DE10338402A1

DE10338402A1 - Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum

Info

Publication number: DE10338402A1
Application number: DE2003138402
Authority: DE
Inventors: Michael Dr. Trunk; Claudius Weiler
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2003-08-18
Publication date: 2005-03-17
Also published as: WO2005018603A2; JP2007502789A; WO2005018603A3; EP1663149A2; CA2536047A1

Abstract

Die Erfindung betrifft den CGRP-Antagonisten 1-[N·2·-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1- DOLLAR A piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder dessen physiologisch verträgliche Salze, die in amorphem Zustand unter Normalbedingungen (T < 50 DEG C, relative Feuchte < 75%) stabil und in Form von Mikropartikeln vorliegen, Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln aus diesen Substanzen sowie die Verwendung dieser Partikel zur Herstellung eines Arzneimittels der Applikationsform Pulverinhalativum zur pulmonalen und nasalen Inhalation, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache. DOLLAR F1

Description

Die Erfindung betrifft den CGRP-Antagonisten 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträgliche Salze, die in amorphem Zustand unter Normalbedingungen (T < 50°C, relative Feuchte < 75%) stabil und in Form von Mikropartikeln vorliegen, Verfahren zur Herstellung solcher Mikropartikel aus diesen Substanzen sowie die Verwendung dieser Partikel zur Herstellung eines Arzneimittels der Applikationsform Pulverinhalativum zur pulmonalen und nasalen Inhalation, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.
Hintergrund der Erfindung
Der CGRP-Antagonist 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist aus der internationalen Patentanmeldung PCT/EP97/04862 (veröffentlicht als WO 98/11128) bekannt und weist die folgende Struktur auf:

Die Wirkstoffbase (A) stellt einen hochwirksamen CGRP-Antagonisten zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster Headache dar, dessen Applikation mittels klassischer Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist.

Zur Behandlung anfallsartig auftretender Migräneerkrankungen ist es notwendig, dass ein Wirkstoff möglichst schnell systemisch verfügbar ist. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung für den Patienten unkompliziert möglich ist und keine weiteren Bedingungen, welche die Bioverfügbarkeit beeinflussen können (z.B. „Food-Effekt"), für den Patienten zu einer Einschränkung der Anwendbarkeit führen.

Wirkstoffe, die systemisch verfügbar sein sollen, werden üblicherweise mittels oraler Applikation zugänglich gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des Wirkstoffes oder besonderer Anforderungen an die Applikation nicht umsetzbar ist oder gewünscht wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten zur systemischen Darreichung von Substanzen bekannt. Seit einiger Zeit wird beispielsweise der inhalative Weg diskutiert, mittels dessen Wirkstoffe neben topischen Anwendungen ebenfalls systemisch verfügbar gemacht werden können. Für Substanzen, die sich aufgrund ihres Zersetzungsverhaltens in Lösung als kritisch erweisen oder an sich eine schlechte Löslichkeit aufweisen, bietet sich die Pulverinhalation an. Dabei stellt die absolute Menge des Wirkstoffes, der bei einer Anwendung verabreicht werden muss, eine besondere Herausforderung an die Formulierung dar. Andererseits erweist sich auch die physikalische Stabilität (z.B. aerodynamische Partikelgröße, Dispergierbarkeit, physikochemische Eigenschaften) des Wirkstoffes als kritische Herausforderung zur Entwicklung und Herstellung eines Pulverinhalativums.

Bei der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver, die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt sind, mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter pulverförmiger Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen.

Bei der Pulverinhalation werden die Mikropartikel eines reinen Wirkstoffs durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen, mittels des Inhalationsvorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren auf der Oberfläche und können erst nach dem Lösevorgang durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen werden.

Bekannt in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension in einem passenden Lösungsmittelsystem als Träger vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers.

Üblicherweise werden Pulverinhalativa, z.B. in Form von Kapseln zur Inhalation, auf Basis der allgemeinen Lehre, wie sie in DE-A-179 22 07 beschrieben ist, hergestellt. Ein kritischer Faktor bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung.

Der zur Herstellung der vorgenannten Arzneimittel verwendete Arzneiwirkstoff sollte so rein wie möglich sein und seine Stabilität bei Langzeitlagerung muss unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind.

Neben den vorstehend angegebenen Erfordernissen bezüglich chemischer Stabilität des Wirkstoffes ist generell zu berücksichtigen, dass jede Änderung des Feststoffzustandes eines Arzneimittels beziehungsweise des verwendeten Wirkstoffes, welche dessen physikalische und chemische Stabilität verbessert, gegenüber weniger stabilen Formen desselben Arzneimittels einen erheblichen Vorteil ergibt. Unterschiedliche physikalische/physikochemische Eigenschaften können gegebenenfalls jedoch auch verbesserte pharmakologische/pharmakokinetische Eigenschaften des Arzneimittels bewirken. Im speziellen können in Abhängigkeit der Darreichungsform spezielle morphologische Eigenschaften von Feststoffpartikeln für die Herstellung eines Arzneimittels vorteilhaft sein.

Literaturbekannt ist, dass mittels Sprühtrocknung Partikel im Submikronbereich hergestellt werden können. Üblicherweise werden aus solchen Sprühtrocknungspartikeln in Anlehnung an oben zitiertes Verfahren ( DE-A-179 22 07 ) technisch handhabbare Formulierungen hergestellt, die eine ausreichende Dispergierbarkeit bei der medizinischen Anwendung (Inhalation) aufweisen [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768–775; M.T. Vidgrén, P.A. Vidgrén, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139–144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8 (1994), 1101–1109].

Ebenso ist literaturbekannt, dass mittels spezieller Verfahren sogenannte „large porous particles" zugänglich sind, die sich als besonders geeignet in ihrer Anwendung für Pulverinhalativa erweisen (D.A. Edwards, J. Hanes, G. Caponetti, J. Hrkach, A. Ben-Jebria, M. L. Eskew, J. Mintzes, D. Deaver, N. Lotan, R. Langer, Science, 276 (1997) 1868–1871). Hierbei werden solche Partikel mit einer mittleren geometrischen Größe von mehr als 5 m (z.B. 8.5 μm bis 20 μm) verstanden, die sich jedoch aerodynamisch wie Partikel verhalten, die kleiner als 5 μm sind, wobei diese Pulver auch durch eine extrem geringe Dichte (< 0.4 g/cm³) gekennzeichnet sind.

Problemstellung

Die komplexe Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit primär in der Bereitstellung von neuartigen, stabilen Mikropartikeln der Wirkstoffbase 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträglichen Salzen, die den vorstehend genannten hohen Anforderungen, die an einen Arzneimittelwirkstoff für ein Pulverinhalativum zur pulmonalen und nasalen Inhalation zu richten sind, genügen und sich im Vergleich zum herkömmlichen mikronisierten Ausgangsmaterial (erhältlich z.B. mittels Luftstrahlmahlung) in ihrer Anwendung als Pulverinhalativum hinsichtlich ihrer pharmakologischen/pharmakokinetischen Eigenschaften als geeignet erweisen. Dabei war erfindungsgemäß die Morphologie der Mikropartikel derart zu optimieren, dass die daraus bestehende Formulierung in bevorzugtem Maße keinen Hilfsstoffanteil aufweist und somit ausschließlich aus Wirkstoff besteht.

Die erfindungsgemäße Formulierung sollte weiterhin zur Behandlung der akuten, bei Migräne sehr plötzlich eintretenden Schmerzzustände einen schnellen Wirkungseintritt zeigen. Das bedeutet, dass eine rasche Aufnahme des Wirkstoffs und ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels gewährleistet sein müssen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

sEin schneller Wirkungseintritt zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen sowie ein hoher Plasmaspiegel des CGRP-Antagonisten 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträglichen Salzen innerhalb kürzester Zeit lässt sich am besten über die Lunge als Aufnahmeort realisieren.

Es hat sich herausgestellt, dass bei inhalativer Gabe des Wirkstoffes (A) in Form eines Pulverinhalativums eine Bioverfügbarkeit von etwa 60% bezogen auf den Feinanteil der Formulierung (entspricht FPD „fine particle dose", bestimmt nach USP 24 Suppl. 2000) erreicht werden kann.

Die vorliegende Erfindung besteht daher in der Bereitstellung neuartiger, stabiler Mikropartikel des CGRP-Antagonisten 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträglichen Salzen, die überraschend in besonderer Art und Weise zur Herstellung von Pulverinhalativa zur pulmonalen und nasalen Inhalation geeignet sind. Sie weisen sich durch spezielle physikalische und physikochemische Eigenschaften aus, die zu einer verbesserten pharmakologischen sowie pharmakokinetischen Wirkung in der inhalativen Anwendung der Substanz führen. Dabei ist überraschend, dass durch Variation/Optimierung der Partikelgestalt dieser Teilchen mit einer großen spezifischen Oberfläche die aerodynamischen Eigenschaften sowie die Steigerung der Dispergierbarkeit und Inhalierbarkeit verbessert werden konnten. Ebenso umfasst die Erfindung die prinzipielle Vorgehensweise zur Herstellung solcher Mikropartikel und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln der Darreichungsform eines Pulverinhalativums.

Erfindungsgemäß werden neben der Wirkstoffbase auch die entsprechenden physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet, welche beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, -Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat, wobei das 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, das -Sulfat und das -Hydrobromid bevorzugt und das 1-[N2- [3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid neben der freien Wirkstoffbase besonders bevorzugt sind.

Dabei zeigten sich Partikelgeometrien der Mikropartikel als vorteilhaft, die als kollabierte Hohlkugeln beschrieben werden können und eine faltenartige Struktur aufweisen. Geometrisch weisen Partikel, die nach unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden, Partikelformen auf, die je nach Versuchsbedingung zwischen den Extrema "Kugelschalenfragment", "dünnwandige, vollständig kollabierte Kugel", "faltenartige, filigran-schuppige Plättchenstruktur", sowie "rosettenartiges Faltengebilde" beschrieben werden können.

Diese Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass

(a) sie eine spezifische Oberfläche zwischen 3 m²/g und 35 m²/g, bevorzugt zwischen 5 m²/g und 30 m²/g und besonders bevorzugt zwischen 10 m²/g und 30 m²/g, aufweisen
(b) der Kennwert Q_(5.8) zwischen 50% und 100% und
(c) der Parameter X₅₀ im Bereich von 0.5 μm bis 10 μm, bevorzugt von 0.5 μm bis 6 μm, liegt.

Die erfindungsgemäßen faltenartigen Mikropartikl eignen sich zur Herstellung von Pulverinhalativa zur pulmonalen und nasalen Inhalation, wobei keine weiteren Hilfsstoffe oder Zuschlagsstoffe (Trägermaterialien) benötigt werden, um ein technisch handhabbares Pulver zu erhalten, das sich direkt weiterverarbeiten lässt und das ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Dispergierbarkeit aufweist und bezüglich seiner kohäsiven Eigenschaften ausreichend gut verarbeitbar ist.

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Pulverinhalativum zur pulmonalen und nasalen Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze in Form von faltenartigen Mikropartikeln, dadurch gekennzeichnet, dass

Die erfindungsgemäßen faltenartigen Mikropartikel eignen sich jedoch auch zur Herstellung von Pulverinhalativa, in denen der Wirkstoff zusammen mit einem Hilfsstoff appliziert wird.

Als physiologisch unbedenkliche, homogene Hilfsstoffe können erfindungsgemäß normale Trägermaterialien oder Fließhilfsstoffe zum Einsatz kommen. Dabei können die normalen Trägermaterialien ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Monosacchariden (z.B. Glucose oder Arabinose), Disacchariden (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysacchariden (z.B. Dextrane, Stärke, Cellulosederivate), Polyalkoholen (z.B. Mannit, Sorbit, Xylit), Salzen (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat), Polylaktide, Polyglycolide und Mischungen dieser Hilfsstoffe. Die Fließhilfsstoffe können beispielsweise ausgewählt werden aus einer Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylalkoholen, Calciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierten Pflanzenölen wie beispielsweise hydriertes Ricinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl, Fettsäureestern, Natriumstearylfumurat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat und Mischungen dieser Fließhilfsstoffe.

Das Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in geeigneter Weise gelöst, versprüht und in einem Sprühturm getrocknet wird. Die Partikelmorphologie einschließlich der Partikelgröße dieser Mikropartikel lässt sich durch die Wahl der Prozessparameter und Herstellparameter gezielt steuern.

Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst somit ein Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel der Wirkstoffbase (A), umfassend die folgenden Schritte:

(a) Lösen des Wirkstoffs (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer versprühbaren Lösung mit einer Wirkstoftkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X₅₀ von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C und (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.

Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Mikropartikel der Wirkstoffbase (A) nach einem Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Lösen des Wirkstoffs (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer versprüh baren Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm³/h bis 15 Nm³/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X₅₀ von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C und 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm³/h bis 150 Nm³/h und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.

Als geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer versprühbaren Lösung der Wirkstoffbase haben sich organische Lösungsmittel, organisch-wässrige Lösungsmittelgemische oder Wasser herausgestellt. Vorzugsweise verwendet man ein alkoholisches oder alkoholisch-wäßriges Lösungsmittelsystem, besonders bevorzugt ein Lösungsmittelgemisch bestehend aus Ethanol/Methanol/Wasser oder Ethanol/Propanol/Wasser und ganz besonders bevorzugt das Lösungsmittelgemisch Ethanol/Wasser oder die Lösungsmittel absolutes Ethanol, Methanol oder Wasser.

Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst ein Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel der Salze der Wirkstoffbase (A), umfassend die folgenden Schritte:

(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in Wasser oder einem wäßrigen Puffersystem und Zugabe der entsprechenden Säure zur Herstellung einer versprühbaren Salzlösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X₅₀ von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C und (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.

Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Mikropartikel der Salze der Wirkstoffbase (A) nach einem Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in Wasser oder einem wäßrigen Puffersystem und Zugabe der entsprechenden Säure zur Herstellung einer versprühbaren Salzlösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm³/h bis 15 Nm³/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X₅₀ von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird unter Anwendung folgender Parameter:
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C, (iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm³/h bis 150 Nm³/h und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.

Als geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer versprühbaren Lösung der Salzformen der Wirkstoffbase (A) haben sich Wasser oder ein wässriges Puffersystem vom pH-Wert zwischen 6 und 8 herausgestellt. Dabei wird der in Form der freien Base vorliegende Wirkstoff erfindungsgemäß in einer wäßrigen Lösung, die entsprechend der zu lösenden Wirkstoffmenge mit 0.9 bis 1.1 Äquivalenten einer Säure versetzt wird, in Form des entsprechenden Salzes in Lösung gebracht. Als Säuren werden dabei erfindungsgemäß bevorzugt anorganische Säuren (beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Kohlensäure), Fruchtsäuren (beispielsweise Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure), Carbonsäuren (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure) sowie weitere organische Säuren wie Oxasäure Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Mandelsäure oder Maleinsäure verwendet, wobei die Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und insbesondere die Verwendung von Salzsäure von besonderer Bedeutung ist.

Die Oberflächeneigenschaften der Partikel können durch ein bestimmtes Verhältnis zwischen Tropfengröße und Feststoffkonzentration optimiert werden. Üblicherweise ist eine Konzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, in bevorzugter Art und Weise zwischen 0.2 und 3 Gew.-%, in sehr bevorzugter Art und Weise zwischen 0.3 und 2 Gew.-% zu wählen.

Die Tropfengröße ist ein entscheidender Parameter zur Erzeugung inhalierbarer Partikel. In Abhängigkeit der verwendeten Düse ist der Sprühgasdurchsatz in Kombination mit dem Lösungsdurchsatz so zu wählen, dass die gewünschte Tropfengröße erzielt wird. Da es eine Vielzahl von Parameter-Kombinationen Düse-Sprühgasdurchsatz-Lösungsdurchsatz gibt, die zu einer geeigneten Tropfengröße führen, wird eine sinnvolle Spezifizierung des Verfahrens über die Tropfengröße getroffen, welche bei gleichen Düsenparameter mit Wasser bei Raumtemperatur ermittelt werden. Diese kann durch den Kennwert X₅₀ (Medianwert Tropfengröße, unterhalb derer 50% des volumenbezogenen Tropfenanteils liegt) beschrieben werden, der im Bereich von 1 μm bis 50 μm liegen sollte.

Die entscheidenden Kenngrößen, die in den Trocknungsschritt einfließen, sind Eingangs- und Ausgangstemperatur des Trocknungsgases, sowie der Volumenstrom des durchgesetzten Trockengases.

Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der nach den voranstehend beschriebenen Verfahren hergestellten faltenartigen Mikropartikel zur Herstellung eines Pulverinhalativums.

Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Mikropartikel, erhältlich gemäß den voranstehend beschriebenen Verfahren.

Experimenteller Teil
1) Messverfahren

a) Bestimmung der Partikelgröße mittels Laserbeugung (Frauenhoferbeugung):

Meßmethode:	Zur Bestimmung der Partikelgröße wird das Pulver mittels Dispergiereinheit einem Laserbeugungs-Spektrometer zugeführt. Unter dem Medianwert X₅₀ versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. Der Q_(5.8)-Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm aufweisen.
Meßgerät:	Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa. Sympatec
Software:	WINDOX 4
Dispergiereinheit:	RODOS/Dispergierdruck: 3 bar
Brennweite:	100 mm [Meßbereich: 0.9...175 μm]
Auswertemodus:	HRLD (V 4)

b) Bestimmung der Spezifischen Oberfläche:

Meßmethode:	Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoffatmosphäre bei unterschiedlichen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über den Druckabfall im System bestimmt und die spezifische Oberfläche der Probe über den Flächenbedarf von Stickstoff und der Probeneinwaage berechnet.
Meßgerät	Tri Star Multi Point BET, Fa. Micromeritics
Ausheizstation:	VacPrep 061, Fa. Micromeritics
Ausheizen:	ca. 12 h/40°C

Analysenparameter

Probengefäß:	½ inch; mit "filler rod"
Analyseverfahren:	16 Punkt BET Oberflächenbestimmung 0.05 bis 0.20 p/p0
absolute Druck-Toleranz:	5.0 mm Hg
relative Druck-Toleranz:	5.0%
Evakuierungs-Geschwindigkeit:	50.0 mm Hg/Sekunde
Evakuierungsschwellenwert:	10.0 mm Hg
Evakuierungsdauer:	0.1 h
Leervolumen:	Dewargefäß-Absenkung, t: 0.5 h
Haltezeit:	20 Sekunden
Minimale Gleichgewichtseinstellungsdauer:	600 Sekunden
Adsorbens:	Stickstoff

c) Bestimmung der Tropfengröße mittels Laserbeugung (nach Mie):

Meßgerät:	Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa. Sympatec
Software:	WINDOX 4
Brennweite:	100 mm [Meßbereich: 0.9...175 μm]
Meßmethode:	Die Ermittlung der Tropfengröße erfolgt, indem die Düse aus dem Sprühtrockner herausgenommen wird und der Spray im oberen Drittel des Sprühkegels zentrisch in den Laserstrahl gebracht wird. Die Messung erfolgt bei Raumtemperatur mit Wasser als Referenzmedium unter ansonsten gleichen Bedingungen.

2) Beispiel für Sprühparameter
Beispiel: Sprühparameter, geeignet für eine alkoholische Lösung aus (A) (NIRO Sprühtrockner SD Micro):
3) Charakterisierung der erhaltenen Feststoffpartikel aus oben genanntem Beispiel:
Beispiel:
Kurzbeschreibung der Abbildungen
Die 1 und 2 zeigen die Aufnahmen von Mikropartikeln der Wirkstoffbase (A), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus einer alkoholischen Sprühlösung hergestellt wurden.

Claims

Pulverinhalativum, umfassend die Wirkstoffbase 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze in Form faltenartiger Mikropartikel, dadurch gekennzeichnet, dass (a) sie eine spezifische Oberfläche zwischen 3 m²/g und 35 m²/g, bevorzugt zwischen 5 m²/g und 30 m²/g, besonders bevorzugt zwischen 10 m²/g und 30 m²/g, aufweisen, (b) der Kennwert Q_(5.8) zwischen 50% und 100% und (c) der Parameter X₅₀ im Bereich von 0.5 μm bis 10 μm, bevorzugt von 0.5 μm bis 10 μm liegt.
Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff die freie Base 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist.
Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat.
Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-(N²-[3,5-Dibrom-N-[(4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat und -Hydrobromid.
Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid ist.
Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass dieses mit einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Trägermaterialen und/oder Fließhilfsstoften gemeinsam appliziert wird.
Pulverinhalativum gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterialien Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, Polylaktide, Polyglycolide oder Mischungen dieser Trägermaterialien Verwendung finden.
Pulverinhalativum gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterialien Glukose, Arabinose, Laktose, oder Saccharose, Maltose, Trehalose, Dextrane, Stärke, Cellulosederivate, Mannit, Sorbit, Xylit, Natriumchlorid, Calciumcarbonat, Polylaktide, Polyglycolide oder Mischungen dieser Trägermaterialien Verwendung finden.
Inhalationspulver gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Fließhilfsstoffe Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylalkohole, Calciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierte Pflanzenöle, Fettsäureester, Natriumstearylfumurat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat oder Mischungen dieser Fließhilfsstoffe Verwendung finden.
Verfahren zur Herstellung der faltenartigen Mikropartikel der Wirkstoffbase (A) gemäß Anspruch 1, umfassen die folgenden Schritte: (a) Lösen des Wirkstoffs (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer versprühbaren Lösung mit einer Wirkstoftkonzentration zwischen 0.2 Gew.-% und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.%, (b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X₅₀ von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird, (c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, und (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Verfahren zur Herstellung der faltenartigen Mikropartikel der Wirkstoffbase (A) gemäß Anspruch 1, umfassen die folgenden Schritte: (a) Lösen des Wirkstoffs (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer versprühbaren Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%, (b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm³/h bis 15 Nm³/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X₅₀ von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird, (c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C, (iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm³/h bis 150 Nm³/h und (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Verfahren zur Herstellung der faltenartigen Mikropartikel der Salze der Wirkstoffbase (A) gemäß Anspruch 1, umfassen die folgenden Schritte: (a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in Wasser oder einem wäßrigen Puffersystem und Zugabe der entsprechenden Säure zur Herstellung einer versprühbaren Salzlösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.%, (b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X₅₀ von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird, (c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, und (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Verfahren zur Herstellung der faltenartigen Mikropartikel der Salze der Wirkstoffbase (A) gemäß Anspruch 1, umfassen die folgenden Schritte: (a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in Wasser oder einem wäßrigen Puffersystem und Zugabe der entsprechenden Säure zur Herstellung einer versprühbaren Salzlösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.%, (b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm³/h bis 15 Nm³/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X₅₀ von 1 bis 50μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird, (c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm³/h bis 150 Nm³/h und (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Verwendung der gemäß der Ansprüche 10 bis 13 hergestellten faltenartigen Mikropartikel zur Herstellung eines Pulverinhalativums gemäß Anspruch 1.
Mikropartikel, erhältlich gemäß einem in den Ansprüchen 10 bis 13 beschriebenen Verfahren.