cualquiera de una dicetopiperazina sola o una combinación de una dicetopiperazina y uno o más fármacos. También incluye microesferas que contienen fármaco disperso en toda la esfera; partículas de forma irregular; y partículas en las que el fármaco está recubierto en la superficie(s) de la partícula o llena los huecos de las mismas.
Neutro: Como se usa en la presente memoria, "neutro" se refiere a un intervalo de pH de 6, hasta, pero sin incluir 8.
Débilmente alcalino: Como se usa en la presente memoria, "débilmente alcalino" se refiere a un intervalo de pH de 8, hasta, pero no incluyendo 10.
La presente invención proporciona sistemas de administración de fármacos mejorados que comprende sales de carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. En una realización de la presente invención los compuestos heterocíclicos forman micropartículas que incorporan el fármaco o fármacos que se van a administrar. Estas micropartículas incluyen microcápsulas, que tienen una cubierta externa compuesta del compuesto heterocíclico solo o en combinación con uno o más fármacos. Los compuestos heterocíclicos comprendidos en las composiciones de la presente invención son dicetopiperazinas. Las composiciones de heterocíclicos de la presente invención comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares
25 de electrones no unidos.
Un aspecto de la presente invención incluye un sistema de administración de fármacos que comprende las sales carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. En una realización de la presente invención los compuestos heterocíclicos forman micropartículas que incorporan el fármaco o fármacos que se van a administrar. Estas micropartículas incluyen microcápsulas, las cuales tienen una cubierta externa compuesta del compuesto heterocíclico solo o en combinación con uno o más fármaco(s). Esta cubierta externa puede rodear un material de núcleo. Esta capa externa también puede rodear o constituir microesferas que son o bien sólidas o huecas, o una combinación de las mismas, que contienen uno o más fármacos dispersos en toda la esfera y/o adsorbidos sobre la superficie de la esfera. La capa externa también puede rodear micropartículas que
35 tienen forma irregular, ya sea solas o en combinación con las microesferas antes mencionadas.
En una realización preferida para la administración pulmonar, las micropartículas son de aproximadamente 0,1 nm (micrómetros) a aproximadamente 10 nm (diez micrómetros) de diámetro. Dentro de los sistemas de administración de fármacos, estas micropartículas exhiben distribuciones de tamaño deseables así como una buena tolerancia de carga.
Los compuestos heterocíclicos comprendidos en las composiciones de la presente invención son dicetopiperazinas. Estas composiciones de heterocíclicos comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares de electrones no unidos. La fórmula general para la dicetopiperazina y sus análogos se muestra a continuación en el
45 compuesto de Fórmula 1.
En el compuesto de Fórmula 1 los átomos del anillo E1 y E2 en las posiciones 1 y 4 son NH. Al menos una de las cadenas laterales R1 y R2 situadas en las posiciones 3 y 6, respectivamente, contiene un grupo carboxilato (es decir, OR).
Los métodos generales para la síntesis de dicetopiperazinas se conocen en la técnica y se han descrito en las patentes US-5.352.461, 5.503.852 y 6.331.318. En una realización preferida de la invención, la dicetopiperazina es 55 un derivado de 3,6-di(-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, la cual se puede formar por condensación del aminoácido lisina. Ejemplos de derivados incluyen 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-(succinil dicetopiperazina o SDCP), 3,6-di(maleil4-aminobutil)-, 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-, 3,6-di(oxalil4-aminobutil)-y 3,6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (en lo sucesivo fumaril dicetopiperazina o FDCP). Sin embargo, se observa específicamente en la presente memoria que las sales de litio de 2,5-diaspartil-3,6dicetopiperazina y 2,5-diglutamil-3,6-dicetopiperazina no se consideran dentro del alcance de la presente invención y
E10075511
26-06-2015
como tales son descartados específicamente. Los ácidos libres de estos compuestos descartados se muestran a continuación en la Fórmula 2 y la Fórmula 3, respectivamente.
Por conveniencia, el compuesto de Fórmula 2 se denominará en lo sucesivo como 2,5-diaspartil-3,6dicetopiperazina. El compuesto de Fórmula 3 se denominará en lo sucesivo como 2,5-diglutamil-3,6dicetopiperazina. Se entiende que todos los demás compuestos heterocíclicos basados en la Fórmula 1 se
10 consideran dentro del alcance de la presente invención.
A modo de ejemplo, las sales dicetopiperazina y sus derivados se describirán en detalle. Estos compuestos son las realizaciones preferidas de la presente invención. Sin embargo, esto no excluye otros compuestos heterocíclicos basados en el compuesto de Fórmula 1.
15 El uso de sales de DCP para la administración de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 se describe en la Solicitud de Patente US-11/210.709 (US 2006 099269) presentada el 23 de agosto de 2005 y titulada "Administración pulmonar de inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5". La administración pulmonar de fármacos utilizando micropartículas de DKP se da a conocer en la Patente US-6.428.771 "Método para la administración de fármacos al
20 sistema pulmonar".
La dicetopiperazina facilita el transporte transcelular de agentes biológicamente activos a través de los tejidos biológicos, sin embargo, no son potenciadores de la penetración. Los potenciadores de la penetración son compuestos que mejoran el movimiento del fármaco a través de los tejidos biológicos mediante la alteración de las
25 membranas celulares. Ejemplos de potenciadores de la penetración son tensioactivos y jabones. Las dicetopiperazinas no alteran las membranas celulares ya sea in vitro o in vivo. Los estudios in vitro demuestran que la FDCP no altera las membranas celulares ni las uniones estrechas y no comprometen la viabilidad celular. Las composiciones en polvo de dicetopiperazina/insulina son solubles en el pH fisiológico de la superficie del pulmón y se disuelven rápidamente después de la inhalación. Una vez disuelto, la DCP facilita el transporte transcelular pasivo
30 de la insulina.
Los solicitantes han descubierto composiciones mejoradas de dicetopiperazina que tienen mayor solubilidad en un pH neutro y/o ácido. Los solicitantes también han descubierto que se pueden formar complejos terapéuticos entre dicetopiperazinas mejoradas y el fármaco(s) de interés.
35 Las sales de la presente invención se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido libre dicetopiperazina con una solución de una base apropiada tal como se describe en los Ejemplos 1 y 2 a continuación. En una realización preferida, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, las sales de sodio (Na), potasio (K), litio (Li), magnesio (Mg), calcio (Ca), amonio, o mono-, di-o tri-alquilamonio (derivada de trietilamina, butilamina,
40 dietanolamina, trietanolamina o piridinas, y similares) de dicetopiperazina. La sal puede ser una mono-, di-, o sal mixta. También se contemplan sales de orden superior para las dicetopiperazinas en las que los grupos R contienen más de un grupo ácido. En otros aspectos de la invención, una forma básica del agente se puede mezclar con la DKP con el fin de formar una sal de fármaco de la DKP, de modo que el fármaco es el contracatión de la DKP.
E10075511
26-06-2015
Para la administración de fármacos, se pueden administrar agentes o fármacos biológicamente activos que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o diagnósticas utilizando dicetopiperazinas. Esencialmente, el agente biológicamente activo se asocia con las partículas de dicetopiperazina de la presente invención. Como se usa en la presente memoria, "asociado" significa una composición de agente biológicamente activo-dicetopiperazina formado
5 por, entre otros métodos, co-precipitación, secado por pulverización o de unión (complejación) de la dicetopiperazina con el agente biológicamente activo. Las partículas resultantes de dicetopiperazina incluyen aquellas que tienen atrapadas, encapsuladas y/o han sido recubiertas con el agente biológicamente activo. Mientras que el mecanismo exacto de la asociación no ha sido identificado de manera concluyente, se cree que la asociación es una función de atrapamiento físico (entrelazamiento molecular) además de atracción electrostática incluyendo enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals y adsorción.
Los agentes biológicamente activos que se pueden asociar con las partículas de dicetopiperazina de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, compuestos orgánicos o inorgánicos, proteínas, o una amplia variedad de otros compuestos, incluyendo agentes nutricionales tales como vitaminas, minerales, aminoácidos, hidratos de 15 carbono, azúcares y grasas. En realizaciones preferidas, los fármacos incluyen agentes biológicamente activos que se liberan en el sistema circulatorio después del transporte desde el tracto GI después de la administración oral. En otras realizaciones preferidas, los materiales son agentes biológicamente activos que se liberan al sistema circulatorio después de la administración pulmonar o nasal. En otras realizaciones preferidas, los materiales son agentes biológicamente activos que se van a liberar en el sistema nervioso central después de la administración nasal. Además, el fármaco puede ser absorbido a través del tejido mucosal tal como el tejido rectal, vaginal, y/o bucal. Ejemplos no limitativos de agentes biológicamente activos incluyen proteínas y péptidos (en los que la proteína se define como que consiste en 100 residuos de aminoácidos o más y un péptido es de menos de 100 residuos de aminoácidos), tales como la insulina y otras hormonas, polisacáridos, tales como heparina, ácidos nucleicos (tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido o ARNip), lípidos y lipopolisacáridos y moléculas 25 orgánicas que tienen actividad biológica, tal como muchos de los antibióticos, antiinflamatorios, agentes vasoactivos (incluyendo los agentes utilizados para tratar la disfunción eréctil) y agentes neuroactivos. Ejemplos específicos no limitativos incluyen esteroides, hormonas, descongestionantes, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, anestésicos, sedantes, antidepresivos, los cannabinoides, anticoagulantes, agentes antisentido, antígenos y anticuerpos. En algunos casos, las proteínas pueden ser anticuerpos o antígenos que de otro modo tendrían que ser administrados mediante inyección para provocar una respuesta apropiada. Más particularmente, los compuestos que pueden estar asociados con las composiciones de dicetopiperazina de la presente invención incluyen insulina, heparinas, calcitonina, felbamato, hormona paratiroidea y fragmentos de la misma, hormona de crecimiento, eritropoyetina, péptido similar al glucagón-1, hormona liberadora de la somatotropina, hormona estimulante del folículo, cromolina, adiponectina, ARNasa, grelina, zidovudina,
35 didanosina, tetrahidrocanabinol (es decir, cannabinoides), atropina, factor estimulante de las colonias de granulocitos, lamotrigina, factor liberador de gonadotropina coriónica, factor de liberación de la hormona luteinizante, beta-galactosidasa y argatrobán. Los compuestos con una amplia gama de peso molecular se pueden asociar, por ejemplo, entre 100 y 500.000 g/mol (gramos por mol).
Agentes de imagen incluyendo metales, isótopos radiactivos, agentes radiopacos, y agentes radiotransparentes, también se pueden incorporar en sistemas de administración de dicetopiperazina. Los radioisótopos y los agentes radiopacos incluyen galio, tecnecio, indio, estroncio, yodo, bario y fósforo.
Además, los fármacos pueden ser de diversas formas, tales como moléculas sin carga, sales metálicas u orgánicas
45 o profármacos. Para fármacos ácidos, en algunos casos se pueden usar sales metálicas, aminas o cationes orgánicos (por ejemplo, amonio cuaternario).
En alguna realización, los fármacos incluyen agentes biológicamente activos que van a ser liberados en el sistema circulatorio después de su transporte desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral. En otras realizaciones, los agentes biológicamente activos están destinados a ser liberados en el sistema circulatorio tras la administración pulmonar o nasal. En otras realizaciones más, los agentes biológicamente activos están destinados a ser liberados en el sistema nervioso central tras la administración nasal. Además, los fármacos pueden ser absorbidos a través del tejido mucosal tal como rectal, vaginal, y/o tejido bucal.
55 Algunos de estos agentes biológicos son inestables en ácido gástrico, se difunden lentamente a través de las membranas gastrointestinales, son poco solubles a pH fisiológico, y/o son susceptibles de destrucción enzimática en el tracto gastrointestinal. Los agentes biológicos se combinan con las sales de dicetopiperazina para protegerlos en el tracto gastrointestinal antes de su liberación en el torrente sanguíneo. En una realización preferida, las dicetopiperazinas no son biológicamente activas y no lo son según las propiedades farmacológicas de los agentes terapéuticos.
Para asociar uno o más fármacos con una sal de DCP, el fármaco y la sal DCP se mezclan preferiblemente en solución o suspensión y posteriormente se secan. Cualquier componente puede estar presente como soluto o suspendido. En diferentes realizaciones, la mezcla se seca por pulverización o liofilizado.
65 El secado por pulverización es un método de tratamiento térmico utilizado para formar, cargar o secar sólidos en
E10075511
26-06-2015
partículas de varias soluciones o suspensiones. El uso del secado por pulverización para la formación de productos farmacéuticos en partículas secas se conoce en la técnica, sin embargo, en el pasado su uso se ha limitado por su incompatibilidad con fármacos biológicos macromoleculares, incluyendo proteínas, péptidos y ácidos nucleicos debido a la naturaleza del proceso de secado por pulverización. Durante el secado por pulverización, se forma una
5 solución o suspensión en gotitas mediante aerosolización y a continuación se pasa a través de una corriente de gas calentado que tiene suficiente energía térmica para evaporar el agua y los disolventes en las partículas hasta un nivel deseado antes de recoger las partículas. La temperatura de entrada es la temperatura de la corriente de gas que sale de su fuente y su nivel se selecciona basándose en la labilidad de la macromolécula que se va a tratar. La temperatura de salida es una función de la temperatura de entrada de la carga de calor requerida para secar el producto junto con otros factores.
Los presentes inventores han determinado inesperadamente que las partículas de la presente invención, tienen un rendimiento aerodinámico que mejora al aumentar el contenido de un agente biológicamente activo que no se ha visto con otras partículas. La fracción respirable (% FR), el porcentaje de partículas entre 0,5 y 5,8 µm (micrómetros)
15 de diámetro, de las partículas secadas por pulverización de la presente invención aumenta con el aumento de contenido de insulina, en lugar de disminuir como se esperaba. Por lo tanto, usando los métodos de la presente invención, se pueden formar micropartículas de dicetopiperazina que tienen mayor contenido de agente biológicamente activo que el que previamente se podía conseguir.
Además, los presentes inventores han determinado, sorprendentemente, que las composiciones de sal disódica de FDCP/insulina secadas por pulverización aumentan la estabilidad de la insulina a medida que aumenta la concentración de la sal disódica de FDCP en la solución de partida. La estabilidad se midió por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 ºC/humedad relativa 75 %. Por ejemplo, se observó una pérdida de 8,5 % del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 37 mg/ml de sólidos (peso total de sal disódica de FDCP/insulina).
25 En comparación, se observó una pérdida de 4,5 % de insulina del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 45 mg/ml de sólidos y una pérdida de 2,7 % de insulina del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 67 mg/ml de sólidos.
En una observación adicional, se observó que la temperatura de entrada tenía efectos sorprendentes sobre la estabilidad de la insulina. Los datos indican que la estabilidad de la insulina en el polvo aumenta con el aumento de la temperatura de entrada tal como se mide por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 ºC/75 % de HR. Por ejemplo, se observó una pérdida de aproximadamente 4 % de insulina del polvo secado por pulverización a una temperatura de entrada de 180 ºC. En comparación, se perdió <1 % de insulina del polvo secado por pulverización a una temperatura de entrada de 200 ºC.
35 En una realización de la presente invención, se proporcionan micropartículas adecuadas para su administración al sistema pulmonar en el que las micropartículas tienen una rugosidad de menos de 2. Otro aspecto de la presente invención influenciado por el secado por pulverización es la morfología de las partículas, medida por la rugosidad, la cual es la relación entre el área específica y el área superficial calculada a partir de la distribución del tamaño de las partículas y la densidad de las partículas. La operación de secado se puede controlar para proporcionar partículas secas que tienen características particulares, tales como rugosidad. La rugosidad de las partículas secadas por pulverización es una medida de la morfología de la superficie de las partículas, tales como el grado de plegado o convolución.
45 Anteriormente se había pensado que era necesaria una rugosidad superior a 2 para obtener partículas con suficiente capacidad de dispersión para formar un polvo fluido. Sorprendentemente, los presentes inventores han producido partículas adecuadas para la administración pulmonar con una rugosidad por debajo de 2.
Las formulaciones de micropartículas de la presente invención se pueden administrar como una forma líquida o sólida. Estas pueden incluir soluciones, suspensiones, polvos secos, comprimidos, cápsulas, supositorios, parches para la administración transdérmica y similares. Estas diferentes formas ofrecen distintas ventajas, aunque superpuestas. Las formas sólidas proporcionan un transporte a granel conveniente de los fármacos y pueden mejorar su estabilidad. También se pueden formar en micropartículas que permiten la administración por inhalación específicamente a la mucosa nasal o en áreas profundas del pulmón, dependiendo del tamaño de la micropartícula.
55 Las dicetopiperazinas también pueden facilitar la absorción del fármaco asociado incluso cuando se administran como una solución. Algunas de las sales de DCP (por ejemplo, las sales de sodio y potasio) ofrecen una mejor solubilidad a pH neutro y ácido en comparación con el ácido libre, lo que puede conducir a una mayor absorción en el estómago de formas sólidas de administración oral.
Los contracationes de la sal de dicetopiperazina se pueden seleccionar para producir sales que tienen diferentes solubilidades. Estas diferentes solubilidades pueden ser el resultado de diferencias en la velocidad de disolución y/o solubilidad intrínseca. Mediante el control de la velocidad de la disolución de la sal de DCP, la velocidad de absorción del fármaco de la combinación sal de FDCP/fármaco también se puede controlar para proporcionar formulaciones que tienen perfiles de liberación inmediata y/o sostenida. Por ejemplo, las sales de sodio de los 65 compuestos orgánicos son característicamente muy solubles en sistemas biológicos, mientras que las sales de calcio son característicamente ligeramente solubles en los sistemas biológicos. Por lo tanto, una formulación
E10075511
26-06-2015
comprendida por una combinación de sal de sodio de DCP/fármaco proporcionaría la absorción inmediata del fármaco, mientras que una formulación comprendida por una combinación de sal de sodio de DCP/fármaco proporcionaría una absorción más lenta del fármaco. Una formulación que contiene una combinación de ambas de las últimas formulaciones podría ser utilizada para proporcionar una absorción inmediata del fármaco seguido por un
5 periodo de absorción sostenida.
Las formulaciones de sal de dicetopiperazina de agentes biológicamente activos se pueden administrar por vía oral. Las micropartículas, dependiendo de la naturaleza química y del tamaño, son absorbidas a través del revestimiento epitelial del tracto gastrointestinal en el torrente sanguíneo o el sistema linfático. Alternativamente, la composición
10 puede administrarse como una solución en la que la sal de DCP sirve para facilitar la absorción del fármaco. Además, las micropartículas pueden administrarse como una suspensión o una forma farmacéutica sólida que se disuelve completamente y se absorbe después de la disolución.
Para la administración parenteral, las micropartículas de menos de 5 µm (cinco micrómetros) pasan fácilmente a
15 través de una aguja para la administración intravenosa. Los vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo, tampón fosfato salino, son conocidos y están disponibles comercialmente. Del mismo modo, las micropartículas pueden ser inyectadas o implantadas por vía subcutánea, intramuscular o intraperitoneal. Además, las micropartículas pueden ser colocadas en un dispositivo implantable para facilitar la liberación sostenida y/o controlada.
20 Para la administración tópica o transdérmica, las micropartículas pueden ser suspendidas en un vehículo farmacéutico adecuado para la administración utilizando métodos apropiados para el vehículo y sitio de administración. Por ejemplo, las micropartículas se administran al ojo en una solución salina tamponada, a un pH de aproximadamente 7,4, o en una pomada tal como aceite mineral. La administración dependerá del compuesto que
25 se va a liberar, así como de la velocidad de liberación. Las micropartículas, o agregaciones de micropartículas en forma de películas, discos, o comprimidos, con compuesto incorporado se pueden administrar a la piel en un ungüento, crema o parche. Los vehículos farmacéuticos adecuados son conocidos por los expertos en la técnica y están disponibles comercialmente. También se contempla la administración mucosal, incluyendo bucal, vaginal, rectal y nasal.
30 La administración pulmonar puede realizarse de manera muy eficaz usando polvos secos que comprenden las micropartículas de la invención y puede conducir a la absorción rápida en la circulación (torrente sanguíneo). Los inhaladores de polvo seco son conocidos en la técnica y sistemas de inhaladores particularmente adecuados se describen en las solicitudes de patente US-09/621.092 y 10/655.153, ambas tituladas "Cápsulas de dosis unitaria e
35 inhalador en polvo seco". La información sobre la administración pulmonar usando micropartículas que comprenden dicetopiperazina se puede encontrar en la Patente US-6.428.771 titulada "Método para la administración de fármacos al sistema pulmonar". Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar una o más realizaciones de la invención y no están destinados a limitar la invención que se describe a continuación.
40 Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación A de la sal disódica de FDCP
Se colocaron 13 g de fumaril dicetopiperazina (FDCP) (28,73 mmol, 1 equiv.) en un matraz de 250 ml de fondo
45 redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron secuencialmente al matraz agua (150 ml) e hidróxido sódico al 50 % (4,48 g, 1,95 equiv.). La solución amarilla resultante se calentó a 50 ºC y se mantuvo durante 2 horas. Después, la solución se filtró en caliente para eliminar cualquier material insoluble. El agua se eliminó de la muestra mediante evaporación rotatoria. Los sólidos recuperados se secaron en la estufa de vacío
50 (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de sodio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 90 % a aproximadamente 95 %.
Fórmula molecular: C20H26N4Na2O8 1,4809 H2O % De agua por Karl Fischer: 5,1 % Análisis elemental: Calc. C 45,92 H 5,58N 10,71 Na 8,79 Hallado C 45,05 H 5,23N 10,34 Na 9,18
Titulación: 97 % de sal disódica (porcentaje en peso)
E10075511
26-06-2015
Tabla 1. Análisis del tamaño de las partículas por difracción por láser (Partículas de la Preparación A):
- Lote Nº
- X10 X16 X50 X84 X90 X99 VMD GSD
- Preparación A
- 160 µm 1,44 µm 2,89 µm 4,60 µm 5,47 µm 19,20 µm 3,70 µm 1,59
- Lote Nº
- Tamaño de las partículas
- < 3 µm
- 0,5 – 5 µm Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
- Preparación A
- 53,39 % 87,91 % 91,46 %
- VMD = Volumen del diámetro medio; GSD = Desviación estándar geométrica
Ejemplo 2. Preparación B de la sal disódica de FDCP
5 Se colocaron 13 g de FDCP (28,73 mmol, 1 equiv.) y etanol (150 ml) en un matraz de 250 ml de fondo redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó a 50 ºC. Se añadió en una porción una solución acuosa de hidróxido sódico al 50 % p/p (4,71 g, 2,05 equiv.). La suspensión resultante se mantuvo a 50 ºC durante 2 horas.
10 Los contenidos de la reacción se enfriaron después a la temperatura ambiente (20-30 ºC) y los sólidos se aislaron por filtración a vacío. La sal recuperada se lavó con etanol (300 ml) y acetona (150 ml) y se secó en la estufa de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. No se requirió purificación adicional. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de sodio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 90 % a aproximadamente 95 %.
15 Fórmula molecular: C20H26N4Na2O6 1,4503 H2O % De agua por valoración Karl Fischer: 5 % Análisis Elemental: Calc. C 45,97 H 5,57N10,72 Na 8,8 Hallado C 46,28 H 5,26N10,60 Na 8,96
Titulación: 98,8 % de sal disódica (porcentaje en peso)
Tabla 2. Análisis del tamaño de las partículas por difracción por láser (Partículas de la Preparación B):
- Lote Nº
- X10 X16 X50 X84 X90 X99 VMD GSD
- Preparación B
- 1,55 µm 1,36 µm 3,11 µm 5,53 µm 6,64 µm 14,04 µm 3,76 µm 1,75
- Lote Nº
- Tamaño de las partículas
- < 3 µm
- 0,5 – 5 µm Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
- Preparación B
- 47,37 % 80,13 % 86,01 %
- VMD = Volumen del diámetro medio; GSD = Desviación estándar geométrica
20 Ejemplo 3. Preparación A de la sal de litio de FDCP
Se colocaron 10 g de FDCP (22,10 mmol, 1 equiv.) y 100 ml de agua en un matraz de 200 ml de fondo redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. En un matraz separado, se preparó una solución acuosa de hidróxido de litio (1,81 25 g, 1,95 equiv.) en 40 ml de agua. Una vez que todo el hidróxido de litio se había disuelto, se añadió esta solución en una porción a la suspensión acuosa de FDCP. La solución resultante se calentó a 50 ºC y se mantuvo durante 1 hora. Los contenidos de la reacción se enfriaron después a la temperatura ambiente y se filtró para eliminar las partículas no disueltas. El agua se eliminó del vial de la muestra por evaporación rotatoria. Los sólidos recuperados se secaron en un horno de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. La sal se sometió a un ensayo para
30 determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de litio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era aproximadamente 98 %.
Fórmula molecular: C20H26N4Li2O8 0,0801 H2O Karl Fischer: 0,31 %
35 Análisis Elemental: Calc. C 51,57 H 5,66N 12,03 Li 2,98 Hallado C 50,98 H 5,74N 11,95 Li 2,91
Titulación: 98,3 % de sal de dilitio (porcentaje en peso)
E10075511
26-06-2015
Ejemplo 4. Preparación A de sal dipotásica de FDCP
Se colocaron 12 g de FDCP (26,52 mmol, 1 equiv.) en un matraz de 250 ml de fondo redondo de 3 bocas equipado
5 con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió al matraz hidróxido de potasio (0,5 N 105 g, 1,98 equiv.). La solución resultante se calentó a 50 ºC y se mantuvo durante 2 horas. Los reactantes se enfriaron a temperatura ambiente y se eliminó el agua de la muestra mediante evaporación rotatoria. Los sólidos recuperados se secaron en la estufa de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de potasio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 95 % a aproximadamente 98 %.
Fórmula molecular: C20H26N4K2O8 0,4529 H2O Karl Fischer: 4,98 %
15 Análisis Elemental: Calc. C 44,75 H 5,05N 10,44 K 14,56 Hallado C 44,88 H 4,74N 10,36 K 14,34 Titulación: 97,0 % de la sal dipotásica (porcentaje en peso)
Ejemplo 5. Preparación B de la sal dipotásica de FDCP
Se colocaron 10 g de FDCP (22,10 mmol, 1 equiv.) y etanol (150 ml) en un matraz de 250 ml de fondo redondo de 3 bocas matraz equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó a 50 ºC. Se añadió en una porción hidróxido de potasio (10 N, 4,64 g, 2,10 equiv.). La suspensión resultante se mantuvo a 50 ºC durante un mínimo de 3 horas. Los contenidos de la reacción se enfriaron a temperatura ambiente (20-30 ºC) y los sólidos se aislaron por filtración a
25 vacío. La sal recuperada se lavó con etanol (100 ml) y acetona (200 ml) y se secó en un horno de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. No se requirió purificación adicional. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de potasio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 94 % a aproximadamente 98 %.
Fórmula molecular: C20H26N4K2O8 0,6386 H2O Karl Fischer 2,13 % Análisis Elemental:
Calc. C 44,47 H 5,09N 10,37 K 14,47 Hallado C 44,48 H 5,03N 10,31 K 13,92 Titulación: 97 % de sal dipotásica (porcentaje en peso)
35 Ejemplo 6. Preparación A de micropartículas de FDCP disódica-insulina
Se colocaron 2,5 g de sal disódica de FDCP (Preparación A) en un vaso de precipitados de 250 ml con una barra de agitación magnética. El material se suspendió en 75 ml de agua desionizada. Se añadió insulina (0,84 g) a la suspensión de sal de FDCP. La suspensión resultante se ajustó a un pH de 8,3 con NH4OH para formar una solución. La solución de sal disódica de FDCP e insulina se enrasó hasta un volumen de 100 ml con agua desionizada y se filtró a través de una membrana de 0,22 µm de polietersulfona. La solución se secó por pulverización usando un BUCHI® Mini Spray Dryer B-191 (Buchi Labortechnik AG, Suiza) en las siguientes condiciones.
45 Temperatura de entrada fijada a 170 ºC Temperatura de salida = 75 ºC Velocidad de aspiración 80 % del máximo Atomización = 600 l/h de nitrógeno seco Velocidad de la bomba de alimentación 25 % del máximo (8,5 ml/min) Agua de retorno de enfriamiento de la boquilla 22 ºC.
Ejemplo 7. Preparación B de micropartículas de FDCP disódica-insulina
Se colocaron 5 g de sal disódica de FDCP (Preparación B) en un vaso de precipitados de 250 ml con una barra de
55 agitación magnética. El material se suspendió en 75 ml de agua desionizada. Se añadió insulina (1,68 g) a la suspensión de sal de FDCP. La suspensión resultante se ajustó a un pH de 8,3 con NH4OH para formar una solución. La solución de sal disódica de FDCP e insulina se enrasó hasta un volumen de 100 ml con agua desionizada y se filtró a través de una membrana de 0,22 µm de polietersulfona. La solución se secó por pulverización usando un BUCHI® Mini Spray Dryer B-191 (Buchi Labortechnlk AG, Suiza) en las siguientes condiciones.
Temperatura de entrada fijada a 149 ºC
E10075511
26-06-2015
Temperatura de salida = 75 ºC Velocidad de aspiración 80 % del máximo Atomización = 600 l/h de nitrógeno seco Velocidad de la bomba de alimentación 25 % del máximo (8,5 ml/min)
5 Agua de retorno de enfriamiento de la boquilla 23 ºC.
Ejemplo 8. Caracterización de micropartículas de FDCP disódica-insulina
Las micropartículas descritas en los Ejemplos 6 y 7 se sometieron a análisis del tamaño de partículas por difracción con láser (SympatecGmbH, Alemania) (Figs. 1A y 1B). Las partículas del Ejemplo 6 mostraron una fracción respirable media (de acuerdo con la definición de la USP de 0,5 a 5,8 µm (micrómetros) de 87,93 % con una desviación estándar de 1,60 y un % CV (coeficiente de variación) de 1,82. Las partículas del Ejemplo 7 mostraban una fracción respirable media de 81,36 % con una desviación estándar de 4,20 y un 5,16 % de CV.
15 Ejemplo 9. Administración pulmonar de FDCP disódica-insulina
Un polvo seco que contiene la sal disódica de FDCP y la insulina se inhala al comienzo de la comida. Las partículas que comprenden el polvo seco están preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 5,8 µm (micrómetros) de tamaño. La dosificación exacta es específica del paciente, pero por lo general es del orden de 5150 unidades de insulina por dosis. La absorción de la insulina a partir de este régimen de dosificación imita la liberación de insulina de primera fase fisiológica y atenúa las desviaciones post-prandiales de la glucosa sanguínea.
Ejemplo 10. Preparación de una forma farmacéutica oral
25 Un polvo de FDCP disódica/insulina secada por pulverización como se describe en los Ejemplos 6 o 7 se envasa en cápsulas de gelatina dura. Las cápsulas pueden contener aproximadamente 50-100 mg de polvo. Los polvos de sal de FDCP/insulina preparados en los Ejemplos 6 y 7 fueron de 25 % de insulina en peso y la actividad de la insulina era de aproximadamente 26 unidades/mg. De este modo 50 mg sería del orden de 1.300 unidades, lo que es significativamente mayor que una dosis típica. Se mezclan aproximadamente 2-30 mg de polvo de sal de FDCP/insulina con la metilcelulosa (otros agentes de carga son bien conocidos en la técnica) para compensar el balance de la masa deseada.
Ejemplo 11. Administración oral de FDCP disódica-insulina
35 Las cápsulas que contienen la sal de FDCP y la insulina se toman antes de una comida. La dosificación exacta es específica del paciente, pero en general se administra del orden de aproximadamente 10-150 unidades de insulina. La absorción de insulina posterior atenúa las desviaciones postprandiales de la glucosa sanguínea. Esta formulación de insulina oral se utiliza para reemplazar las inyecciones de insulina antes de las comidas en los pacientes con diabetes. Además, la insulina absorbida a través del tracto gastrointestinal imita la secreción endógena de insulina. La insulina endógena es secretada por el páncreas en la circulación portal. La insulina absorbida después de la administración oral también va directamente a la circulación portal. Por lo tanto, la vía oral de administración de insulina dispensa la insulina en su sitio de acción en el hígado, ofreciendo la posibilidad de controlar los niveles de glucosa al tiempo que limita la exposición sistémica a la insulina. La administración de insulina oral usando una combinación de insulina y la forma diácido de FDCP se ve dificultada por la escasa solubilidad del diácido de FDCP
45 en el entorno de bajo pH del tracto gastrointestinal. Las sales de FDCP, sin embargo, proporcionan un efecto amortiguador local que facilita su disolución en un pH bajo.
Ejemplo 12. Preparación C de la sal disódica de FDCP
Se cargaron 50 g de fumaril dicetopiperazina (FDCP, 221,01 mmol, 1 equiv.), agua (200 ml) e hidróxido sódico 10 N (21,9 ml, 437,61 mmol, 1,98 equiv.) en un matraz de 1 litro de fondo redondo de 4 bocas equipado con un condensador de reflujo, agitador superior, entrada de nitrógeno y termómetro. La mezcla se calentó a 50 ºC obteniéndose una solución de color amarillo y se añadió etanol (650 ml) durante 15 minutos. Cuando la adición finalizó, la suspensión se mantuvo a 50 ºC durante 30 -60 minutos. La mezcla de reacción se filtró a vacío y los
55 sólidos aislados se lavaron con etanol (150 ml) y acetona (150 ml x 2) y luego se secó en un horno de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. No se requirió purificación adicional. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de sodio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 90 % a aproximadamente 95 %. Karl Fischer 7,19 %
Análisis Elemental: Calc. C 44,91 H 5,70N 10,47 Na 8,6 Hallado C 45,29 5,47N 10,59 Na 8,24
Titulación: 98,8 % de sal disódica (porcentaje en peso)
Los siguientes son varios procesos descritos con respecto a las diversas formulaciones de la presente invención.
E10075511
26-06-2015
Ejemplo 13: Polvo de sal de FDCP/insulina preparado mediante secado por pulverización
La sal disódica de FDCP (5 g) se disolvió en agua desionizada (150 ml) y se añadió insulina (1,69 g). El pH de la suspensión se ajustó a 8,3 con hidróxido de amonio (NH4OH) para dar una solución que se diluyó posteriormente 5 hasta 200 ml con agua desionizada y se filtró. La solución se secó por pulverización usando las siguientes condiciones:
Temperatura de entrada -200 ºC Temperatura de salida -80 ºC Gas de atomización -600 l/ de N2/h Gas del proceso -80 % del máximo La boquilla de pulverización se enfrió hasta 28 ºC.
Se analizaron las partículas resultantes en cuanto a sus propiedades aerodinámicas y los datos se presentan en la 15 Tabla 3.
Tabla 3. Propiedades aerodinámicas de la FDCP disódica/insulina secada por pulverización
- Muestra
- % Fr % Vacío % Fr por llenado MMAD gsd Entrada ºC % Carga LOD
- Sal disódica de FDCP con 25 % de insulina (p:p)
- 44,5 85,6 38,1 3,1 1,9 200 25,00 5,4
La Tabla 3 muestra la fracción respirable (% Fr), que es el porcentaje de partículas entre 0,5 y 5,8 µm (micrómetros) de diámetro, el porcentaje de polvo que se vacía desde el cartucho después de la descarga (% Vacío), el porcentaje de fracción respirable por llenado (% Fr por llenado, % de Fr X % vacío -esto mide el % de las partículas respirables en el polvo de vaciado desde el cartucho), el diámetro de masa mediana aerodinámico (MMAD), entrada en ºC (la temperatura de entrada en grados Celsius), el porcentaje de carga (% de carga -el contenido de insulina de las
25 partículas en % en peso) y la pérdida por desecación (LOD), una medida del agua residual en el polvo expresada como el % de material volátil eliminado cuando el polvo se seca en un horno durante la noche.
El tamaño de las partículas medido por difracción con láser demostró un intervalo de tamaño de aproximadamente 2 µm – 15 µm y los datos se muestran en la Tabla 4 y en la figura 2.
Tabla 4
- Lote Nº
- Análisis X10 X50 X90 VMD GSD Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
- Sal disódica de FDCP con 25 % de insulina (p:p)
- 168 2,14 µm 5,88 µm 15,16 µm 7,76 µm 2,10 49,21 %
Se utilizó la microscopía electrónica de barrido (SEM) para estudiar la morfología de las partículas. Una SEM representativa se muestra en la Figura 3. La morfología de las partículas concuerda con la de una esfera hueca
35 colapsada.
La estabilidad de las partículas de sal disódica/insulina se evaluó en condiciones aceleradas de temperatura ambiente (40 °/75 % de humedad relativa [HR]). En comparación con una formulación de control preparada por liofilización, las partículas secadas por pulverización demostraron una estabilidad de la insulina superior como se mide por la degradación de la insulina (Figura 4).
La concentración inicial de la solución de sal disódica de FDCP/insulina 25 % antes del secado por pulverización se evaluó en cuanto a su efecto sobre la estabilidad de la partícula final. Los datos (Figura 5) muestran que la estabilidad de la insulina sobre la partícula aumenta a medida que aumenta la concentración de la solución tal como
45 se mide por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 °/75 % HR.
Ejemplo 14. Precipitación con disolvente/anti-disolvente de una solución de sal de FDCP/insulina con un disolvente orgánico
La precipitación se controló usando atomización ultrasónica armónica. También son aplicables métodos alternativos de cavitación, así como el mezclado de alta cizalla y la homogeneización.
La sal disódica de FDCP (5 g) se disolvió en agua desionizada (80 ml). Se añadió insulina (0,65 g) a la solución para producir una suspensión. El pH de la suspensión se ajustó a 8,3 con NH4OH para obtener una solución que se diluyó 55 hasta 100 ml con agua desionizada y se filtró. Las partículas se precipitaron mediante el bombeo de la solución de
E10075511
26-06-2015
insulina/sal disódica de FDCP y etanol en una proporción de 1:5 a través de un atomizador de doble entrada que vibra a una frecuencia entre 20 kHz y 40 kHz. El precipitado se recogió en una botella de medios que contiene etanol (200 ml). Después de la precipitación el material se lavó con etanol y se secó mediante evaporación rotatoria o burbujeando nitrógeno a través de la suspensión. Las partículas contenían 12,5 % de insulina en peso. La
5 morfología de las partículas se evaluó mediante SEM (Figura 6).
Las partículas ilustradas en la FIG. 6A (10k x) y en la FIG. 6B (20K x) están en el intervalo de 1 a 5 micrómetros, mientras que con un aumento menor (FIG. 6C, 2,5kx y FIG. 6D, 1.0kx) se observan partículas en el intervalo de 10 a 40 µm (micrómetros). Es la hipótesis no vinculante de los presentes inventores que los métodos de secado utilizados
10 en este estudio tuvieron como resultado la recristalización de las partículas primarias en partículas secundarias mucho más grandes y que el uso de un método que mantiene una relación constante entre componentes orgánicos y acuosos a través del proceso de secado, tales como el secado por pulverización, puede evitar que las partículas primarias den lugar a la formación de un número significativo de partículas secundarias.
15 Ejemplo 15. Formación in situ de la sal diamónica y formulación.
Se formaron partículas de sal diamónica de FDCP o SDCP (succinil DCP)/insulina mediante secado por pulverización. Se presenta un procedimiento representativo para la formulación de la sal de amonio de FDCP /insulina que contiene 25 % de insulina.
20 Se suspendió FDCP (5 g) en agua desionizada (150 ml) y se ajustó a un pH de 7,5 a 8,0 con hidróxido de amonio (NH4OH). Se añadió insulina (1,69 g) a la solución resultante (FDCP) para dar una suspensión. El pH de la suspensión se ajustó a 8,3 con hidróxido de amonio (NH4OH) para dar una solución que se diluyó hasta 200 ml con agua desionizada y se filtró. El polvo fue producido por secado por pulverización de la solución en las siguientes
25 condiciones.
Temperatura de entrada -200 ºC Temperatura de salida -80 ºC Gas de atomización -600 litros de N2/h
30 Gas del proceso -80 % del máximo La boquilla de pulverización se enfrió hasta 28 ºC.
El % de Fr de las sales de diamonio es aproximadamente 10 % mayor que el % de Fr de la sal disódica. El contracatión tiene un gran efecto sobre el rendimiento de las partículas. Además, el polvo de sal de amonio de
35 FDCP/insulina 50 % tiene un % de Fr comparable al del correspondiente polvo de sal de amonio de FDCP polvo/insulina 25 %. Esto es sorprendente porque con los polvos preparados por liofilización a partir del ácido libre de FDCP, el % de Fr disminuye a medida que aumenta el contenido de insulina.
Se analizaron las partículas resultantes por sus propiedades aerodinámicas y los datos se presentan en la Tabla 5. 40 Tabla 5. Propiedades aerodinámicas de FDCP diamónica/insulina y SDCP diamónica/insulina secadas por pulverización
- Muestra
- % Fr % Vacío % Fr por llenado MMAD gsd Entrada ºC % Carga LOD
- Sal disódica de FDCP con 25 % de insulina (p:p)
- 52,1 88,7 46,2 2,9 1,9 200 25,00 6,6
- Sal diamónica de FDCP con 50 % de insulina (p:p)
- 55,7 85,4 47,5 2,9 1,8 200 50,00 6,2
- Sal diamónica de SDCP con 25 % de insulina (p:p)
- 56,0 90,1 55,7 3,0 2,0 200 25,00 3,8
45 El tamaño de las partículas medido por difracción con láser y los datos se muestran en la Tabla 6 y en las Figuras 7
9.
E10075511
26-06-2015
Tabla 6
- Lote Nº
- Análisis X10 X50 X90 VMD GSD Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
- Sal diamónica de FDCP con 25 % de insulina (p:p)
- 078 1,70 µm 4,10 µm 8,40 µm 4,68 µm 1,86 72,13 %
El tamaño de las partículas de una preparación de la sal diamónica de FDCP que contiene 25 % de insulina (p:p) se determinó por difracción con láser y demostró un intervalo de tamaño de aproximadamente 1,7 µm – 8,4 µm para la sal de amonio de FDCP formulada con 25 % de insulina (Figura 7 y la Tabla 7).
Tabla 7
- Lote Nº
- Análisis X10 X50 X90 VMD GSD Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
- Sal diamónica de FDCP con 50 % de insulina (p:p)
- 076 1,57 µm 4,51 µm 8,79 µm 4,97 µm 1,91 66,95 %
10 El tamaño de las partículas de una preparación de la sal diamónica de FDCP que contiene 50 % de insulina (p:p) se determinó por difracción con láser y demostró un intervalo de tamaño de aproximadamente 1,6 µm – 8,8 µm para la sal de amonio de FDCP formulada con 50 % de insulina (Tabla 8 ).
15 Tabla 8
- Lote Nº
- Análisis X10 X50 X90 VMD GSD Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
- Sal diamónica de SDCP con 25 % de insulina (p:p)
- 084 1,66 µm 4,64 µm 9,27 µm 5,17 µm 1,92 64,69 %
El tamaño de las partículas de la sal diamónica de SDCP formulada con 25 % de insulina (p:p) se determinó por difracción con láser y demostró un intervalo de tamaño de aproximadamente 1,7 µm – 9,3 µm para la sal diamónica 20 de SDCP formulada con 25 % de insulina.
Para estudiar la morfología de las partículas se utilizó la microscopía electrónica de barrido. Las SEM representativas se muestran en la Figura 10 (FDCP) y la Figura 11 (SDCP). La morfología de las partículas concuerda con la de una esfera hueca colapsada.
25 La estabilidad de la formación de la sal in situ y la formulación de las partículas de sal diamónica/insulina se evaluó en condiciones aceleradas de temperatura ambiente (40 °/75 % HR). En comparación con una formulación de control preparada por liofilización, las partículas secadas por pulverización demostraron una estabilidad de insulina superior medida por la degradación de insulina (FDCP, Figura 12 y SDCP, Figura 14) y la formación del degradante
30 desamino (A21) (FDCP, Figura 13 y SDCP, Figura 15).
Ejemplo 16. Características de las micropartículas secadas por pulverización
Las partículas de sal de FDCP/insulina secadas por pulverización demuestran una tendencia sorprendente e
35 inesperada en el rendimiento aerodinámico. Las micropartículas que contienen insulina previamente observadas, que se habían formado a partir de micropartículas de ácido libre de DCP sobre las que se había cargado insulina y el disolvente se había eliminado por liofilización, demostraron un menor rendimiento aerodinámico a medida que aumentaba el contenido de insulina. Por ejemplo, el % de Fr (fracción respirable) para partículas cargadas con un 25 % fue significativamente menor que el % de Fr de las partículas cargadas con un 5 %. Para las micropartículas
40 de sal de FDCP secadas por pulverización que contienen insulina, se observa la tendencia opuesta. A medida que aumenta la carga de insulina, aumenta el % de Fr.
Los polvos secados por pulverización de la sal disódica de FDCP se prepararon con contenidos de insulina de 11,4 %, 50,0 %, 70,0 % o 90,0 % (p:p). La Figura 16 muestra que el % de Fr aumenta con la carga de insulina.
E10075511
26-06-2015
Una tendencia similar se observó también en los polvos de sal diamónica de FDCP/insulina secados por pulverización que tienen un contenido de insulina de 11,4 %, 50,0 %, 70,0 % o 90,0 % (p:p). El % de Fr aumentó con la carga de insulina (Figura 17).
5 La concentración inicial de la solución de sal disódica de FDCP antes del secado por pulverización se evaluó por su efecto sobre la estabilidad de la insulina en la partícula final. Los datos indican que la estabilidad de la insulina en el polvo aumenta a medida que aumentan las concentraciones de la solución medida por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 °/75 % de HR. Por ejemplo, se perdió 8,5 % de insulina del polvo secado por pulverización
10 de una solución que contiene 37 mg/ml de sólidos. En comparación, se perdió 4,5 % de insulina del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 45 mg/ml de sólidos y se perdió 2,7 % de insulina del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 67 mg/ml de sólidos.
Las temperaturas de entrada utilizadas para secar por pulverización soluciones de la sal disódica de FDCP e
15 insulina para formar partículas que contienen 50 % de insulina se evaluó por su efecto sobre la estabilidad final de la insulina en la partícula final. Los datos indican que la estabilidad de la insulina en el polvo aumenta a medida que aumenta la temperatura de entrada medida por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 °/75 % de HR. Por ejemplo, se perdió aproximadamente 4 % de insulina del polvo secado por pulverización a una temperatura de entrada de 180 ºC. En comparación, se perdió <1 % de insulina del polvo secado por pulverización a una
20 temperatura de entrada de 200 ºC.
Además, los presentes inventores han observado inesperadamente que estas partículas, que son adecuadas para la administración pulmonar, tienen una rugosidad de aproximadamente 1.
25 A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas
30 buscadas para ser obtenidas por la presente invención.
Los términos "un(una)" y "el(la)" y referencias similares utilizados en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar que abarcan el singular y el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. 35 Todos los métodos descritos en la presente memoria pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquier y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente memoria está destinado únicamente a ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención, salvo que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la especificación debería interpretarse como una indicación de
40 cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.
Las agrupaciones de elementos o realizaciones alternativas de la invención divulgada en la presente memoria no deben interpretarse como limitaciones. Cada miembro del grupo puede ser denominado y reivindicado de forma individual o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en la
45 presente memoria. Se prevé que uno o más miembros de un grupo pueden estar incluidos en, o ser eliminados de, un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce cualquier inclusión o supresión, se considera que la presente memoria descriptiva contiene el grupo modificado cumpliendo así la memoria descriptiva escrita cualquiera y todos los grupos Markush utilizados en las reivindicaciones adjuntas.
50 Las realizaciones preferidas de esta invención se describen en la presente memoria, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, las variaciones en las realizaciones preferidas se harán evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior. Los inventores esperan que los expertos empleen dichas variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención pueda ser practicada de otra manera distinta a la descrita específicamente en este documento.
55
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1:
imagen1 5en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo; E1 y E2 sonNH; y10 dicha sal comprende además al menos un catión; y en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida; en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.15 2. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en la que dicho catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, magnesio, potasio, calcio, litio, amonio, trietilamina, butilamina, dietanolamina, trietanolamina y piridinas. - 3. Micropartículas que comprenden la sal farmacéuticamente aceptable des la reivindicaciones 1 o 2 y un agente 20 biológicamente activo.
- 4. Las micropartículas de la reivindicación 3 que tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,5 micrómetros y aproximadamente 10 micrómetros.25 5. Una forma farmacéutica sólida que comprende un precipitado que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2 y un agente biológicamente activo.
- 6. Una forma farmacéutica sólida o un medicamento en polvo seco que comprenden las micropartículas de lasreivindicaciones 3 o 4. 30
- 7. Una composición que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2 y un agente biológicamente activo o las micropartículas de las reivindicaciones 3 o 4 o la forma farmacéutica sólida de la reivindicación 5 o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco de la reivindicación 6, para su uso en medicina.35
-
- 8.
- La composición de las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, proporcionada como un polvo seco.
-
- 9.
- La composición o las micropartículas o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco para su uso
40 de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos. - 10. La composición o las micropartículas o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco para su uso45 de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en insulina, cannabinoides, heparinas, calcitonina, felbamato, hormona paratiroidea y fragmentos de la misma, hormona de crecimiento, eritropoyetina, péptido similar al glucagón-1, hormona liberadora de somatotropina, hormona estimulante del folículo, cromolina, adiponectina, ARNasa, grelina, zidovudina, didanosina, tetrahidrocannabinol, atropina, factor estimulante de la colonia de granulocitos, lamotrigina, factor liberador de la50 gonadotropina coriónica, factor de liberación de la hormona luteinizante, beta-galactosidasa y argatrobán.
- 11. La composición o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el polvo seco libera dicho agente biológicamente activo en el sistema pulmonar después de la administración a un sujeto por inhalación.55
- 12. El medicamento en polvo seco o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente biológicamente activo se absorbe en la circulación sanguínea sistémica.
- 13. El medicamento en polvo seco o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el 60 agente biológicamente activo actúa localmente en el pulmón.18
- 14. Un método para preparar la forma farmacéutica sólida de las reivindicaciones 5 o 6 que comprende su formación mediante precipitación o liofilización.19
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60376104P | 2004-08-23 | 2004-08-23 | |
US603761P | 2004-08-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2540886T3 true ES2540886T3 (es) | 2015-07-14 |
Family
ID=35355416
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05791798.1T Active ES2540853T3 (es) | 2004-08-23 | 2005-08-23 | Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
ES10075511.5T Active ES2540886T3 (es) | 2004-08-23 | 2005-08-23 | Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
ES10075512.3T Active ES2543007T3 (es) | 2004-08-23 | 2005-08-23 | Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05791798.1T Active ES2540853T3 (es) | 2004-08-23 | 2005-08-23 | Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10075512.3T Active ES2543007T3 (es) | 2004-08-23 | 2005-08-23 | Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US7820676B2 (es) |
EP (3) | EP2322180B1 (es) |
JP (1) | JP4990142B2 (es) |
KR (4) | KR101644250B1 (es) |
CN (2) | CN104436170B (es) |
AU (1) | AU2005277041B2 (es) |
BR (2) | BRPI0514293B1 (es) |
CA (1) | CA2578175C (es) |
DK (3) | DK1791542T3 (es) |
ES (3) | ES2540853T3 (es) |
HK (3) | HK1105588A1 (es) |
HU (3) | HUE026797T2 (es) |
IL (2) | IL181516A (es) |
MX (1) | MX2007002189A (es) |
PL (3) | PL2322180T3 (es) |
WO (1) | WO2006023943A1 (es) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6331318B1 (en) * | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
DK1808438T3 (da) | 1999-06-29 | 2014-10-27 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler |
US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
US20040038865A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
US20080260838A1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
US20070027063A1 (en) * | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
CN101010305B (zh) | 2004-08-20 | 2010-08-11 | 曼金德公司 | 二酮哌嗪合成的催化反应 |
KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
AU2006290227B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
DK1986679T3 (da) | 2006-02-22 | 2017-11-20 | Mannkind Corp | Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof |
RU2542500C2 (ru) * | 2006-04-14 | 2015-02-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Фармацевтические композиции, содержащие глюкагон-подобный пептид 1 (glp-1) |
EP2046778B1 (en) * | 2006-08-04 | 2013-12-04 | Manus Pharmaceuticals (Canada) Ltd. | Multifunctional bioactive compounds |
KR101729986B1 (ko) | 2006-09-22 | 2017-04-25 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 프로테아제 내성 인슐린 유사체 |
WO2008132224A2 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Novo Nordisk A/S | Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein |
EP2214647A2 (en) * | 2007-10-24 | 2010-08-11 | MannKind Corporation | Delivery of active agents |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
CN101969927A (zh) * | 2007-10-24 | 2011-02-09 | 曼金德公司 | 预防glp-1不良影响的方法 |
WO2009112583A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
MX2010009850A (es) | 2008-03-18 | 2010-09-30 | Novo Nordisk As | Analogos de insulina acilados y etabilizados contra proteasas. |
JP5856843B2 (ja) | 2008-05-27 | 2016-02-10 | アンピオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ジケトピペラジンを用いた医薬組成物 |
US20190262557A1 (en) * | 2010-03-04 | 2019-08-29 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CA2728230C (en) | 2008-06-13 | 2017-10-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
AU2009259883B2 (en) * | 2008-06-20 | 2015-02-05 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
US11110151B2 (en) * | 2008-08-11 | 2021-09-07 | Mannkind Corporation | Composition and method for reducing hypoglycemia events in diabetes treatment |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
EP2862854A1 (en) | 2008-12-29 | 2015-04-22 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
MX2011007371A (es) * | 2009-01-08 | 2011-09-06 | Mannkind Corp | Metodo para tratar la hiperglucemia con la molecula. |
US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
SG10201403147SA (en) * | 2009-06-12 | 2014-10-30 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents |
SG176738A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-01-30 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
WO2011017554A2 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Mannkind Corporation | Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
CN102596379B (zh) * | 2009-11-02 | 2015-04-01 | 曼康公司 | 以沉淀过程产生药物颗粒的反应器 |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
WO2011140175A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Mannkind Corporation | Determining percent solids in suspension using raman spectroscopy |
EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
CA2810844C (en) | 2010-09-07 | 2017-03-21 | Dmi Acquisition Corp. | Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions |
EP3536368A1 (en) | 2010-11-09 | 2019-09-11 | MannKind Corporation | Dry powder inhaler comprising a serotonin receptor agonist and a diketopiperazine for treating migraines |
ES2625858T3 (es) | 2011-04-01 | 2017-07-20 | Mannkind Corporation | Paquete de tipo blíster para cartuchos farmacéuticos |
CA3042808A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Moerae Matrix, Inc. | Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition |
US9890200B2 (en) | 2011-04-12 | 2018-02-13 | Moerae Matrix, Inc. | Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
ES2795803T3 (es) | 2011-10-10 | 2020-11-24 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de artropatía degenerativa |
SG10201608087WA (en) | 2011-10-10 | 2016-11-29 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
KR102272498B1 (ko) * | 2011-10-27 | 2021-07-06 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, n-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체 |
AU2012328605B9 (en) | 2011-10-28 | 2017-08-03 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
WO2013153000A2 (en) | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin formulations |
EP2841422B1 (en) * | 2012-04-27 | 2019-08-28 | MannKind Corporation | Methods for the synthesis of ethylfumarates and their use as intermediates |
WO2014012069A2 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
EP3587404B1 (en) * | 2013-03-15 | 2022-07-13 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof |
EA201500943A1 (ru) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Ампио Фармасьютикалс, Инк. | Составы для мобилизации, хоуминга, размножения и дифференцировки стволовых клеток и способы применения составов |
BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
KR20160065126A (ko) | 2013-10-07 | 2016-06-08 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 유사체의 신규한 유도체 |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10336788B2 (en) | 2014-04-17 | 2019-07-02 | Moerae Matrix, Inc. | Inhibition of cardiac fibrosis in myocardial infarction |
ES2750686T3 (es) | 2014-05-30 | 2020-03-26 | Translate Bio Inc | Lípidos biodegradables para la administración de ácidos nucleicos |
US9956217B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-05-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
SG11201703939XA (en) | 2014-11-17 | 2017-06-29 | Moerae Matrix Inc | Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition |
AU2016229017A1 (en) | 2015-03-12 | 2017-09-28 | Moerae Matrix, Inc. | Use of MK2 inhibitor peptide-containing compositions for treating non-small cell lung cancer with same |
RS64331B1 (sr) | 2015-06-19 | 2023-08-31 | Massachusetts Inst Technology | Alkenil supstituisani 2,5-piperazindioni i njihova primena u sastavima za isporuku agensa u organizam ili ćeliju subjekta |
EP3310375A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-02-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HUMAN SERUM ALBUMIN FRACTIONS FOR TREATING DISEASES |
US9585867B2 (en) | 2015-08-06 | 2017-03-07 | Charles Everett Ankner | Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal |
SG11201806304PA (en) | 2016-01-29 | 2018-08-30 | Mannkind Corp | Dry powder inhaler |
TW201809049A (zh) | 2016-03-31 | 2018-03-16 | 盧伯利索先進材料有限公司 | 生物可分解及/或生物可吸收的熱塑性聚胺甲酸酯 |
SI3554534T1 (sl) | 2016-12-16 | 2021-09-30 | Novo Nordisk A/S | Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo inzulin |
CN111526870A (zh) * | 2018-01-26 | 2020-08-11 | 诺华股份有限公司 | 吸入治疗药物的高剂量递送 |
Family Cites Families (1106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US644426A (en) | 1898-10-05 | 1900-02-27 | John L Heffner | Upholstering apparatus. |
GB475440A (en) | 1935-09-23 | 1937-11-19 | Mine Safety Appliances Co | Improvements in or relating to apparatus for determining the flow resistance of breathing apparatus elements |
US2549303A (en) | 1949-04-20 | 1951-04-17 | Bristol Lab Inc | Inhaler for crystalline pencilllin or the like |
BE509861A (es) | 1952-03-13 | |||
US2754276A (en) | 1953-02-12 | 1956-07-10 | Du Pont | Cellular compositions utilizing dinitrosopentamethylene-tetramine as the blowing agent |
US3337740A (en) | 1962-02-13 | 1967-08-22 | Deering Milliken Res Corp | Process for separating acrylic acid from impurities |
US4187129A (en) | 1962-05-14 | 1980-02-05 | Aerojet-General Corporation | Gelled mechanically stable high energy fuel composition containing metal platelets |
FR1451293A (fr) | 1964-05-18 | 1966-01-07 | Entoleter | Matière composite et son procédé de préparation |
US3407203A (en) | 1965-03-22 | 1968-10-22 | Union Carbide Corp | Novel process for the preparation of diketopiperazines |
US3669113A (en) | 1966-03-07 | 1972-06-13 | Fisons Ltd | Inhalation device |
US3518340A (en) | 1968-04-15 | 1970-06-30 | Dow Corning | Method of forming silicone rubber drug carriers |
US3622053A (en) | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
JPS4916108B1 (es) * | 1970-11-11 | 1974-04-19 | ||
US3673698A (en) | 1970-11-25 | 1972-07-04 | Albert S Guerard | Process for freeze drying with carbon dioxide |
BE794951A (fr) | 1972-02-03 | 1973-05-29 | Parke Davis & Co | Conditionnement soluble dans l'eau |
US3873651A (en) | 1972-05-12 | 1975-03-25 | Atomic Energy Commission | Freeze drying method for preparing radiation source material |
US3823843A (en) | 1972-10-26 | 1974-07-16 | Lilly Co Eli | Locking capsule |
US3856142A (en) | 1973-01-24 | 1974-12-24 | Mine Safety Appliances Co | Inhalant package |
FR2224175B1 (es) | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
US3980074A (en) | 1973-07-18 | 1976-09-14 | Beecham Group Limited | Device for the administration of powders |
GB1479283A (en) | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
GB1459488A (en) | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
IT1017153B (it) | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
US4018619A (en) | 1974-09-23 | 1977-04-19 | Iu Technology Corporation | Highly activated mixtures for constructing load bearing surfaces and method of making the same |
US4005711A (en) | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
DE2502251A1 (de) | 1975-01-17 | 1976-07-22 | Schering Ag | Vorrichtung zur inhalation pulverfoermiger feststoffe |
US4040536A (en) | 1975-05-05 | 1977-08-09 | R. P. Scherer Corporation | Locking hard gelatin capsule |
JPS528096A (en) | 1975-06-09 | 1977-01-21 | Nat Distillers Chem Corp | Method for resisting agglomeration of ethyleneevinyl acetate copolymers |
US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
US3998226A (en) | 1975-09-22 | 1976-12-21 | Edward G. Gomez | Inhalation device for encapsulated concentrates |
GB1509979A (en) | 1975-11-28 | 1978-05-10 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin |
US4102953A (en) | 1976-05-25 | 1978-07-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Method for making extruded, solventless, composite-modified double base propellant |
USD252707S (en) | 1977-01-03 | 1979-08-21 | Joel Besnard | Inhaler |
GB1598081A (en) | 1977-02-10 | 1981-09-16 | Allen & Hanburys Ltd | Inhaler device for dispensing medicaments |
US4171000A (en) | 1977-03-23 | 1979-10-16 | Uhle Klaus P | Smoking device |
IE46865B1 (en) | 1977-04-29 | 1983-10-19 | Allen & Hanburys Ltd | Device for dispensing medicaments |
US4148308A (en) | 1977-05-31 | 1979-04-10 | Sayer William J | Mouthpiece with a tongue retractor |
US4110240A (en) | 1977-07-29 | 1978-08-29 | Wyrough And Loser, Inc. | Coprecipitation process |
US4091077A (en) | 1977-08-12 | 1978-05-23 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Process for recovering filler from polymer |
US4211769A (en) | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
US4268460A (en) | 1977-12-12 | 1981-05-19 | Warner-Lambert Company | Nebulizer |
CA1113044A (en) | 1977-12-16 | 1981-11-24 | J. Paul Leblond | Personal repellant device |
US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
US4175556A (en) | 1978-04-07 | 1979-11-27 | Freezer Winthrop J | Inhaler with flow-through cap |
US4196196A (en) | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
US4168002A (en) | 1978-08-03 | 1979-09-18 | Crosby Leslie O | Multiple-seed package card |
US4272398A (en) | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
DE2840442C2 (de) | 1978-09-16 | 1982-02-11 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verwendung des Diketopiperazins L-Leu-L-Trp als Geschmacksstoff für Getränke mit bitterer Geschmacksrichtung |
DE2849493C2 (de) | 1978-11-15 | 1982-01-14 | Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems | In der Hand zu haltender Aerosolspender |
USD269463S (en) | 1978-12-08 | 1983-06-21 | Fisons Limited | Container for a medicinal inhaler |
JPS5837833Y2 (ja) | 1979-04-27 | 1983-08-26 | 凸版印刷株式会社 | アンプル収納容器 |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
US4407525A (en) | 1979-10-04 | 1983-10-04 | Gao Gesellschaft Fur Automation Und Organisation Mbh | Identification card with hallmark for authentication by incident and transmitted light |
GB2072536B (en) | 1980-03-25 | 1983-12-07 | Malem H | Nebuliser |
US4289759A (en) | 1980-06-23 | 1981-09-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Immunoregulatory diketopiperazine compounds |
DE3167658D1 (en) | 1980-12-12 | 1985-01-17 | Combi Co | Inhaler |
US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
GB2092136B (en) | 1981-01-17 | 1985-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals | Production of n-substituted amide compounds |
JPS58140026A (ja) | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
IT1220979B (it) | 1981-06-04 | 1990-06-21 | Lofarma Farma Lab | Capsule contenenti un allergene e procedimento per la loro preparazione |
CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
USD276654S (en) | 1981-09-15 | 1984-12-04 | Aktiebolaget Draco | Medical aerosol inhalation device |
KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
US4659696A (en) | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
US4483922A (en) | 1982-05-14 | 1984-11-20 | Amf Inc. | Inactivation of enzymes |
US4526804A (en) | 1982-08-30 | 1985-07-02 | Ball Corporation | Method for providing sheet metal stock with finely divided powder |
US4487327A (en) | 1982-12-21 | 1984-12-11 | Grayson Robert E | Locking capsule |
JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
US4481139A (en) | 1983-04-13 | 1984-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Peptide antagonists of substance P |
AU90762S (en) | 1983-06-29 | 1985-08-15 | Glaxo Group Ltd | Inhaler |
US4581020A (en) | 1983-07-18 | 1986-04-08 | Trimedyne, Inc. | Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication |
GB8325529D0 (en) | 1983-09-23 | 1983-10-26 | Lilly Industries Ltd | Medicinal forms |
CH661878A5 (de) | 1983-11-04 | 1987-08-31 | Warner Lambert Co | Kapsel-dosierungsformen. |
US4671954A (en) | 1983-12-13 | 1987-06-09 | University Of Florida | Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
USD295321S (en) | 1984-03-13 | 1988-04-19 | Glaxo Group Limited | Inhaler container for a medical aerosol |
JPS60248618A (ja) | 1984-05-24 | 1985-12-09 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ジペプチドを含有する潰瘍治療剤 |
US4927555A (en) | 1984-08-13 | 1990-05-22 | Colgate-Palmolive Company | Process for making thixotropic detergent compositions |
USD288852S (en) | 1984-08-29 | 1987-03-17 | Aruman Co., Ltd. | Disposable inhaler |
US4757066A (en) | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
IE58468B1 (en) | 1984-10-25 | 1993-09-22 | Warner Lambert Co | Method for sealing capsules and capsule |
US4592348A (en) | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
US4946828A (en) | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
JPS6320301Y2 (es) | 1985-04-18 | 1988-06-06 | ||
US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
US4615817A (en) | 1985-05-17 | 1986-10-07 | Mccoy Frederic C | Additives containing polytetrafluoroethylene for making stable lubricants |
CA1318730C (en) | 1985-05-30 | 1993-06-01 | C. Edward Capes | Method of separating carbonaceous components from particulate coal containing inorganic solids and apparatus therefor |
US5098590A (en) | 1988-02-04 | 1992-03-24 | Colgate Palmolive Co. | Thixotropic aqueous automatic dishwasher detergent compositions with improved stability |
DE3682457D1 (de) | 1985-07-30 | 1991-12-19 | Glaxo Group Ltd | Geraet zur verabreichung von medikamenten an patienten. |
AT384552B (de) | 1985-08-01 | 1987-12-10 | Hurka Wilhelm | Inhalationsgeraet zur dosierung und verteilung von festkoerpern in die atemluft |
US4624861A (en) | 1985-09-05 | 1986-11-25 | Gte Products Corporation | Rare earth oxysulfide phosphors and processes for creating same |
US4742156A (en) | 1985-09-30 | 1988-05-03 | Mcneilab, Inc. | Peptide antagonists of neurokinin B and opthalmic solutions containing them |
PT83613B (en) | 1985-10-28 | 1988-11-21 | Lilly Co Eli | Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue |
WO1987003197A1 (en) | 1985-11-29 | 1987-06-04 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate |
LU86258A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US4849227A (en) | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US6849708B1 (en) | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US4926852B1 (en) | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
USD301273S (en) | 1986-07-10 | 1989-05-23 | Leonard G Darin | Hand held fly suction device |
JPS6320301A (ja) | 1986-07-11 | 1988-01-28 | Dainichi Color & Chem Mfg Co Ltd | キトサン微小粒体 |
US5042975A (en) | 1986-07-25 | 1991-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
PT85521B (pt) | 1986-08-11 | 1990-06-29 | Innovata Biomed Ltd | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que consistem em microcapsulas |
NL8720442A (nl) | 1986-08-18 | 1989-04-03 | Clinical Technologies Ass | Afgeefsystemen voor farmacologische agentia. |
USRE35862E (en) | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
ES2032831T5 (es) | 1986-08-19 | 2001-02-16 | Genentech Inc | Dispositivo y dispersion para suministro intrapulmonar de factores de crecimiento polipeptidos y citoquinas. |
DE3639836A1 (de) | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Sigrid Bechter | Mundstueck fuer ein inhalationsgeraet |
KR890003520Y1 (ko) | 1986-12-20 | 1989-05-27 | 주식회사 서흥캅셀 | 의약용 캅셀 |
US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
US4981295A (en) | 1987-05-11 | 1991-01-01 | City Of Hope | Respiratory training using feedback |
US6645504B1 (en) | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
DE3727894A1 (de) | 1987-08-21 | 1989-03-02 | Stephan Dieter | Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge |
GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
US4887722A (en) | 1987-12-11 | 1989-12-19 | Greenward Sr Edward H | Method for beneficiating by carbonaceous refuse |
DE3801326A1 (de) | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Asea Brown Boveri | Verfahren zur herstellung einer keramiksuspension |
US4981625A (en) | 1988-03-14 | 1991-01-01 | California Institute Of Technology | Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops |
GB8813338D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Osprey Metals Ltd | Powder production |
USD316902S (en) | 1988-09-02 | 1991-05-14 | Hoelfing H Curt | Meter hose inhaler reservoir |
GB8821287D0 (en) | 1988-09-12 | 1988-10-12 | Ici Plc | Device |
EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
USD321570S (en) | 1988-09-30 | 1991-11-12 | Blasdell Richard J | Inhaler |
ATE104867T1 (de) | 1988-10-04 | 1994-05-15 | Univ Johns Hopkins | Inhalationsgeraet fuer aerosolen. |
JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
US4984158A (en) | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
JPH02115154A (ja) | 1988-10-25 | 1990-04-27 | Kao Corp | イミド化合物及びその用途 |
USD326517S (en) | 1988-10-27 | 1992-05-26 | Glaxo Group Limited | Inhalator |
JP2692742B2 (ja) | 1988-11-30 | 1997-12-17 | 株式会社ツムラ | 新規なリグナン類 |
US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5075027A (en) | 1989-02-06 | 1991-12-24 | Colgate Palmolive Co. | Thixotropic aqueous scented automatic dishwasher detergent compositions |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
IT1228460B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore monouso con capsula pre-forata |
US4983402A (en) | 1989-02-24 | 1991-01-08 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Orally administerable ANF |
SE466684B (sv) | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
US5358734A (en) | 1989-03-30 | 1994-10-25 | Gte Products Corporation | Process for producing a blue emitting lamp phosphor |
US5215739A (en) | 1989-04-05 | 1993-06-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
US5067500A (en) | 1989-04-24 | 1991-11-26 | Philip Morris Incorporated | Container for additive materials for smoking articles |
US4991605A (en) | 1989-04-24 | 1991-02-12 | Philip Morris Incorporated | Container for additive materials for smoking articles |
EP0705614B1 (en) | 1989-04-28 | 2002-09-25 | Riker Laboratories, Inc. | Dry powder inhalation device |
GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
DE69005800T2 (de) | 1989-05-01 | 1994-05-19 | Alkermes Inc | Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekülen. |
US5017383A (en) | 1989-08-22 | 1991-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing fine coated pharmaceutical preparation |
GB8919131D0 (en) | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Riker Laboratories Inc | Inhaler |
US5270305A (en) | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
DK544589D0 (da) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Novo Nordisk As | Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof |
JPH0741428Y2 (ja) | 1989-11-04 | 1995-09-27 | アップリカ葛西株式会社 | ベビーバス |
WO1991006287A1 (en) | 1989-11-06 | 1991-05-16 | Enzytech, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5105291A (en) | 1989-11-20 | 1992-04-14 | Ricoh Company, Ltd. | Liquid crystal display cell with electrodes of substantially amorphous metal oxide having low resistivity |
US5131539A (en) | 1989-12-06 | 1992-07-21 | Canon Kabushiki Kaisha | Package for ink jet cartridge |
USD331106S (en) | 1989-12-30 | 1992-11-17 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh & Co. Kg | Single use inhaler |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
SK280967B6 (sk) | 1990-03-02 | 2000-10-09 | Glaxo Group Limited | Inhalačný prístroj |
UA26230A (uk) | 1990-03-02 | 1999-07-19 | Глексо Груп Лімітед | Іhгалятор для спільhого використаhhя з лікувальhим блоком і лікувальhий блок |
US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
US5615670A (en) | 1990-03-07 | 1997-04-01 | Fisons Plc | Powder inhaler with centrifugal force used to meter powder |
IT1240750B (it) | 1990-04-12 | 1993-12-17 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di sostanze medicamentose in polvere |
JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5328464A (en) | 1990-04-24 | 1994-07-12 | Science Incorporated | Closed drug delivery system |
USD338268S (en) | 1990-05-04 | 1993-08-10 | Omron Corporation | Heating inhaler |
JPH05507090A (ja) | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤/脂質粉末組成物 |
IL111254A (en) | 1990-06-14 | 1998-10-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Powder inhalers |
DE4021263C2 (de) | 1990-07-04 | 1996-04-11 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
GB9015522D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US5443841A (en) | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
US5447728A (en) | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
JPH04103585A (ja) | 1990-08-24 | 1992-04-06 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ピロリジン環を有する化合物 |
US5074418A (en) | 1990-09-12 | 1991-12-24 | Pitney Bowes Inc. | Ink replenishing system transport and storage container |
SE9002895D0 (sv) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Astra Ab | Inhalation devices for dispensing powders i |
ATE209938T1 (de) | 1990-09-26 | 2001-12-15 | Pharmachemie Bv | Wirbelkammer-pulverinhalator |
US5170801A (en) | 1990-10-02 | 1992-12-15 | Glaxo Inc. | Medical capsule device actuated by radio-frequency (rf) signal |
FR2667509B1 (fr) | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
GB9024760D0 (en) | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
US5124291A (en) | 1990-11-15 | 1992-06-23 | The Standard Oil Company | Method for deagglomerating and re-exposing catalyst in a fluid bed reactor |
GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
GB9027234D0 (en) | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
WO1992011050A1 (en) | 1990-12-17 | 1992-07-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhaler |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
GB2253200A (en) | 1991-02-01 | 1992-09-02 | Harris Pharma Ltd | Inhalation apparatus and fracturable capsule for use therewith |
WO1992014449A1 (en) | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
US5208998A (en) | 1991-02-25 | 1993-05-11 | Oyler Jr James R | Liquid substances freeze-drying systems and methods |
US5394866A (en) | 1991-03-05 | 1995-03-07 | Aradigm Corporation | Automatic aerosol medication delivery system and methods |
US5404871A (en) | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
AU6130594A (en) | 1991-03-05 | 1994-08-15 | Miris Medical Corporation | Method and device for correcting the drift offset of a pressure sensor of a flowmeter |
USD338062S (en) | 1991-03-06 | 1993-08-03 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
USD347057S (en) | 1991-03-14 | 1994-05-17 | Technosystem Limited | Inhaler |
US5797391A (en) | 1991-03-28 | 1998-08-25 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Inhaler |
US5413804A (en) | 1991-04-23 | 1995-05-09 | Cacique, Inc. | Process for making whey-derived fat substitute product and products thereof |
US5244653A (en) | 1991-05-01 | 1993-09-14 | Isp Chemicals Inc. | Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative |
US6055980A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5492112A (en) | 1991-05-20 | 1996-02-20 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6060069A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pulmonary delivery of pharmaceuticals |
US5327883A (en) | 1991-05-20 | 1994-07-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using |
FR2676929B1 (fr) | 1991-05-30 | 1994-02-11 | Aerosols Bouchage Ste Fse | Inhalateur de poudres. |
CA2070061C (en) | 1991-06-07 | 2004-02-10 | Shigeyuki Takama | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
IT1248059B (it) | 1991-06-14 | 1995-01-05 | Miat Spa | Insufflatore multidose per farmaci in polvere |
US6681767B1 (en) | 1991-07-02 | 2004-01-27 | Nektar Therapeutics | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
EP0940154B1 (en) | 1991-07-02 | 2007-04-18 | Nektar Therapeutics | Device for delivering aerosolized medicaments |
US5203768A (en) | 1991-07-24 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US5337740A (en) | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
US5139878A (en) | 1991-08-12 | 1992-08-18 | Allied-Signal Inc. | Multilayer film constructions |
DE69211450T2 (de) | 1991-08-16 | 1996-12-05 | Sandoz Ag | Inhalator zur Verabreichung von pulverförmigen Substanzen |
US5287850A (en) | 1991-08-20 | 1994-02-22 | Habley Medical Technology Corporation | Timing and velocity controlled powered pharmaceutical inhaler |
US6119688A (en) | 1991-08-26 | 2000-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
USD337636S (en) | 1991-09-12 | 1993-07-20 | Devilbiss Health Care, Inc. | Ultrasonic medicament nebulizer |
US5167506A (en) | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
USD348100S (en) | 1991-10-29 | 1994-06-21 | Fisons Plc | Medicament inhaler |
USD350602S (en) | 1991-11-01 | 1994-09-13 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Combined dry powder inhaler and cap |
US6063910A (en) | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
USD350821S (en) | 1991-11-18 | 1994-09-20 | Smithkline Beecham P.L.C. | Oral inhaler |
SE9103572D0 (sv) | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
USD340975S (en) | 1991-12-02 | 1993-11-02 | Thayer Medical Corporation | Combined expansion chamber metered dose inhaler dispenser and adaptor |
US5338837A (en) | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
DE4211475A1 (de) | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
JP3121080B2 (ja) | 1991-12-19 | 2000-12-25 | アール・ピー・シーラー コーポレイション | カプセル封入用溶液 |
GB2262452B (en) | 1991-12-19 | 1995-12-20 | Minnesota Mining & Mfg | Inhalation device |
US5363842A (en) | 1991-12-20 | 1994-11-15 | Circadian, Inc. | Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional |
US5525519A (en) | 1992-01-07 | 1996-06-11 | Middlesex Sciences, Inc. | Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
WO1993013752A1 (en) | 1992-01-21 | 1993-07-22 | Sri International | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
DE9209050U1 (es) | 1992-02-13 | 1992-10-01 | Schrader, Barthold Von, 2400 Travemuende, De | |
US5476093A (en) | 1992-02-14 | 1995-12-19 | Huhtamaki Oy | Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament |
US5469971A (en) | 1992-02-26 | 1995-11-28 | Estee Lauder Inc. | Method and apparatus for deagglomerating powder |
EP0558879B1 (en) | 1992-03-04 | 1997-05-14 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
USD348929S (en) | 1992-04-03 | 1994-07-19 | Norton Healthcare Limited | Medicament inhaler |
CA2096302A1 (en) | 1992-05-15 | 1993-11-16 | David Kilis | Air flow controller and recording system |
USD344797S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD350193S (en) | 1992-06-11 | 1994-08-30 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD345013S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-08 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD344796S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
DE69330672T2 (de) | 1992-06-12 | 2002-06-27 | Teijin Ltd | Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in den atemwegen |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5811127A (en) | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5394868A (en) | 1992-06-25 | 1995-03-07 | Schering Corporation | Inhalation device for powdered medicaments |
GB9213874D0 (en) | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Fisons Plc | Process to novel medicament form |
US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
GB9214819D0 (en) | 1992-07-13 | 1992-08-26 | Minnesota Mining & Mfg | Valve assemblies |
GB9216038D0 (en) | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Bespak Plc | Dispensing apparatus for powdered medicaments |
GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
US5239993A (en) | 1992-08-26 | 1993-08-31 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory |
GB2270293A (en) | 1992-09-05 | 1994-03-09 | Medix Ltd | Drug dispensing system |
USD348928S (en) | 1992-09-21 | 1994-07-19 | Schering Corporation | Inhaler |
US5333106A (en) | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
AU5171293A (en) | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
CA2147260C (en) | 1992-10-19 | 1999-04-13 | Mark Bernard Mecikalski | Dry powder inhaler |
AU121578S (en) | 1992-10-22 | 1994-09-20 | Fisons Plc | An inhalation device |
USD359555S (en) | 1992-11-18 | 1995-06-20 | Nippon Glaxo Limited | Nasal medicine inhaler |
USD352107S (en) | 1992-12-10 | 1994-11-01 | Ciba-Geigy Corporation | Inhaler |
USD349572S (en) | 1992-12-10 | 1994-08-09 | Schering Corporation | Aerosol inhaler |
SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
US6250300B1 (en) | 1992-12-11 | 2001-06-26 | Ab Astra | System for dispensing pharmaceutically active compounds |
JP2924924B2 (ja) | 1992-12-18 | 1999-07-26 | シェリング・コーポレーション | 粉末薬物のための吸入器 |
US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
US6880554B1 (en) | 1992-12-22 | 2005-04-19 | Battelle Memorial Institute | Dispensing device |
US6105571A (en) | 1992-12-22 | 2000-08-22 | Electrosols, Ltd. | Dispensing device |
US5896855A (en) | 1992-12-24 | 1999-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Multi dose inhaler apparatus |
FR2700279B1 (fr) | 1993-01-14 | 1995-03-17 | Valois | Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé. |
AU119600S (en) | 1993-01-21 | 1994-03-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhaler device |
US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
US5888477A (en) | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
US6024090A (en) | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US6131567A (en) | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
US7448375B2 (en) | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
US5441060A (en) | 1993-02-08 | 1995-08-15 | Duke University | Dry powder delivery system |
IL108780A (en) | 1993-02-27 | 1999-06-20 | Fisons Plc | inhaler |
DE69413528T2 (de) | 1993-04-06 | 1999-05-06 | Minnesota Mining & Mfg | Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren |
US5372128A (en) | 1993-04-14 | 1994-12-13 | Habley Medical Technology Corporation | Fluidizing powder inhaler |
ZA939608B (en) | 1993-04-22 | 1994-08-24 | Emisphere Tech Inc | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof. |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
ES2163444T3 (es) | 1993-04-22 | 2002-02-01 | Emisphere Tech Inc | Composiciones y metodos para la administracion oral de farmacos. |
US5360614A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-01 | The Estee Corporation | Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor |
ATE146360T1 (de) | 1993-04-28 | 1997-01-15 | Akzo Nobel Nv | Gonadotropin enthaltende gefriergetrocknete troepfen |
AU684779B2 (en) | 1993-05-12 | 1998-01-08 | Teijin Limited | Device and method for dispensing powdered medicine in multiple doses |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
US5533502A (en) | 1993-05-28 | 1996-07-09 | Vortran Medical Technology, Inc. | Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle |
USD365876S (en) | 1993-06-16 | 1996-01-02 | Chawla Brindra P S | Medicament inhaler |
US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
IS1796B (is) | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5562909A (en) | 1993-07-12 | 1996-10-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants |
GB9314614D0 (en) | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
US5371046A (en) | 1993-07-22 | 1994-12-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Method to solve sog non-uniformity in the VLSI process |
JPH0741428A (ja) | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Teijin Ltd | ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤 |
US5306453A (en) | 1993-08-18 | 1994-04-26 | Edward Shulman | Apparatus and method of making a non-woven fabric |
DE69413989T2 (de) | 1993-08-18 | 1999-04-08 | Fisons Plc | Inhalator mit atemstromregelung |
US5524613A (en) | 1993-08-25 | 1996-06-11 | Habley Medical Technology Corporation | Controlled multi-pharmaceutical inhaler |
BE1007551A3 (nl) | 1993-09-24 | 1995-08-01 | Philips Electronics Nv | Werkwijze voor het in een rekenmachine automatisch herstellen van consistentie in een hierarchische objektstruktuur na een interaktie door een gebruiker en rekenmachine voorzien van zo een systeem voor automatische consistentieherstelling. |
US5477285A (en) | 1993-10-06 | 1995-12-19 | Thomson Consumer Electronics, Inc. | CRT developing apparatus |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5726156A (en) | 1995-03-06 | 1998-03-10 | Trega Biosciences, Inc. | Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels |
ES2149955T3 (es) | 1993-11-16 | 2000-11-16 | Skyepharma Inc | Vesiculas con liberacion controlada de sustancias activas. |
EP0655237A1 (de) | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
USD358880S (en) | 1993-12-02 | 1995-05-30 | Tenax Corporation | Dry powder inhalator |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
DE4422710C1 (de) | 1994-06-29 | 1995-09-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationsgerät mit einem Elektronikmodul zur Funktionsüberwachung |
PT732952E (pt) | 1993-12-18 | 2000-10-31 | Merck Patent Gmbh | Inalador de po |
USD357603S (en) | 1993-12-20 | 1995-04-25 | Wolff Stephen H | Base for displaying or holding items |
US5415162A (en) | 1994-01-18 | 1995-05-16 | Glaxo Inc. | Multi-dose dry powder inhalation device |
US5484606A (en) | 1994-01-24 | 1996-01-16 | The Procter & Gamble Company | Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives |
PT101450B (pt) | 1994-02-02 | 1999-11-30 | Hovione Produtos Farmaceuticos | Novo dispositivo para inalacao |
NZ279549A (en) | 1994-02-09 | 1996-11-26 | Kinerton Ltd | Obtaining solid material by drying a solution thereof, supercooled spray of solution expanded into vacuum and frozen droplets collected |
SE9400462D0 (sv) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | Filling device |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
AU689217B2 (en) | 1994-03-07 | 1998-03-26 | Novartis Ag | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US5505194A (en) | 1994-03-23 | 1996-04-09 | Abbott Laboratories | Aerosol inhalation device having slideably and rotatably connected elliptical cylinder portions |
AU124387S (en) | 1994-03-25 | 1995-08-11 | Astra Ab | Training device for an inhaler |
US5839429A (en) | 1994-03-25 | 1998-11-24 | Astra Aktiebolag | Method and apparatus in connection with an inhaler |
DE59500494D1 (de) | 1994-04-15 | 1997-09-18 | Fissler Gmbh | Gar- und/oder Kochgerät, welches für eine bodenseitige Zuführung von Wärmeenergie durch Wärmeleitung oder durch elektromagnetische Induktion eingerichtet ist |
US6395744B1 (en) | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
FI942196A (fi) | 1994-05-11 | 1995-11-12 | Orion Yhtymae Oy | Jauheinhalaattori |
CA2190502A1 (en) | 1994-05-18 | 1995-11-23 | Robert M. Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons |
WO1995031979A1 (en) | 1994-05-19 | 1995-11-30 | R.P. Scherer International Corporation | Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions |
JP3372105B2 (ja) | 1994-05-26 | 2003-01-27 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
US5483954A (en) | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
IL110024A (en) | 1994-06-15 | 1998-04-05 | Yissum Res Dev Co | Controlled release oral drug delivery system containing hydrogel- forming polymer |
USD363775S (en) | 1994-06-21 | 1995-10-31 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Multidose dry powder inhaler |
USD362500S (en) | 1994-06-28 | 1995-09-19 | Thayer Medical Corporation | Medication inhaler spacer |
US5641510A (en) | 1994-07-01 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Method for treating capsules used for drug storage |
US6039208A (en) | 1994-07-29 | 2000-03-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Variable day start tablet dispenser |
US5562231A (en) | 1994-07-29 | 1996-10-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Variable day start tablet dispenser |
US5623724A (en) | 1994-08-09 | 1997-04-22 | Northrop Grumman Corporation | High power capacitor |
GB9416884D0 (en) | 1994-08-20 | 1994-10-12 | Danbiosyst Uk | Drug delivery compositions |
USD359153S (en) | 1994-08-25 | 1995-06-13 | Viggiano Bernard J | Muffin top |
US5574008A (en) | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
CA2200727C (en) | 1994-09-21 | 2006-11-28 | Adrian E. Smith | Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments |
FR2725626A1 (fr) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Sofab | Dispositif pour l'inhalation de produits en poudre |
WO1996013250A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Amgem Inc. | Compositions for increased bioavailability of orally delivered therapeutic agents |
SE9404140D0 (sv) | 1994-11-29 | 1994-11-29 | Astra Ab | Dose indicating device |
WO1996016947A1 (fr) | 1994-12-01 | 1996-06-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nouveau derive de 2,3-dicetopiperazine ou sel de celui-ci |
SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
SA95160463B1 (ar) | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
ES2145421T3 (es) | 1995-01-23 | 2000-07-01 | Direct Haler A S | Inhalador. |
USD368364S (en) | 1995-02-02 | 1996-04-02 | Reitano Joseph R | Inhaler case |
US5901703A (en) | 1995-02-06 | 1999-05-11 | Unisia Jecs Corporation | Medicine administering device for nasal cavities |
US5660835A (en) | 1995-02-24 | 1997-08-26 | East Carolina University | Method of treating adenosine depletion |
CA2213442A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | The Minnesota Mining & Manufacturing Company | Aerosol valves |
US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
US5542539A (en) | 1995-04-04 | 1996-08-06 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Container for quick release packages for surgical instruments |
USD377215S (en) | 1995-04-13 | 1997-01-07 | Glaxo Group Limited | Inhaler |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
US5645051A (en) | 1995-04-21 | 1997-07-08 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Unit dose dry powder inhaler |
US5921237A (en) | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5622166A (en) | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5809997A (en) | 1995-05-18 | 1998-09-22 | Medtrac Technologies, Inc. | Electronic medication chronolog device |
US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
US5924419A (en) | 1995-05-22 | 1999-07-20 | Kotliar; Igor K. | Apparatus for passive hypoxic training and therapy |
DE19519840A1 (de) | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Kaewert Klaus | Gelantinekapsel |
AU128811S (en) | 1995-06-06 | 1996-12-03 | Orion Yhtymae Oy | A protective cover for example a moisture protective cover for a powder inhaler |
US5714007A (en) | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
US6193844B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-27 | Mclaughlin John R. | Method for making paper using microparticles |
US5641861A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-24 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | μopioid receptor ligands: agonists and antagonists |
US5824345A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
US5919897A (en) | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | MU opioid receptor ligands: agonists and antagonists |
US5610271A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Kappa receptor selective opioid peptides |
US6672304B1 (en) | 1995-06-08 | 2004-01-06 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs) |
US6357442B1 (en) | 1995-06-08 | 2002-03-19 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
CA2225396C (en) | 1995-06-21 | 2003-03-25 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Pharmaceutical powder cartridge with integrated metering device and inhaler for powdered medicaments |
GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
DE19523516C1 (de) | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
AU131838S (en) | 1995-07-01 | 1997-10-21 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
US5758638A (en) | 1995-07-24 | 1998-06-02 | Kreamer; Jeffry W. | Indicator for a medicament inhaler |
US5642727A (en) | 1995-07-25 | 1997-07-01 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique |
WO1997004747A1 (en) | 1995-07-27 | 1997-02-13 | Dunn James M | Drug delivery systems for macromolecular drugs |
US6209538B1 (en) | 1995-08-02 | 2001-04-03 | Robert A. Casper | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
SE9502800D0 (sv) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Astra Ab | Disposable inhaler |
SE9502799D0 (sv) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Astra Ab | Device in inhalers |
JP3317823B2 (ja) | 1995-08-11 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
US5980865A (en) | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
US5746197A (en) | 1995-08-18 | 1998-05-05 | Williams; Jeffery W. | Extension for metered dose inhaler |
US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
FR2738153B1 (fr) | 1995-09-04 | 1998-01-02 | Valois | Appareil d'inhalation destine a distribuer des doses precises et reproductibles de produit pulverulent |
US5617844A (en) | 1995-09-21 | 1997-04-08 | King; Russell W. | Aerosol medication delivery system |
KR0124764Y1 (ko) | 1995-09-23 | 1998-09-15 | 양주환 | 의약 및 식품용 하드 공 캅셀 |
SE9503344D0 (sv) | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Astra Ab | Inhalation device |
US5766620A (en) | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
US5849322A (en) | 1995-10-23 | 1998-12-15 | Theratech, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents |
DK0861089T3 (da) | 1995-11-13 | 2002-10-07 | Medtronic Minimed Inc | Metoder og sammensætninger til indgivelse af monomere proteiner |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
CA2239292C (en) | 1995-12-07 | 2003-09-30 | Jago Pharma Ag | Inhalator designed to provide multiple doses of a dry pharmacological powder |
US7131441B1 (en) | 1995-12-07 | 2006-11-07 | Skyepharma Ag | Inhaler for multiple dosed administration of a pharmacological dry powder |
IL125183A0 (en) | 1996-01-03 | 1999-03-12 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
US6026809A (en) | 1996-01-25 | 2000-02-22 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
US6470884B2 (en) | 1996-01-29 | 2002-10-29 | Aventis Pharma Limited | Capsule opening arrangement for use in a powder inhaler |
JPH09208485A (ja) | 1996-01-31 | 1997-08-12 | Teijin Ltd | ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物 |
DE69703649T2 (de) | 1996-02-06 | 2001-08-02 | Du Pont | Behandlung von deagglomerierten teilchen mit plasmaaktivierter spezies |
USD381416S (en) | 1996-02-08 | 1997-07-22 | Astra Aktiebolag | Unit dose inhaler |
USD377861S (en) | 1996-02-21 | 1997-02-11 | Medport, Inc. | Inhaler carrying case |
KR100453610B1 (ko) | 1996-02-21 | 2005-01-13 | 쉐링 코포레이션 | 분말약물흡입기 |
CN1155368C (zh) | 1996-02-27 | 2004-06-30 | 帝人株式会社 | 鼻腔给药的粉剂组合物 |
US6509313B1 (en) | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
US6060452A (en) * | 1996-03-13 | 2000-05-09 | Cytran, Inc. | Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity |
JP3328132B2 (ja) | 1996-03-21 | 2002-09-24 | 株式会社ユニシアジェックス | 吸入式投薬器 |
GB9606188D0 (en) | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
USD395499S (en) | 1996-04-08 | 1998-06-23 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5875776A (en) | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5858099A (en) | 1996-04-09 | 1999-01-12 | Sarnoff Corporation | Electrostatic chucks and a particle deposition apparatus therefor |
CZ343798A3 (cs) | 1996-04-29 | 1999-02-17 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Inhalační systém pro inhalaci suchého prášku |
US5817343A (en) | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
AU132977S (en) | 1996-05-17 | 1998-02-17 | Astrazeneca Ab | Container for inhaling apparatus |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
JPH1053765A (ja) | 1996-06-04 | 1998-02-24 | Denso Corp | スメクチック液晶組成物及び液晶セル |
JP2000512280A (ja) | 1996-06-05 | 2000-09-19 | ラポポート,バジル | ヒト甲状腺刺激ホルモンレセプター組成物およびその使用 |
US5871010A (en) | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
AUPO066096A0 (en) | 1996-06-26 | 1996-07-18 | Peptide Delivery Systems Pty Ltd | Oral delivery of peptides |
US5769276A (en) | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Terronics Development Corporation | Powder atomizer |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
AU133903S (en) | 1996-08-19 | 1998-05-29 | Orion Yhtymae Oy | Inhaler device |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
JP3890099B2 (ja) | 1996-09-30 | 2007-03-07 | キヤノン株式会社 | パターン認識装置及びその方法、及びそのプログラムを記憶した記憶媒体 |
JP3020141B2 (ja) | 1996-10-07 | 2000-03-15 | 株式会社富士薬品 | 経鼻投与用製剤 |
US6532437B1 (en) | 1996-10-23 | 2003-03-11 | Cornell Research Foundation, Inc. | Crystalline frap complex |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
US6441172B1 (en) | 1996-11-07 | 2002-08-27 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof |
WO1998020895A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 peptides |
DE19647947A1 (de) | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
US5868774A (en) | 1996-11-21 | 1999-02-09 | Reil; Vladimir | Unique cartridge and earring stud gun system |
US6159360A (en) | 1996-11-22 | 2000-12-12 | Heinkel Industriezentrifugen Gmbh & Co. | Invertible filter centrifuge including a solids drier |
ES2175491T3 (es) | 1996-12-11 | 2002-11-16 | Earth Sciences Ltd | Procedimiento y aparato para la transformacion y tratamiento de material en particulas. |
USD390651S (en) | 1996-12-12 | 1998-02-10 | Inhale Therapeutics Systems | Medicament inhaler housing |
GB9626233D0 (en) | 1996-12-18 | 1997-02-05 | Chawla Brinda P S | Medicament packaging and deliveery device |
GB9626263D0 (en) | 1996-12-18 | 1997-02-05 | Innovata Biomed Ltd | Powder inhaler |
GB2320489A (en) | 1996-12-20 | 1998-06-24 | Norton Healthcare Ltd | Inhaler dose counter |
AU5806998A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes |
USD397435S (en) | 1997-01-03 | 1998-08-25 | GGU Gesellschaft fuer Gesundheits-und Umweltforschung mbH | Combined inhaler and cover |
US5794613A (en) | 1997-01-09 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Multiple-dose dispenser for dry powder inhalers |
USD389238S (en) | 1997-01-24 | 1998-01-13 | Healthscan Products, Inc. | Inhaler mask |
US6884435B1 (en) | 1997-01-30 | 2005-04-26 | Chiron Corporation | Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof |
EP0898978B1 (en) | 1997-01-30 | 2005-03-02 | Unisia Jecs Corporation | Suction type medicator |
SE9700423D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Disposable inhaler |
SE9700421D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler I |
SE9700424D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Powder inhaler |
SE9700422D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
JP3011898B2 (ja) | 1997-02-20 | 2000-02-21 | フォルテ グロウ メディカル株式会社 | 吸引器 |
DE19708406A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Alfred Von Schuckmann | Gerät zur dosierten Ausgabe von Substanzen |
USD390653S (en) | 1997-03-04 | 1998-02-10 | Blasdell Richard J | Inhaler |
SE9700948D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler X |
TW469832U (en) | 1997-03-14 | 2001-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
SE9700940D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler IV |
SE9700937D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler I |
SE9700935D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Inhalation device |
SE9700943D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler V |
SE9700938D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler II and a method of construction thereof |
SE9700936D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Inhalation device |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5904139A (en) | 1997-03-28 | 1999-05-18 | Hauser; Stephen G. | Breath coordinated inhaler |
US8391104B2 (en) | 1997-03-28 | 2013-03-05 | Carlos De La Huerga | Interactive medication container labeling |
CA2283834A1 (en) | 1997-03-31 | 1998-10-08 | James Arthur Hoffmann | Glucagon-like peptide-1 analogs |
EP1015352B1 (en) | 1997-04-01 | 2007-09-05 | Cima Labs Inc. | Blister package and packaged tablets |
EP0975328A1 (en) | 1997-04-02 | 2000-02-02 | Purdue Research Foundation | Method for oral delivery of proteins |
PT101988B (pt) | 1997-04-04 | 2004-02-27 | Hovione Farmaciencia Sa | Sistema de orientacao e posicionamento de um objecto |
USD410541S (en) | 1997-06-30 | 1999-06-01 | Novartis Ag | Inhaler |
SE9702796D0 (sv) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Pharmacia & Upjohn Ab | A device at a pharmaceutical container or inhaler |
CA2212430A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
GB2327895B (en) | 1997-08-08 | 2001-08-08 | Electrosols Ltd | A dispensing device |
US5855564A (en) | 1997-08-20 | 1999-01-05 | Aradigm Corporation | Aerosol extrusion mechanism |
US5846447A (en) | 1997-08-26 | 1998-12-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for forming a dispersion of polytetrafluoroethylene |
USD416085S (en) | 1997-09-05 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn | Inhaler |
USD417271S (en) | 1997-09-10 | 1999-11-30 | Medic-Aid Limited | Drug delivery device |
ATE273996T1 (de) | 1997-09-12 | 2004-09-15 | Pharis Biotec Gmbh | Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht |
US5848589A (en) | 1997-09-18 | 1998-12-15 | Welnetz; Robert J. | Altitude mask simulator |
AU135340S (en) | 1997-09-24 | 1998-10-12 | Innovata Biomed Ltd | An inhaler |
US6394085B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-05-28 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
US6073629A (en) | 1997-09-25 | 2000-06-13 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
USD463544S1 (en) | 1997-09-26 | 2002-09-24 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol medication delivery inhaler |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
CA2306024C (en) | 1997-10-01 | 2011-04-26 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
US6228394B1 (en) | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
NZ504021A (en) | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
USD398992S (en) | 1997-10-21 | 1998-09-29 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal inhaler |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
IN188720B (es) | 1997-11-06 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
AU135120S (en) | 1997-11-14 | 1998-09-21 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
SE9704184D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | Inhalation device |
US6116238A (en) | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
USD412978S (en) | 1997-12-02 | 1999-08-17 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Inhaler |
USD418600S (en) | 1997-12-04 | 2000-01-04 | Charmaine Haerle | Inhaler clip |
AU1617399A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
US6192876B1 (en) | 1997-12-12 | 2001-02-27 | Astra Aktiebolag | Inhalation apparatus and method |
US6380357B2 (en) | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
US5965701A (en) | 1997-12-23 | 1999-10-12 | Ferring Bv | Kappa receptor opioid peptides |
US6077940A (en) | 1997-12-24 | 2000-06-20 | Genentech, Inc. | Free solution ligand interaction molecular separation method |
US6358058B1 (en) | 1998-01-30 | 2002-03-19 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol dispensing inhaler training device |
JP3530004B2 (ja) | 1998-02-06 | 2004-05-24 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
US6158431A (en) | 1998-02-13 | 2000-12-12 | Tsi Incorporated | Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system |
USD421800S (en) | 1998-02-19 | 2000-03-21 | Pierre Fabre Medicament | Powder and compressed-air inhaler |
USD412979S (en) | 1998-02-27 | 1999-08-17 | Diemolding Corporation | Metered dose inhaler spacer |
US7143764B1 (en) | 1998-03-13 | 2006-12-05 | Astrazeneca Ab | Inhalation device |
OA11529A (en) | 1998-03-16 | 2004-05-07 | Inhale Therapeutic Syst | Aerosolized active agent delivery. |
US6998387B1 (en) | 1998-03-19 | 2006-02-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds |
SE9801078D0 (sv) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Shl Medical Ab | Inhalator |
AU138849S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
AU138847S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
AU138848S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
HUP0101737A3 (en) | 1998-04-08 | 2002-06-28 | Lilly Co Eli | Methods and compositions for pulmonary and nasal administration of raloxifene |
ATE270097T1 (de) | 1998-04-09 | 2004-07-15 | Celanese Ventures Gmbh | Partikulärer wirkstoffträger für die pulmonale applikation |
FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6578571B1 (en) | 1998-04-20 | 2003-06-17 | Infamed Ltd. | Drug delivery device and methods therefor |
GB9810126D0 (es) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Glaxo Group Ltd | |
US6257233B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Dry powder dispersing apparatus and methods for their use |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
PT1083924E (pt) | 1998-06-12 | 2004-10-29 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Peptido-1 do tipo glucagon que melhora a resposta de celulas-beta a glucose em individuos com diminuicao da tolerancia a glucose |
US6152130A (en) | 1998-06-12 | 2000-11-28 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device with acoustic control |
USD412572S (en) | 1998-06-19 | 1999-08-03 | Gray Gene W | Nasal inhaler adaptor for left and right nostril |
ES2228070T3 (es) | 1998-06-22 | 2005-04-01 | Astrazeneca Ab | Dispositivo para aspirar y vaciar cavidades que contienen polvo. |
WO2000001351A1 (en) | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Transdermal Technologies, Inc. | Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof |
DE19831525A1 (de) | 1998-07-14 | 2000-01-20 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Spender für Medien |
US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
US6087334A (en) | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
US6428805B1 (en) | 1998-08-26 | 2002-08-06 | Teijin Limited | Powdery nasal compositions |
US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
PL346317A1 (en) | 1998-08-28 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Method for administering insulinotropic peptides |
US20020088458A1 (en) | 1998-09-24 | 2002-07-11 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
JP4350308B2 (ja) | 1998-09-24 | 2009-10-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 吸入器 |
GB9820886D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
GB9820937D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
US6187291B1 (en) | 1998-09-28 | 2001-02-13 | Robert Weinstein | Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus |
USD411005S (en) | 1998-09-29 | 1999-06-15 | Pharmadesign Inc. | Arthritic aid for metered dose inhaler |
UA73924C2 (en) | 1998-10-09 | 2005-10-17 | Nektar Therapeutics | Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient |
US6279511B1 (en) | 1998-10-23 | 2001-08-28 | Instech Laboratories, Inc. | Powered multichannel infusion and monitoring system |
US6263871B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-07-24 | Richard I. Brown | Mouthpiece with coupler |
US6235725B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
JP3747134B2 (ja) | 1998-11-04 | 2006-02-22 | キヤノン株式会社 | インクジェット記録ヘッドカートリッジの保管容器 |
US6261594B1 (en) | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
US6540672B1 (en) | 1998-12-09 | 2003-04-01 | Novo Nordisk A/S | Medical system and a method of controlling the system for use by a patient for medical self treatment |
GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
SE9900215D0 (sv) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | New use |
JP2000217917A (ja) | 1999-01-27 | 2000-08-08 | Unisia Jecs Corp | 吸入式投薬器 |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
CZ298489B6 (cs) | 1999-03-05 | 2007-10-17 | Chiesi Farmaceutici S. P. A. | Prášek pro použití v inhalátoru |
IT1309592B1 (it) | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
US6632258B1 (en) | 1999-03-16 | 2003-10-14 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Coal beneficiation by gas agglomeration |
US6803044B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-10-12 | Zengen, Inc. | Antimicrobial and anti-inflammatory peptides for use in human immunodeficiency virus |
US6630169B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-10-07 | Nektar Therapeutics | Particulate delivery systems and methods of use |
ES2261195T3 (es) | 1999-04-05 | 2006-11-16 | Mannkind Corporation | Metodo de formacion de particulas finas. |
USD441859S1 (en) | 1999-04-06 | 2001-05-08 | Istituto Biochimico Pavese Pharma S.P.A. | Disposable dry-powder inhaler |
WO2000068160A1 (en) | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Imerys Pigments, Inc. | A method of treating an aqueous suspension of kaolin |
US6417920B1 (en) | 1999-05-11 | 2002-07-09 | Shimadzu Corporation | Particle size analyzer based on laser diffraction method |
US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
GB9911388D0 (en) | 1999-05-18 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Dispenser |
TR200103333T2 (tr) | 1999-05-20 | 2002-04-22 | Pharmasol Gmbh | Dayanıklığı ve biyolojik uygunluğu iyileştiren yardımcı ilaç (SBA) |
US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
DE69910987T2 (de) | 1999-06-14 | 2004-05-19 | Baxter International Inc., Deerfield | Mikrosphären mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
US6644315B2 (en) | 1999-06-18 | 2003-11-11 | Saeed Ziaee | Nasal mask |
SE516826C2 (sv) | 1999-06-18 | 2002-03-05 | Shl Medical Ab | Anordning i en inhalator med organ för aktivering och avaktivering av en kanister som svar på ett luftflöde |
US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
PT1133312E (pt) | 1999-06-21 | 2007-11-30 | Lilly Co Eli | Uso sinergístico de tiazolidinodionas com péptido 1 semelhante ao glucagon e os seus agonistas para tratar diabetes não insulino-dependente |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
GB2353222B (en) | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
USD444226S1 (en) | 1999-06-24 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Inhaler |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
DK1808438T3 (da) * | 1999-06-29 | 2014-10-27 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler |
US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
ITMI991582A1 (it) | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
AU777410C (en) | 1999-07-22 | 2006-08-17 | Aventisub Llc | Preserved pharmaceutical formulations |
AU779693B2 (en) | 1999-07-23 | 2005-02-03 | Mannkind Corporation | Unit dose capsules and dry powder inhaler |
US7305986B1 (en) | 1999-07-23 | 2007-12-11 | Mannkind Corporation | Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler |
US7464706B2 (en) | 1999-07-23 | 2008-12-16 | Mannkind Corporation | Unit dose cartridge and dry powder inhaler |
US20010036481A1 (en) | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
CN1175961C (zh) | 1999-09-17 | 2004-11-17 | 株式会社新王磁材 | 稀土合金的切割方法和切割装置 |
USD438612S1 (en) | 1999-09-27 | 2001-03-06 | G-Intek Co., Ltd. | Snivel inhaler |
CN1157236C (zh) | 1999-10-06 | 2004-07-14 | 劳尔·戈尔德曼 | 呼吸控制的干粉吸入装置和干粉均匀分布在空气中的方法 |
EP1666028B1 (en) | 1999-10-29 | 2010-03-24 | Novartis AG | Dry powder compositions having improved dispersivity |
SE9903990D0 (sv) | 1999-11-02 | 1999-11-02 | Shl Medical Ab | Inhalator with aerosolizing unit |
GB9928311D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
IT1308581B1 (it) | 1999-12-03 | 2002-01-08 | Medel Italiana Srl | Apparato per nebulizzare un liquido, in particolare per uso medico. |
SE9904706D0 (sv) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | Astra Ab | An inhalation device |
CO5270018A1 (es) | 1999-12-11 | 2003-04-30 | Glaxo Group Ltd | Distribuidor de medicamento |
US7204250B1 (en) | 1999-12-16 | 2007-04-17 | Compumedics Limited | Bio-mask |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
DE19961300A1 (de) | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
AU2729101A (en) | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Rxkinetix, Inc. | Particulate drug-containing products and method of manufacture |
US7080642B2 (en) | 1999-12-22 | 2006-07-25 | 3M Innovative Properties Company | Refillable device with counting means |
AU783795B2 (en) | 1999-12-30 | 2005-12-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Methods for pulmonary delivery of interleukin-2 |
JP2003519664A (ja) | 2000-01-11 | 2003-06-24 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp−1誘導体の経上皮送達 |
US6894026B1 (en) | 2000-01-11 | 2005-05-17 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
DK1248594T3 (da) | 2000-01-19 | 2006-02-06 | Mannkind Corp | Formulering med multi-spidsfrigivelse til indgivelse af lægemidler |
WO2001052818A1 (en) | 2000-01-19 | 2001-07-26 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
US6443307B1 (en) | 2000-01-25 | 2002-09-03 | Michael D. Burridge | Medication dispenser with an internal ejector |
US6540982B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
US6540983B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
ES2218381T3 (es) | 2000-01-27 | 2004-11-16 | Eli Lilly And Company | Procedimiento para solubilizar compuestos del peptido 1 de tipo glucagon. |
US6427688B1 (en) | 2000-02-01 | 2002-08-06 | Dura Pharmaceuticals, Icn. | Dry powder inhaler |
US7171965B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-02-06 | Valois S.A.S. | Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip |
USD439325S1 (en) | 2000-02-08 | 2001-03-20 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Cover for a nasal inhaler |
EP1129705A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
GB0004456D0 (en) | 2000-02-26 | 2000-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
CA2401288A1 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-07 | Vectura Limited | Improvements in or relating to the delivery of oral drugs |
USD439656S1 (en) | 2000-03-06 | 2001-03-27 | Astrazeneca Uk Limited | Inhaler |
US6443151B1 (en) | 2000-03-08 | 2002-09-03 | Aradigm Corporation | Fluid velocity-sensitive trigger mechanism |
DE60129214T2 (de) | 2000-03-10 | 2008-04-10 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Trockenpulverinhalatoren, multidosistrockenpulvermedizinpackungen, kontrollsysteme und verfahren |
US6608038B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-08-19 | Novartis Ag | Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy |
GB0006525D0 (en) | 2000-03-18 | 2000-05-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
GB2360218A (en) | 2000-03-18 | 2001-09-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
US6823863B2 (en) | 2000-03-18 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
GB2360216A (en) | 2000-03-18 | 2001-09-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
SE0000935D0 (sv) | 2000-03-21 | 2000-03-21 | Astrazeneca Ab | An inhalation device |
USD449684S1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-23 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
US6432383B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-08-13 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Method for administering insulin |
WO2001074247A2 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Method for measuring changes in the airways of humans and other mammals |
US6998137B2 (en) | 2000-04-07 | 2006-02-14 | Macromed, Inc. | Proteins deposited onto sparingly soluble biocompatible particles for controlled protein release into a biological environment from a polymer matrix |
WO2001076671A2 (en) | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Trudell Medical International | Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity |
DE10019879A1 (de) | 2000-04-20 | 2001-10-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung |
MY136453A (en) | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
US6447750B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-09-10 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
US6468507B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-22 | Aeropharm Technology, Inc. | Non-aqueous aerosol formulation comprising rosiglitazone maleate, a non-aqueous carrier, and an amino acid stabilizer |
USD442685S1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-22 | Salter Labs | Medication inhaler spacer |
US20010039442A1 (en) | 2000-05-06 | 2001-11-08 | Sal Gorge | Headache relief device |
US6948494B1 (en) | 2000-05-10 | 2005-09-27 | Innovative Devices, Llc. | Medicament container with same side airflow inlet and outlet and method of use |
US20020000225A1 (en) | 2000-06-02 | 2002-01-03 | Carlos Schuler | Lockout mechanism for aerosol drug delivery devices |
CN1141974C (zh) | 2000-06-07 | 2004-03-17 | 张昊 | 结肠定位释放的口服生物制剂 |
PL206302B1 (pl) | 2000-06-16 | 2010-07-30 | Elli Lilly And Companyelli Lilly And Company | Związek GLP-1 |
RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
GB0015034D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
GB0015043D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
AR028746A1 (es) | 2000-06-23 | 2003-05-21 | Norton Health Care Ltd | Cartucho de dosis previamente medidas para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion, el inhalador y un metodo de provision de dosis previamente medidas de polvo seco |
TWI224513B (en) | 2000-06-23 | 2004-12-01 | Norton Healthcare Ltd | Dose counter for medicament inhaler |
AR028747A1 (es) | 2000-06-23 | 2003-05-21 | Norton Health Care Ltd | Desaglomerador para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion, un inhalador de polvo seco y un metodo de desaglomeracion de polvo seco. |
US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
USD450117S1 (en) | 2000-06-29 | 2001-11-06 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
USD452910S1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Innovata Biomend Limited | Inhaler |
HUP0301622A3 (en) | 2000-07-04 | 2006-05-29 | Novo Nordisk As | Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them |
US6363932B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-04-02 | Clinical Technologies, Inc. | Aerosol enhancement device |
US6951215B1 (en) | 2000-07-14 | 2005-10-04 | Tufts University | Drug delivery device for animals |
US6360929B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-03-26 | Mccarthy Madeleine | Medicinal atomizing inhaler pouch/retainer |
GB2364919A (en) | 2000-07-21 | 2002-02-13 | Cambridge Consultants | Inhalers |
SE0002822L (sv) | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
CN101632669B (zh) | 2000-08-04 | 2011-05-18 | Dmi生物科学公司 | 二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法 |
AU2001284697A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of synthesizing diketopiperazines |
CA2634715A1 (en) | 2000-08-05 | 2002-02-14 | Glaxo Group Limited | 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-[(2-furanylcarboxyl)oxy}-11.beta.-hydroxy-16.alpha-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17.beta.carbothioic acids-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
KR20030038690A (ko) | 2000-08-07 | 2003-05-16 | 인헤일 테라퓨틱 시스템즈 인크. | 응집이 최소화된, 흡입성 분무 건조 4-나선 다발 단백질분말 |
WO2002013897A2 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device and method |
US6704255B2 (en) | 2000-08-22 | 2004-03-09 | Ricoh Company, Ltd. | Lens actuator |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US6514482B1 (en) | 2000-09-19 | 2003-02-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
USD460173S1 (en) | 2000-09-20 | 2002-07-09 | P.A. Knowledge Limited | Inhaler device |
AU2001279544A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Franco Del Bon | Inhalator and pertaining atomizer |
SE517225C2 (sv) | 2000-09-21 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Optimering av en elektrostatiskt doserad inhalator för torrt pulver |
SE517226C2 (sv) | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator med luftbroms för torrt pulver |
SE517228C2 (sv) | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator för torrt pulver med andningsaktivering |
GB0023653D0 (en) | 2000-09-27 | 2000-11-08 | Cambridge Consultants | Device for dispensing particulate material |
AU2001287924A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Pa Knowledge Limited | Pressure-responsive means and associated method of manufacture |
US6756062B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-06-29 | Board Of Regents University Of Texas System | Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions |
US20040109827A1 (en) | 2000-11-29 | 2004-06-10 | Satomi Onoue | Powdery preparations and proecss for producing the same |
GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
USD455208S1 (en) | 2000-12-05 | 2002-04-02 | Clinical Designs Limited | Inhaler |
AU2002239384B2 (en) | 2000-12-13 | 2007-01-11 | Eli Lilly And Company | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides |
CA2432175C (en) | 2000-12-21 | 2010-08-10 | Jayne E. Hastedt | Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor |
US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
US7077130B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-07-18 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable inhaler system |
AU2002230993B2 (en) | 2000-12-29 | 2006-02-02 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
US6626173B2 (en) | 2001-01-08 | 2003-09-30 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Dry powder inhaler |
US6644309B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-11-11 | Becton, Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device and method |
FI20010144A0 (fi) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Valtion Teknillinen | Menetelmä ja laite aerosolilähteiden tutkimiseksi |
AUPR272901A0 (en) | 2001-01-25 | 2001-02-22 | Gainful Plan Limited | Method of preparing biological materials and preparations produced using same |
US20040022861A1 (en) | 2001-01-30 | 2004-02-05 | Williams Robert O. | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
GB2374010B (en) | 2001-02-26 | 2004-12-29 | Council Scient Ind Res | Novel vitamin B12 - biodegradable micro particulate conjugate carrier systems for peroral delivery of drugs, therapeutic peptides/proteins and vaccines |
DE60101451T2 (de) | 2001-03-05 | 2004-10-21 | Pera Ivo E | Inhaliergerät zur Verteilung von in einer Kapsel enthaltenen Medikamenten in Pulverform durch die Atemwege |
US6698422B2 (en) | 2001-03-12 | 2004-03-02 | Birdsong Medical Devices, Inc. | Canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism and a flexible, elastic mouthpiece |
US6523536B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-02-25 | Birdsong Medical Devices, Inc. | Dual-canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism |
USD453264S1 (en) | 2001-03-30 | 2002-02-05 | Benjamin Acevedo, Jr. | Pouch for medical inhaler |
GB0108213D0 (en) | 2001-04-02 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
SE518397C2 (sv) | 2001-04-05 | 2002-10-01 | Microdrug Ag | Förfarande och anordning för frigörande av pulver och inhalatoranordning för administrering av medicinskt pulver |
US6652838B2 (en) | 2001-04-05 | 2003-11-25 | Robert E. Weinstein | Method for treating diabetes mellitus |
US6774112B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
US6766799B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-07-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device |
US6447751B1 (en) | 2001-04-18 | 2002-09-10 | Robert E. Weinstein | Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus |
WO2002085281A1 (en) | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Technology Innovation Limited | Medicament container |
US7232897B2 (en) | 2001-04-24 | 2007-06-19 | Harvard University, President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity |
USD451597S1 (en) | 2001-04-24 | 2001-12-04 | G-Intek Co.,Ltd | Snivel inhaler |
JP4663906B2 (ja) | 2001-04-26 | 2011-04-06 | 富士フイルム株式会社 | セルロースアシレートフイルム |
EP1392383A2 (en) | 2001-05-10 | 2004-03-03 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhalers |
US6838076B2 (en) | 2001-05-21 | 2005-01-04 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of chemically modified insulin |
SE0101825D0 (sv) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Astrazeneca Ab | An Inhalation device |
EP1542712A2 (en) | 2001-06-01 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations with protracted time action |
US7035294B2 (en) | 2001-06-04 | 2006-04-25 | Calix Networks, Inc. | Backplane bus |
EG24184A (en) | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
FI20011317A0 (fi) | 2001-06-20 | 2001-06-20 | Orion Corp | Jauheinhalaattori |
US6681768B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-01-27 | Sofotec Gmbh & Co. Kg | Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers |
US20030010794A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-16 | 3M Innovative Properties Company | Metering valve for a metered dose inhaler having improved flow |
DE10136555A1 (de) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Boehringer Ingelheim Int | Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren |
US7414720B2 (en) | 2001-07-27 | 2008-08-19 | Herbert Wachtel | Measuring particle size distribution in pharmaceutical aerosols |
GB0120018D0 (en) | 2001-08-16 | 2001-10-10 | Meridica Ltd | Pack containing medicament and dispensing device |
IL160475A0 (en) * | 2001-08-22 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Gmbh | Combination products of aryl-substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof |
AU2002322403A1 (en) | 2001-08-23 | 2003-03-10 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
US7238663B2 (en) | 2001-08-28 | 2007-07-03 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
AU2002333644A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
JP4261351B2 (ja) | 2001-09-19 | 2009-04-30 | アドヴェント ファーマセウティカルズ プロプライエタリー リミテッド | 吸入器 |
US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
JP4795637B2 (ja) | 2001-09-28 | 2011-10-19 | カーブ テクノロジー,インコーポレイティド | 鼻ネブライザー |
US7093595B2 (en) | 2001-10-08 | 2006-08-22 | Eli Lilly And Company | Portable medication inhalation kit |
DK1436439T3 (da) | 2001-10-16 | 2008-10-20 | Internat Non Toxic Composites | Ikke-toksiske kompositter med höj densitet, omfattende wolfram-, et andet metal- og polymerpulver |
USD461239S1 (en) | 2001-10-18 | 2002-08-06 | Anna L. Cassidy | Inhaler sleeve with spring clip |
CA2463803A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Eli Lilly And Company | Biphasic mixtures of glp-1 and insulin |
RU2279292C2 (ru) | 2001-10-24 | 2006-07-10 | Пари Гмбх | Набор для приготовления фармацевтической композиции |
USD473298S1 (en) | 2001-11-01 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Inhaler refill |
CN1313617C (zh) | 2001-11-07 | 2007-05-02 | 曼康公司 | 编码靶相关抗原表位的表达载体及其设计方法 |
ATE508735T1 (de) | 2001-12-19 | 2011-05-15 | Novartis Ag | Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden |
US6994083B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-02-07 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
GB0130857D0 (en) | 2001-12-22 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
USD479745S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-09-16 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medications |
USD469866S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-02-04 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medication |
USD471273S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-03-04 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medication |
USD474536S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-05-13 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medications |
US20030198666A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-10-23 | Richat Abbas | Oral insulin therapy |
ITMI20020078A1 (it) | 2002-01-16 | 2003-07-16 | Fabrizio Niccolai | Dispositivo utilizzabile nel tratamento di affezzioni delle vie respiratorie |
WO2003061578A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Mannkind Corporation | Compositions for treatment or prevention of bioterrorism |
US7105489B2 (en) | 2002-01-22 | 2006-09-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome |
US7258118B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
EP2409569B1 (en) | 2002-02-20 | 2017-08-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Method for administering GLP-1 molecules |
US6591832B1 (en) | 2002-02-21 | 2003-07-15 | Saint-Gobain Calmar Inc. | Dry powder dispenser |
US6830149B2 (en) | 2002-03-08 | 2004-12-14 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Package with insert for holding allograft implant to preclude lipid transfer |
US7008644B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
US20030194420A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Richard Holl | Process for loading a drug delivery device |
USD475133S1 (en) | 2002-04-18 | 2003-05-27 | Mcluckie Lynne E. | Luminescent-colored inhaler |
US7316748B2 (en) | 2002-04-24 | 2008-01-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Apparatus and method of dispensing small-scale powders |
US6830046B2 (en) | 2002-04-29 | 2004-12-14 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Metered dose inhaler |
USD478983S1 (en) | 2002-05-01 | 2003-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Inhaler |
US20040151059A1 (en) | 2002-05-01 | 2004-08-05 | Roberts Ii William Leroy | Deagglomerator apparatus and method |
WO2003094951A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir |
US6889690B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-05-10 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages |
USD473640S1 (en) | 2002-05-13 | 2003-04-22 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Breath actuated inhaler |
USD492769S1 (en) | 2002-05-24 | 2004-07-06 | Glaxosmithkline K.K. | Lens for an inhaler |
USD477665S1 (en) | 2002-06-12 | 2003-07-22 | Microdrug Ag | Inhaler |
AU154760S (en) | 2002-06-20 | 2004-03-02 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
US8003179B2 (en) | 2002-06-20 | 2011-08-23 | Alcan Packaging Flexible France | Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture |
US7947742B2 (en) | 2002-06-28 | 2011-05-24 | Civitas Therapeutics, Inc. | Inhalable epinephrine |
US20060003316A1 (en) | 2002-07-15 | 2006-01-05 | John Simard | Immunogenic compositions derived from poxviruses and methods of using same |
GB0217198D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
GB0217382D0 (en) | 2002-07-26 | 2002-09-04 | Pfizer Ltd | Process for making orally consumable dosage forms |
USD489448S1 (en) | 2002-07-31 | 2004-05-04 | Advanced Inhalations Revolutions, Inc. | Vaporization apparatus |
ES2359576T5 (es) | 2002-07-31 | 2020-03-03 | Chiesi Farm Spa | Inhalador de polvo |
JP4828940B2 (ja) | 2002-08-01 | 2011-11-30 | マンカインド コーポレイション | 細胞輸送組成物およびこれらの使用 |
US20040038865A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
US20080260838A1 (en) | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
US20150283213A1 (en) | 2002-08-01 | 2015-10-08 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia with glp-1 |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
GB0315791D0 (en) | 2003-07-07 | 2003-08-13 | 3M Innovative Properties Co | Two component molded valve stems |
US20040121964A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-06-24 | Madar David J. | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
US7322352B2 (en) | 2002-09-21 | 2008-01-29 | Aventis Pharma Limited | Inhaler |
USD509296S1 (en) | 2002-09-21 | 2005-09-06 | Aventis Pharma Limited | Inhaler |
JP2004121061A (ja) | 2002-10-01 | 2004-04-22 | Sanei Gen Ffi Inc | 粉末組成物の製造方法 |
MXPA04005500A (es) | 2002-10-11 | 2005-09-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dispositivo para inhalacion de polvo. |
CN1176649C (zh) | 2002-10-16 | 2004-11-24 | 上海医药工业研究院 | 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法 |
ITMO20020297A1 (it) | 2002-10-16 | 2004-04-17 | Roberto Oliva | Inalatore per preparati monodose in capsule. |
JP2006512409A (ja) | 2002-10-31 | 2006-04-13 | ユーエムディー, インコーポレイテッド | 薬物送達用治療組成物で被覆上皮に対するもの及びそれを介するもの |
GB0225621D0 (en) | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicament carrier |
WO2004041338A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Cambridge Consultants Limited | Inhalers |
USD493220S1 (en) | 2002-11-06 | 2004-07-20 | Merck Patent Gmbh | Inhaler |
US20080015457A1 (en) | 2002-11-07 | 2008-01-17 | Silva Carlos D | Device for Monitoring Respiratory Movements |
USD483860S1 (en) | 2002-11-12 | 2003-12-16 | Pari Gmbh Spezialisten Fur Effektive Inhalation | Electronic inhaler and control unit |
US6904907B2 (en) | 2002-11-19 | 2005-06-14 | Honeywell International Inc. | Indirect flow measurement through a breath-operated inhaler |
GB0227128D0 (en) | 2002-11-20 | 2002-12-24 | Glaxo Group Ltd | A capsule |
US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
US20040138099A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
BR0316924A (pt) | 2002-12-02 | 2005-10-18 | Univ Alberta | Dispositivo e método para desaglomeração de pó para inalação |
US7284553B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder inhaler comprising a chamber for a capsule for taking up a non-returnable capsule being filled with an active ingredient |
MXPA05006321A (es) | 2002-12-13 | 2005-08-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dispositivo de inhalacion para administracion transpulmonar. |
AU2003285776A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | FREEZE-DRIED INTERFERON-Gamma COMPOSITION FOR TRANSPULMONARY ADMINISTRATION AND INHALATION SYSTEM THEREFOR |
MXPA05006572A (es) | 2002-12-17 | 2005-12-14 | Nastech Pharm Co | Composiciones y metodos para la administracion mejorada por via mucosa de peptidos fijadores al receptor de y2 y metodos para tratar y prevenir la obesidad. |
US6941947B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-09-13 | Quadrant Technologies Limited | Unit dose dry powder inhaler |
US7185650B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-03-06 | Arie Huber | Systems and methods for determining a minimum effective dose of an inhaled drug for an individual patient at a given time |
US6962006B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
EP1578437A4 (en) | 2002-12-27 | 2006-08-09 | Diobex Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING AND REDUCING INSULIN-INDUCED HYPOGLYCEMIA |
DE10300032B3 (de) | 2003-01-03 | 2004-05-27 | E. Braun Gmbh | Pulverinhalator |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
US20040187869A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-09-30 | Schering Corporation | Training device for medicament inhalers |
JP2006514119A (ja) | 2003-02-12 | 2006-04-27 | アール アンド ピー コリア カンパニー リミテッド | 溶解率が向上した難溶性薬剤の溶媒系 |
GB0303870D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Norton Healthcare Ltd | Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler |
US20040171518A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Compounds for protein stabilization and methods for their use |
MXPA05009485A (es) | 2003-03-04 | 2005-10-26 | Norton Healthcare Ltd | Dispositivo dosificador de medicamento con pantalla que indica el estado de un deposito interno del medicamento. |
CA2518143A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | The Technology Development Company Ltd. | Delivery system for drug and cell therapy |
AU2004220544B2 (en) | 2003-03-06 | 2010-06-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral insulin therapies and protocol |
WO2004080482A2 (en) | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Institut De Cardiologie De Montréal / | Use of angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors to prevent diabetes in a subject with chronic heart failure |
USD499802S1 (en) | 2003-04-01 | 2004-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Powder inhaler |
US10207066B2 (en) | 2003-04-09 | 2019-02-19 | Bgp Products Operations Gmbh | Aerosolization apparatus with capsule puncture alignment guide |
US20040204439A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
EP1468935A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-20 | Alcan Technology & Management Ltd. | Blisterverpackung |
AU155845S (en) | 2003-05-15 | 2004-07-13 | Glaxo Group Ltd | A dispensing device for example an inhaler device |
KR20120091266A (ko) | 2003-05-15 | 2012-08-17 | 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 | T-세포 매개성 질환의 치료 방법 |
AU155633S (en) | 2003-05-16 | 2004-06-01 | Henkel Kgaa | Blister pack |
WO2004101040A1 (en) | 2003-05-16 | 2004-11-25 | University Of Alberta | Add-on spacer design concept for dry-powder inhalers |
GB0312007D0 (en) | 2003-05-24 | 2003-07-02 | Innovata Biomed Ltd | Container |
ES2596553T3 (es) | 2003-06-02 | 2017-01-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido |
US7954491B2 (en) | 2003-06-13 | 2011-06-07 | Civitas Therapeutics, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalations |
EP1641671B1 (en) | 2003-06-27 | 2015-06-24 | Portaclave LLP | Portable fuel cartridge for fuel cells |
US7001622B1 (en) | 2003-06-30 | 2006-02-21 | Robert Berndt | Composition and method for treatment and prevention of pruritis |
GB0315509D0 (en) | 2003-07-02 | 2003-08-06 | Meridica Ltd | Dispensing device |
AU158576S (en) | 2003-07-05 | 2006-08-22 | Clinical Designs Ltd | Inhaler |
US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
USD569967S1 (en) | 2003-08-06 | 2008-05-27 | Meridica Limited | Inhaler |
US20050043247A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative |
DE10338402A1 (de) | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum |
US20050056535A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Makoto Nagashima | Apparatus for low temperature semiconductor fabrication |
DE10343668A1 (de) | 2003-09-18 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittelblister |
WO2005037798A2 (en) | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Cara Therapeutics, Inc | Amide or thiomide derivatives and their use in the treatment of pain |
GB2398065A (en) | 2003-10-16 | 2004-08-11 | Bespak Plc | Dispensing apparatus |
USD511208S1 (en) | 2003-10-24 | 2005-11-01 | Valois Sas | Metered dose inhaler |
WO2005041022A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Judy Singley | Method, system, and computer program for performing carbohydrate/insulin calculation based upon food weight |
US20070277820A1 (en) | 2003-10-27 | 2007-12-06 | Timothy Crowder | Blister packages and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems |
US7451761B2 (en) | 2003-10-27 | 2008-11-18 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances |
US7377277B2 (en) | 2003-10-27 | 2008-05-27 | Oriel Therapeutics, Inc. | Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems |
US20050147581A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-07-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same |
SE0303269L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
GB0329884D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Glaxo Group Ltd | Method |
US7192919B2 (en) | 2004-01-07 | 2007-03-20 | Stelios Tzannis | Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins |
JP2007517892A (ja) | 2004-01-12 | 2007-07-05 | マンカインド コーポレイション | 2型糖尿病における血清プロインスリンレベルを低下させる方法 |
US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
US7658721B2 (en) | 2004-01-16 | 2010-02-09 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
DE102004006450B4 (de) | 2004-02-05 | 2012-09-27 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Dosiervorrichtung |
DE102004008141A1 (de) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
USD512777S1 (en) | 2004-02-19 | 2005-12-13 | Chrysalis Technologies Incorporated | Inhaler |
CA2554005C (en) | 2004-02-24 | 2013-05-28 | Microdose Technologies, Inc. | Directional flow sensor inhaler |
PL1718353T3 (pl) | 2004-02-24 | 2020-06-01 | Microdose Therapeutx, Inc. | Urządzenie do dostarczania leku na bazie strugi syntetycznej |
ATE433746T1 (de) | 2004-03-12 | 2009-07-15 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
ITMO20040060A1 (it) | 2004-03-18 | 2004-06-18 | Roberto Oliva | Inalatore per preparati in polvere |
USD515696S1 (en) | 2004-03-19 | 2006-02-21 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
WO2005092301A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
CA2560726A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Universite Bordeaux 2 | Peptides and peptidomimetics binding to cd23 |
USD533268S1 (en) | 2004-04-18 | 2006-12-05 | Bahram Olfati | Inhaler |
EP1744800B1 (en) | 2004-04-21 | 2016-06-22 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
WO2005106350A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Philip Morris Usa Inc. | Aerosol generators and methods for producing aerosols |
WO2005102428A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | The Governors Of The University Of Alberta | Enhanced drug delivery for inhaled aerosols |
USD527817S1 (en) | 2004-05-13 | 2006-09-05 | Novartis Ag | Inhaler |
GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050265927A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Yale University | Intranasal delivery of nucleic acid molecules |
TW200607538A (en) | 2004-05-19 | 2006-03-01 | Cipla Ltd | Medicament inhaler device |
USD548833S1 (en) | 2004-05-28 | 2007-08-14 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
USD529604S1 (en) | 2004-05-28 | 2006-10-03 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
EP1765440A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-03-28 | Mederio AG | Securing dose quality of inhalable drug |
SE528190C2 (sv) | 2004-06-07 | 2006-09-19 | Mederio Ag | Inhalator |
CN101863971A (zh) | 2004-06-25 | 2010-10-20 | 武田药品工业株式会社 | 转移素衍生物及其用途 |
US20060000469A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-05 | Tseng Daniel C | Nebulizing apparatus for medical use with improved nozzle positioning structure |
EP1804649A4 (en) | 2004-07-23 | 2009-01-28 | Intercure Ltd | APPARATUS AND METHOD FOR DETERMINING A BREATHING MODEL USING A CONTACTLESS MICROPHONE |
US8171930B2 (en) | 2004-07-26 | 2012-05-08 | 135540 Ontario Inc. | Powder inhaler featuring reduced compaction inhaler |
CN101035568A (zh) | 2004-08-03 | 2007-09-12 | 比奥雷克西斯技术股份有限公司 | 使用包含glp-1的运铁蛋白融合蛋白的组合治疗 |
CN101010305B (zh) | 2004-08-20 | 2010-08-11 | 曼金德公司 | 二酮哌嗪合成的催化反应 |
KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
KR20070057829A (ko) | 2004-08-23 | 2007-06-07 | 맨카인드 코포레이션 | 포스포디에스테라아제 5형의 억제제의 폐 전달 |
GB0419849D0 (en) | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
CA2616997C (en) | 2004-09-13 | 2014-12-23 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers that inhibit agglomeration, related devices and methods |
US8210171B2 (en) | 2004-09-13 | 2012-07-03 | Oriel Therapeutics, Inc. | Tubular dry powder drug containment systems, associated inhalers and methods |
USD537522S1 (en) | 2004-09-15 | 2007-02-27 | Glaxo Group Limited | Telescopic strap, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler |
USD537936S1 (en) | 2004-09-15 | 2007-03-06 | Glaxo Group Limited | Cap with an extension, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler |
USD518170S1 (en) | 2004-09-28 | 2006-03-28 | Vectura, Ltd. | Inhaler |
EP1819388A2 (en) | 2004-10-06 | 2007-08-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dispensing device, storage device and method for dispensing powder |
US7469696B2 (en) | 2004-10-13 | 2008-12-30 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Thermal drop generator |
USD515924S1 (en) | 2004-11-01 | 2006-02-28 | Warner-Lambert Company Llc | Blister card |
DE102005033398A1 (de) | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Alfred Von Schuckmann | Inhalier-Gerät |
AU2005310367A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Mederio Ag | A medical product comprising a glucagon-like peptide medicament intended for pulmonary inhalation |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
GB0427028D0 (en) | 2004-12-09 | 2005-01-12 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
US20060130838A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Lee Yong Y | Data logger for monitoring asthmatic conditions |
KR20070090036A (ko) | 2004-12-22 | 2007-09-04 | 센토코 인코포레이티드 | Glp-1 작용제, 조성물, 방법 및 용도 |
US20060153778A1 (en) | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs |
US20060165756A1 (en) | 2005-01-27 | 2006-07-27 | Catani Steven J | Method for weight management |
USD538423S1 (en) | 2005-02-04 | 2007-03-13 | Berube-White | Panda bear inhaler |
GB0503738D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
US20060219242A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International | Method for the Administration of an Anticholinergic by Inhalation |
JP4656397B2 (ja) | 2005-03-31 | 2011-03-23 | 株式会社吉野工業所 | 粉体用容器 |
CN100431634C (zh) | 2005-04-04 | 2008-11-12 | 陈庆堂 | 干粉气溶胶化吸入器 |
US7762953B2 (en) | 2005-04-20 | 2010-07-27 | Adidas Ag | Systems and methods for non-invasive physiological monitoring of non-human animals |
US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
AU2006241145B2 (en) | 2005-04-27 | 2011-04-28 | Baxter Healthcare S. A. | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
US7219664B2 (en) | 2005-04-28 | 2007-05-22 | Kos Life Sciences, Inc. | Breath actuated inhaler |
WO2006118527A1 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Astrazeneca Ab | An arrangement and a method for opening a cavity, a medical package and a dispensing device |
USD544093S1 (en) | 2005-06-02 | 2007-06-05 | Bang & Olufsen A/S | Inhaler |
DK2656860T3 (da) | 2005-06-17 | 2021-07-26 | Wisconsin Alumni Res Found | Topikale vasokonstriktorpræparater og fremgangsmåder til beskyttelse af celler under cancer kemoterapi og strålingsterapi |
EP1901793A1 (en) | 2005-07-13 | 2008-03-26 | Cipla Ltd. | Inhaler device |
US8763605B2 (en) | 2005-07-20 | 2014-07-01 | Manta Devices, Llc | Inhalation device |
USD550835S1 (en) | 2005-07-22 | 2007-09-11 | Omron Healthcare Co., Ltd. | Atomizer for inhaler |
BRPI0614489A2 (pt) | 2005-08-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corp | método para preservar a função de células produtoras de insulina |
CN101243130B (zh) | 2005-08-05 | 2011-12-07 | 3M创新有限公司 | 显示具有改善的流动性的组合物 |
CA2618520C (en) | 2005-08-25 | 2015-01-27 | Oriel Therapeutics, Inc. | Drug containment systems with sticks, related kits, dry powder inhalers and methods |
AU2006282896A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
WO2008048234A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-04-24 | North Carolina State University | Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery |
JP2007061281A (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Hitachi Ltd | 吸入量測定システム |
WO2007030706A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Fragments of the glucagon-like peptide-i and uses thereof |
AU2006290227B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
USD540671S1 (en) | 2005-09-21 | 2007-04-17 | The Procter & Gamble Company | Cap for product dispenser |
WO2007041481A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
US20070074989A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Container for lyophilization and storage of tissue |
GB0520794D0 (en) | 2005-10-12 | 2005-11-23 | Innovata Biomed Ltd | Inhaler |
ITMI20051999A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
USD566549S1 (en) | 2005-10-26 | 2008-04-15 | Reckitt Benckiser (Uk) Limited | Cap |
WO2007053946A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin |
AR058290A1 (es) | 2005-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Dispensador de medicamento |
AR058289A1 (es) | 2005-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Colector para ser usado en dispensador de medicamento |
EP2364735A3 (en) | 2005-12-16 | 2012-04-11 | Nektar Therapeutics | Branched PEG conjugates of GLP-1 |
RU2464973C2 (ru) | 2006-01-24 | 2012-10-27 | НексБио, Инк. | Технология изготовления макромолекулярных микросфер |
USD557798S1 (en) | 2006-01-25 | 2007-12-18 | Valois S.A.S. | Inhaler |
US7390949B2 (en) | 2006-02-01 | 2008-06-24 | Wanne, Inc. | Saxophone and clarinet mouthpiece cap |
GB0602897D0 (en) | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
CN101432601A (zh) | 2006-02-14 | 2009-05-13 | 巴特尔纪念研究院 | 精确计量系统 |
DK1986679T3 (da) | 2006-02-22 | 2017-11-20 | Mannkind Corp | Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof |
CA2638800A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
DE102006010089A1 (de) | 2006-02-24 | 2007-10-18 | Aha-Kunststofftechnik Gmbh | Trockenpulver-Inhalator |
USD541151S1 (en) | 2006-03-20 | 2007-04-24 | The Procter & Gamble Company | Cap for product dispenser |
US8037880B2 (en) | 2006-04-07 | 2011-10-18 | The University Of Western Ontario | Dry powder inhaler |
JP2009533471A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル, インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
EP1844809A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator |
EP1844806A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH | Medikamenten-Ausgabevorrichtung, Medikamentenmagazin dafür, und Verfahren zur Entnahme eines Medikaments aus einer Medikamentenkammer |
US20070243216A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-18 | Stanley Kepka | Stable solutions of prostaglandin and uses of same |
RU2542500C2 (ru) | 2006-04-14 | 2015-02-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Фармацевтические композиции, содержащие глюкагон-подобный пептид 1 (glp-1) |
GR1005620B (el) | 2006-05-09 | 2007-09-03 | Βελτιωση συσκευης εισπνοων ξηρης σκονης | |
EP2022445A1 (en) | 2006-05-10 | 2009-02-11 | S.K.I.Net Inc. | Anesthetic system for small animal |
DE102006021978A1 (de) | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Robert Bosch Gmbh | Vorrichtung und Verfahen zum Verstärken eines Blisters |
PT103481B (pt) | 2006-05-16 | 2008-08-01 | Hovione Farmaciencia S A | Inalador de uso simples e método de inalação |
GB0611659D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-19 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
GB0611656D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-19 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
CA2655477C (en) | 2006-06-16 | 2015-05-05 | Cipla Limited | Vibration assisted release of encapsulated inhalable powder |
MX2009000189A (es) | 2006-06-27 | 2009-01-22 | Otsuka Pharma Co Ltd | Inhalador de polvo. |
EP2035068A1 (en) | 2006-06-27 | 2009-03-18 | Brin Tech International Limited | Inhaler |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
CN2917673Y (zh) | 2006-07-06 | 2007-07-04 | 兴安药业有限公司 | 一种胶囊型干粉吸入器 |
WO2008008021A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Astrazeneca Ab | Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder. |
US8900555B2 (en) | 2006-07-27 | 2014-12-02 | Nektar Therapeutics | Insulin derivative formulations for pulmonary delivery |
EP2046778B1 (en) | 2006-08-04 | 2013-12-04 | Manus Pharmaceuticals (Canada) Ltd. | Multifunctional bioactive compounds |
GB0616299D0 (en) | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Cambridge Consultants | Drug Capsules for dry power inhalers |
US20080066739A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Lemahieu Edward | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
WO2008039863A2 (en) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Braincells, Inc. | Composition comprising a melanocortin receptor (mcr) modulating agent alone or in combination with a second neurogenic agent for treating nervous system disorders |
ES2394377T3 (es) | 2006-11-10 | 2013-01-31 | Cara Therapeutics, Inc. | Amidas de péptidos sintéticos |
WO2008060484A2 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-22 | Proveris Scientific Corporation | Automated nasal spray pump testing |
US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
US7824014B2 (en) | 2006-12-05 | 2010-11-02 | Canon Kabushiki Kaisha | Head substrate, printhead, head cartridge, and printing apparatus |
USD548619S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-14 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
USD549111S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-21 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
USD548618S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-14 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
PT2063940E (pt) | 2006-12-22 | 2012-03-27 | Almirall Sa | Dispositivo de inalação para fármacos em forma de pó |
WO2008092864A1 (en) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Novo Nordisk A/S | Method and devices for aerosolizing a drug formulation |
US8172817B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-05-08 | Allegiance Corporation | Liquid collection system and related methods |
GEP20135944B (en) | 2007-02-15 | 2013-10-25 | Indiana Unversity Research And Tech Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
US8196576B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-06-12 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler |
WO2009005546A1 (en) | 2007-03-05 | 2009-01-08 | Board of Governors for Higher Education, State of Rhode Island and the Providence Plantations | High efficiency mouthpiece/adaptor for inhalers |
JP2008212436A (ja) | 2007-03-06 | 2008-09-18 | Canon Inc | 吸入装置 |
US8146745B2 (en) | 2007-03-09 | 2012-04-03 | Cardpak, Inc. | Environmentally separable packaging device with attaching base |
GB0704928D0 (en) | 2007-03-14 | 2007-04-25 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
WO2009076325A2 (en) | 2007-04-11 | 2009-06-18 | Starr Life Sciences Corp. | Noninvasive photoplethysmographic sensor platform for mobile animals |
JP4417400B2 (ja) | 2007-04-16 | 2010-02-17 | アンリツ株式会社 | はんだ検査ライン集中管理システム、及びそれに用いられる管理装置 |
RU2440097C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-01-20 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления |
EP2152316A4 (en) | 2007-04-26 | 2011-03-23 | Quark Pharmaceuticals Inc | THERAPEUTIC DELIVERY OF INHIBITORY NUCLEIC ACID MOLECULES IN THE RESPIRATORY SYSTEM |
USD577815S1 (en) | 2007-04-30 | 2008-09-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhaler |
USD583463S1 (en) | 2007-04-30 | 2008-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhaler |
WO2009008001A2 (en) | 2007-04-30 | 2009-01-15 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhalation device |
EP1992378A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device |
WO2008144439A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Mystic Pharmaceuticals, Inc. | Combination unit dose dispensing containers |
USD579549S1 (en) | 2007-06-07 | 2008-10-28 | Novartis Ag | Inhaler |
WO2008153929A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Igf for the treatment of rett syndrome and synaptic disorders |
EA201000046A1 (ru) | 2007-06-21 | 2011-02-28 | Кара Терапеутикс, Инк. | Замещенные имидазогетероциклы |
WO2009009013A2 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Manta Devices, Llc | Inhalation devices for storing and delivering medicament |
US20090084379A1 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-02 | Baxter International Inc. | Dry powder inhaler |
EP2048112A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-15 | Kemira Kemi AB | Use of a nozzle for manufacturing sodium percarbonate |
CN101969927A (zh) | 2007-10-24 | 2011-02-09 | 曼金德公司 | 预防glp-1不良影响的方法 |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
EP2214647A2 (en) | 2007-10-24 | 2010-08-11 | MannKind Corporation | Delivery of active agents |
CN101835508A (zh) | 2007-10-25 | 2010-09-15 | 诺瓦提斯公司 | 单位剂量药物包装的粉末调节 |
GB0721394D0 (en) | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Vectura Group Plc | Compositions for trating parkinson's disease |
JP5571560B2 (ja) | 2007-11-06 | 2014-08-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 医薬品吸入装置及びそれらの構成要素 |
EP2060268A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides |
CN101317821B (zh) | 2007-11-15 | 2012-01-04 | 陈晓东 | 适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法 |
WO2009079078A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Labogroup S.A.S. | Delivering aerosolizable food products |
USD594753S1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-23 | The Procter & Gamble Company | Blister card |
MX2010006657A (es) | 2007-12-20 | 2010-10-05 | Astrazeneca Ab | Dispositivo y metodo para desagregar polvo 854. |
US7584846B2 (en) | 2007-12-21 | 2009-09-08 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Shaped packaging for a refill |
JP2011510964A (ja) | 2008-02-01 | 2011-04-07 | ヴェクトゥラ リミテッド | トリプタン類の肺用製剤 |
GB0802028D0 (en) | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Dunne Stephen T | Powder inhaler flow regulator |
USD614045S1 (en) | 2008-02-22 | 2010-04-20 | Ima Safe S.R.L. | Blister packaging |
WO2009121020A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Mannkind Corporation | A dry powder inhalation system |
EP2282763B1 (en) | 2008-04-07 | 2013-12-11 | National Institute Of Immunology | Process for preparing supramolecular calcitonin assemblies (SCA) |
DE102008023376A1 (de) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Alfred Von Schuckmann | Spender für in einer gesonderten Verpackung enthaltenen, pulverförmigen Massen |
WO2009140587A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pulmonary delivery of a fluoroquinolone |
USD598785S1 (en) | 2008-05-22 | 2009-08-25 | Wm. Wrigley Jr. Company | Blister card |
USD597418S1 (en) | 2008-05-22 | 2009-08-04 | Wm. Wrigley Jr. Company | Blister card |
USD605752S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-08 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
CA2728230C (en) | 2008-06-13 | 2017-10-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
USD604833S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-11-24 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD614760S1 (en) | 2008-06-13 | 2010-04-27 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD613849S1 (en) | 2008-06-13 | 2010-04-13 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
USD604832S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-11-24 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
USD605753S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-08 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
USD635241S1 (en) | 2008-06-13 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD597657S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-08-04 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
AU2009259883B2 (en) | 2008-06-20 | 2015-02-05 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
USD629888S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD635243S1 (en) | 2008-12-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629887S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD635242S1 (en) | 2008-12-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629886S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629506S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-21 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629505S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-21 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
EP2862854A1 (en) | 2008-12-29 | 2015-04-22 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
MX2011007371A (es) | 2009-01-08 | 2011-09-06 | Mannkind Corp | Metodo para tratar la hiperglucemia con la molecula. |
WO2010083042A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Manta Devices, Llc | Delivery device |
WO2010102148A2 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Mannkind Corporation | An improved dry powder drug delivery system |
US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
DK2408499T3 (da) | 2009-03-18 | 2014-05-12 | Mannkind Corp | Inhalatoradaptor til et laserdiffraktionsapparat og fremgangsmåde til at måle partikelstørrelsesfordeling |
GB0907425D0 (en) | 2009-04-29 | 2009-06-10 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
USD626836S1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-09 | Bryce Lien | Bottle cap |
USD628090S1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-30 | Mccormick & Company, Incorporated | Seasoning package |
USD620375S1 (en) | 2009-05-11 | 2010-07-27 | Mcneil-Ppc, Inc. | Blister |
NZ596564A (en) | 2009-05-21 | 2012-11-30 | Microdose Therapeutx Inx | Rotary cassette system for dry powder inhaler with blister packs, a vibrating element and a piercing element |
BRPI1011220B1 (pt) | 2009-05-29 | 2020-03-10 | Pearl Therapeutics, Inc. | Composição farmacêutica administrável a partir de um inalador de dose medida compreendendo um meio de suspensão compreendendo um propelente, duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo e uma ou mais espécies de partículas respiráveis em suspensão |
SG10201403147SA (en) | 2009-06-12 | 2014-10-30 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents |
SG176738A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-01-30 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
US9180263B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-11-10 | Microdose Therapeutx, Inc. | Laboratory animal pulmonary dosing device |
WO2011017554A2 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Mannkind Corporation | Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
CA2770714A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-17 | Stc.Unm | Methods and systems for dosing and coating inhalation powders onto carrier particles |
IT1395945B1 (it) | 2009-09-30 | 2012-11-02 | Oliva | Inalatore perfezionato per preparati in polvere |
USD647196S1 (en) | 2009-10-09 | 2011-10-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler having cover |
USD647195S1 (en) | 2009-10-09 | 2011-10-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler having cover |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
USD650295S1 (en) | 2009-11-13 | 2011-12-13 | Avidiamed Gmbh | Blister pack for pharmaceuticals |
WO2011079310A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Map Pharmaceuticals,Inc. | Enhanced eductor design |
CN103830719A (zh) | 2009-12-31 | 2014-06-04 | 康肽德生物医药技术有限公司 | 用于进行冠状动脉旁路移植手术的方法 |
AU332056S (en) | 2010-01-08 | 2010-08-04 | Teva Pharma Ireland | Inhaler |
USD641076S1 (en) | 2010-03-26 | 2011-07-05 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhaler |
PT105065B (pt) | 2010-04-26 | 2012-07-31 | Hovione Farmaciencia S A | Um inalador simples de cápsulas |
GB201006901D0 (en) | 2010-04-26 | 2010-06-09 | Sagentia Ltd | Device for monitoring status and use of an inhalation or nasal drug delivery device |
USD645954S1 (en) | 2010-05-21 | 2011-09-27 | Consort Medical Plc | Mechanical dosage counter apparatus |
USD636867S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD636869S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD636868S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
CN101851213A (zh) | 2010-06-21 | 2010-10-06 | 于清 | 3,6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2,5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法 |
JP6165628B2 (ja) | 2010-08-19 | 2017-07-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 電子センサを使用して、薬物リザーバに関わる情報を決定するための方法及びシステム |
USD643308S1 (en) | 2010-09-28 | 2011-08-16 | Mannkind Corporation | Blister packaging |
EP2621488B1 (en) | 2010-09-29 | 2018-11-07 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Cationic dry powders |
EP3536368A1 (en) | 2010-11-09 | 2019-09-11 | MannKind Corporation | Dry powder inhaler comprising a serotonin receptor agonist and a diketopiperazine for treating migraines |
AU337357S (en) | 2010-12-01 | 2011-06-27 | Teva Pharma | Inhaler |
USD642483S1 (en) | 2010-12-03 | 2011-08-02 | Mccormick & Company, Incorporated | Seasoning package |
JP6018586B2 (ja) | 2011-02-10 | 2016-11-02 | マンカインド・コーポレイシヨン | N−保護ビス−3,6−(4−アミノアルキル)−2,5,ジケトピペラジンの生成 |
ES2625858T3 (es) | 2011-04-01 | 2017-07-20 | Mannkind Corporation | Paquete de tipo blíster para cartuchos farmacéuticos |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
PT2739268T (pt) | 2011-08-01 | 2019-01-28 | Univ Monash | Método e formulação para inalação |
USD674893S1 (en) | 2011-10-20 | 2013-01-22 | Mannkind Corporation | Inhaler device |
CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
CN102436238B (zh) | 2011-11-03 | 2014-04-16 | 广东轻工职业技术学院 | 基于生产线数据采集及信息管理系统的数据采集方法 |
EP2841422B1 (en) | 2012-04-27 | 2019-08-28 | MannKind Corporation | Methods for the synthesis of ethylfumarates and their use as intermediates |
WO2014012069A2 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2890391A4 (en) | 2012-08-29 | 2016-03-09 | Mannkind Corp | METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING HYPERGLYCEMIA |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
CN103110611A (zh) | 2012-12-11 | 2013-05-22 | 苏州惠仁生物科技有限公司 | 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用 |
USD711740S1 (en) | 2013-01-22 | 2014-08-26 | H204K9, Inc. | Bottle cap |
EP3587404B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-13 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof |
BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
GB201319265D0 (en) | 2013-10-31 | 2013-12-18 | Norton Waterford Ltd | Medicament inhaler |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
USD771237S1 (en) | 2014-10-02 | 2016-11-08 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover |
SG11201806304PA (en) | 2016-01-29 | 2018-08-30 | Mannkind Corp | Dry powder inhaler |
JP2019516485A (ja) | 2016-05-19 | 2019-06-20 | マンカインド コーポレイション | 吸入を検出および監視するための機器、システム、および方法 |
-
2005
- 2005-08-23 KR KR1020147011493A patent/KR101644250B1/ko active IP Right Grant
- 2005-08-23 JP JP2007530062A patent/JP4990142B2/ja active Active
- 2005-08-23 DK DK05791798.1T patent/DK1791542T3/en active
- 2005-08-23 CN CN201410655195.3A patent/CN104436170B/zh active Active
- 2005-08-23 MX MX2007002189A patent/MX2007002189A/es active IP Right Grant
- 2005-08-23 BR BRPI0514293-8A patent/BRPI0514293B1/pt active IP Right Grant
- 2005-08-23 DK DK10075512.3T patent/DK2314298T3/en active
- 2005-08-23 AU AU2005277041A patent/AU2005277041B2/en not_active Ceased
- 2005-08-23 EP EP10075511.5A patent/EP2322180B1/en active Active
- 2005-08-23 DK DK10075511.5T patent/DK2322180T3/en active
- 2005-08-23 US US11/210,710 patent/US7820676B2/en active Active
- 2005-08-23 CN CN200580028435.6A patent/CN101027057B/zh active Active
- 2005-08-23 PL PL10075511T patent/PL2322180T3/pl unknown
- 2005-08-23 HU HUE10075511A patent/HUE026797T2/en unknown
- 2005-08-23 CA CA2578175A patent/CA2578175C/en active Active
- 2005-08-23 ES ES05791798.1T patent/ES2540853T3/es active Active
- 2005-08-23 ES ES10075511.5T patent/ES2540886T3/es active Active
- 2005-08-23 EP EP10075512.3A patent/EP2314298B1/en active Active
- 2005-08-23 WO PCT/US2005/030026 patent/WO2006023943A1/en active Application Filing
- 2005-08-23 KR KR1020157004361A patent/KR20150039211A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-08-23 EP EP05791798.1A patent/EP1791542B1/en active Active
- 2005-08-23 HU HUE10075512A patent/HUE026134T2/en unknown
- 2005-08-23 PL PL10075512T patent/PL2314298T3/pl unknown
- 2005-08-23 KR KR1020077006720A patent/KR101306384B1/ko active IP Right Grant
- 2005-08-23 ES ES10075512.3T patent/ES2543007T3/es active Active
- 2005-08-23 PL PL05791798T patent/PL1791542T3/pl unknown
- 2005-08-23 BR BR122019022692-0A patent/BR122019022692B1/pt active IP Right Grant
- 2005-08-23 KR KR1020137011089A patent/KR20130066695A/ko active Application Filing
- 2005-08-23 HU HUE05791798A patent/HUE025151T2/en unknown
-
2007
- 2007-02-22 IL IL181516A patent/IL181516A/en active IP Right Grant
- 2007-12-04 HK HK07113251.0A patent/HK1105588A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-04 HK HK11111047.7A patent/HK1156551A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-04 HK HK11111719.4A patent/HK1157224A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-20 US US12/886,226 patent/US8278308B2/en active Active
-
2011
- 2011-11-30 IL IL216704A patent/IL216704A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-08-22 US US13/592,142 patent/US8653085B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-08 US US14/150,474 patent/US9259471B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-08 US US14/991,777 patent/US9675674B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-09 US US15/619,087 patent/US10130685B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-04 US US16/151,766 patent/US10583176B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-27 US US16/752,939 patent/US10912821B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-05 US US17/141,419 patent/US11872265B2/en active Active
-
2023
- 2023-11-30 US US18/524,116 patent/US20240115664A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2540886T3 (es) | Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos | |
AU2012203627B2 (en) | Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery | |
AU2015200729A1 (en) | Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery |