Hintergrund der Erfindung
Der
CGRP-Antagonist 1-[N
2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
(A) ist aus der internationalen Patentanmeldung PCT/EP/9704862 (veröffentlicht
als WO 98/11128) bekannt und weist die folgende Struktur auf:
Die
Wirkstoffbase (A) stellt einen hochwirksamen CGRP-Antagonisten zur
akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere
Migräne
und Cluster Headache dar, dessen Applikation mittels klassischer
Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz
nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit
aufweist.
Zur
Behandlung anfallsartig auftretender Migräneerkrankungen ist es notwendig,
dass ein Wirkstoff möglichst
schnell systemisch verfügbar
ist. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung für den Patienten unkompliziert
möglich
ist und keine weiteren Bedingungen, welche die Bioverfügbarkeit
beeinflussen können (z.B. „Food-Effekt"), für den Patienten
zu einer Einschränkung
der Anwendbarkeit führen.
Wirkstoffe,
die systemisch verfügbar
sein sollen, werden üblicherweise
mittels oraler Applikation zugänglich
gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des
Wirkstoffes oder besonderer Anforderungen an die Applikation nicht
umsetzbar ist oder gewünscht
wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten
zur systemischen Darreichung von Substanzen bekannt. Seit einiger
Zeit wird beispielsweise der inhalative Weg diskutiert, mittels
dessen Wirkstoffe neben topischen Anwendungen ebenfalls systemisch
verfügbar
gemacht werden können.
Für Substanzen,
die sich aufgrund ihres Zersetzungsverhaltens in Lösung als
kritisch erweisen oder an sich eine schlechte Löslichkeit aufweisen, bietet
sich die Pulverinhalation an. Dabei stellt die absolute Menge des
Wirkstoffes, der bei einer Anwendung verabreicht werden muss, eine besondere
Herausforderung an die Formulierung dar. Andererseits erweist sich
auch die physikalische Stabilität
(z.B. aerodynamische Partikelgröße, Dispergierbarkeit,
physikochemische Eigenschaften) des Wirkstoffes als kritische Herausforderung
zur Entwicklung und Herstellung eines Pulverinhalativums.
Bei
der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver,
die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden,
mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind
weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert
ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ
dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter
pulverförmiger
Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder
deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen.
Bei
der Pulverinhalation werden die Mikropartikel eines reinen Wirkstoffs
durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen,
mittels des Inhalations vorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren
auf der Oberfläche
und können
erst nach dem Lösevorgang
durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen werden.
Bekannt
in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff
in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension
in einem passenden Lösungsmittelsystem
als Träger
vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers. Üblicherweise werden Pulverinhalativa,
z.B. in Form von Kapseln zur Inhalation, auf Basis der allgemeinen
Lehre, wie sie in
DE-A-179
22 07 beschrieben ist, hergestellt. Einkritischer Faktor
bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels
in der Pulvermischung.
Ein
weiterer bedeutender Aspekt bei Pulverinhalativa ist, dass bei der
inhalativen Applikation des Wirkstoffes nur Teilchen einer bestimmten
aerodynamischen Größe in das
Zielorgan Lunge gelangen. Die mittlere Teilchengröße dieser
lungengängigen
Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Bereich weniger Mikrometer,
typischerweise zwischen 0.1 und 10 μm, vorzugsweise unterhalb von
6 μm. Solche
Partikel werden üblicherweise durch
Mikronisierung (Luftstrahlmahlung) erzeugt.
Daraus
ergibt sich oftmals, dass solche Partikel durch diesen mechanischen
Schritt hinsichtlich ihrer Kristalleigenschaften komplex zusammengesetzt
sein können.
Ebenso bedingt die geometrische Form der Partikel des Ausgangsmaterials
die morphologischen Eigenschaften des Mikronisats. Für einen
solchen Formulierungsweg stellt sich dabei als wichtig heraus, eine
thermodynamisch stabile bzw. die stabilste Form des Wirkstoffes
in solchen Pulverzubereitungen zu verwenden. Dies ist üblicherweise
eine kristalline Form des Wirkstoffes.
Literaturbekannt
ist, dass mittels Sprühtrocknung
Partikel im Submikronbereich hergestellt werden können. Üblicherweise
werden aus solchen Sprühtrocknungspartikel
in Anlehnung an oben zitiertes Verfahren (
DE-A-179 22 07 ) technisch
handhabbare Formulierungen hergestellt, die eine ausreichende Dispergierbarkeit bei
der medizinischen Anwendung (Inhalation) aufweisen [Y.-F. Maa, P.-A.
Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C.
Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768–775; M.T.
Vidgrén,
P.A. Vidgrén,
T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139–144; R.W.
Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research,
11, No. 8 (1994), 1101–1109].
Die
Sprühtrocknung
von reinen Wirkstoffen für
inhalative Zwecke (Pulverinhalation) ist im Stand der Technik ebenfalls
beschrieben [z.B.:
EP
0 072 046 A1 ;
WO
2000 000176 A1 ;
US 6019968 ;
A. Chawla, K.M.G. Taylor, J.M. Newton, M.C.R. Johnson, Int. J. Pharm,
108 (3), (1994), 233–240].
Neben
diesen Beispielen gibt es weitere, vor allem von pharmazeutischen
Unternehmen vorgestellte Herstelltechniken auf Basis von Sprühtrocknungsverfahren,
die spezielle Formulierungen für
Pulverinhalativa beschreiben. Als Beispiele dafür können genannt werden:
Pulverzubereitungen,
bestehend aus Co-sprühgetrockneter β-Galaktosidase
mit Trehalose [J. Broadhead, S.K. Edmond Rouan, C.T. Rhodes, Pharm
Acta Helvetiae, 70 (1995), 125–131],
welche beispielsweise mit weiteren physiologisch unbedenklichen
Hilfsstoffen gemischt werden können;
Pulverzubereitungen bestehend aus einem Sprühmikronisat, welches durch
Co-Sprühtrocknung
von mindestens zwei Wirkstoffen und einem oder mehreren physiologisch
unbedenklichen Hilfsstoffen besteht [WO 01/13885]; Pulverzubereitungen,
die aus sprühgetrockneter
rhDNase, gegebenenfalls Co-sprühgetrocknet
mit Salzen, und entweder direkt oder in Form einer Mischung mit
einem physiologisch unbedenklichem Hilfsstoff z.B. Laktose, Mannit
oder Natriumchlorid für
inhalative Applikationen bereitgestellt wurden [H.K. Chan, A. Clark,
I Gonda, M. Mumenthaler, C. Hsu, Pharm Research, 14 (1997), 431–437]; sprühgetrocknete
IGF1 Zubereitungen zur inhalativen Applikation [
WO 9955362 ]; Co-sprühmikronisate
aus Wirkstoffen und physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen [
WO 9952506 ] zur inhalativen
Applikation; Pulverzubereitungen beinhaltend Co-Sprühmikronisate
aus SLPI Protein in physiologisch unbedenklichen Trägermaterialien
[
WO 9917800 ]; Co-sprühgetrocknetes
Interferon mit einem Trägermaterial
[
WO 9531479 ]; Co-Sprühmikronisate
aus einem Wirkstoff und Cellulose-Derivaten [
WO 9325198 ]; Co-Sprühmikronisate,
bestehend aus RhDNase und einem physiologisch unbedenklichem Hilfsstoff,
z.B. Laktose, wobei durch eine anschließende Rekristallisation der
primär
amorphe Hilfsstoff in kristallines α-Laktose Monohydrat übergeführt wird
[H.-K. Chan, I. Gonda, J. Pharm. Sci., 87 (5), (1998) 647–654].
Daneben
werden im Stand der Technik noch spezielle Lösungen zur Formulierung von
Wirkstoffen zur verzögerten
Freigabe desselben diskutiert, wobei diese Wirkstoffe auf Basis
der Sprühtrocknungstechnik
in Hilfsstoffmatrices eingebaut werden.
Neben
den vorstehend angegebenen Lösungsfindungen
zur Formulierung von Wirkstoffen in Pulverinhalativa auf Basis der
Sprühtrocknungstechnik
ist generell zu berücksichtigen,
dass jede Änderung
des Feststoffzustandes eines Arzneimittels beziehungsweise des verwendeten
Wirkstoffs, welche dessen physikalische und chemische Stabilität sowie
dessen technische Eigenschaften verbessert, gegenüber weniger
stabilen Formen desselben Arzneimittels einen erheblichen Vorteil
ergibt. Unterschiedliche physikalische/physikochemische Eigenschaften
können
gegebenenfalls auch verbesserte pharmakologische/pharmakokinetische Eigenschaften
des Arzneimittels bewirken.
Problemstellung
Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
einer neuartigen, stabilen Formulierung für die Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
(A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon unter
Verwendung eines Trägermaterials.
Dabei
sollte die Formulierung vorzugsweise derart zusammengesetzt sein,
dass die Bitterkeit des Wirkstoffs maskiert wird.
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
Wie
bereits voranstehend erwähnt
lässt sich
ein schneller Wirkungseintritt des CGRP-Antagonisten 1-[N2[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
(A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung
von akuten Schmerzzuständen
bei Migräne
sowie ein hoher Plasmaspiegel innerhalb kürzester Zeit neben der intravenösen Gabe
am besten über
die Lunge als Aufnahmeorgan realisieren.
Bei
der Herstellung eines Inhalationspulvers zur pulmonalen (oder nasalen)
Inhalation wird der Wirkstoff (A) oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon physikalisch stabil als Feststoff in eine Feststoffmatrix eines
Hilfsstoffes eingebaut. Durch entsprechende Auswahl von Hilfsstoffen,
die kompatibel zum Wirkstoff sind, kann mit der erfindungsgemäßen Formulierungstechnik
der Wirkstoff derartig in die Feststoffmatrix eingearbeitet werden,
dass dieser durch Auswahl eines physikalisch und chemisch stabilen
Hilfsstoffes hinsichtlich beispielsweise der oxidativen Empfindlichkeit
des Wirkstoffes stabilisiert wird. Darüber hinaus bietet eine solche
Einbettung die Möglichkeit,
die Bitterkeit des Wirkstoffes während
der Applikation als Inhalativum zu maskieren.
Die
erfindungsgemäßen Partikel
zeichnen sich dadurch aus, daß die
physikalischchemischen Eigenschaften primär durch die physikalisch-chemischen
Eigenschaften des Einbettungsmaterials vorgegeben werden. Im besonderen
zeigt sich hier als vorteilhaft, daß der bittere Geschmack des
Wirkstoffes bei einer inhalativen Anwendung des erfindungsgemäßen Inhalationspulvers
im Vergleich zur Inhalation des reinen Wirkstoffes minimiert beziehungsweise
maskiert wird.
Ebenso
umfasst die Erfindung entsprechende Herstellverfahren zur Erzeugung
solcher Partikel. Solche Pulver lassen sich sowohl direkt als Pulverinhalativa
(Mehrdosis-Systeme, pre-metered Mehrdosissysteme und Eindosis-Systeme)
als auch als Komponente, die mit weiteren (z.B. grobkörnigem)
Hilfsstoff abgemischt werden, verwenden.
Überraschenderweise
wurde gefunden, dass der Wirkstoff 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
(A) oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon durch ein Co-Sprühtrocknung
mit verschiedenen Hilfsstoffen morphologisch so verändert werden
kann, dass ein solches Pulver ohne weitere Herstellschritte, vor
allem ohne der Notwendigkeit des Mischens mit einem gröberen Trägermaterial
(Hilfsstoff), direkt in ein Primärpackmittel
abgefüllt
werden kann und aus diesem heraus mittels eines Pulverinhalationsdevices
ausgebracht (inhaliert) werden kann. Dabei zeigt sich, dass die
so hergestellten Mikronisate gegenüber Feuchtigkeit weitgehend
unempfindlich sind und somit Korrekturfaktoren, die aufgrund der
Hygroskopizität
des reinen Wirkstoffes, bei der Herstellung eines Arzneimittels
aus solchen Einbettungspartikeln nicht weiter berücksichtigt
werden müssen.
Zur
Erzeugung solcher Partikel kann das Herstellverfahren so gesteuert
werden, dass die Partikel in geeigneter Korngröße vorliegen, üblicherweise
zwischen 0.1 und 10 μm
und diese Partikel solche Oberflächeneigenschaften
besitzen, dass diese leicht verwirbelbar bzw. dispergierbar sind.
Es
wurde gefunden, dass die Partikelmorphologie einschließlich der
Partikelgröße maßgeblich
durch die Wahl der Prozessparameter und Herstellparameter gezielt
gesteuert werden kann.
Insgesamt
ermöglicht
eine Formulierung auf Basis dieses Herstellverfahrens, den Wirkstoff
(A) oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon dem Patienten auf inhalativem Weg in therapeutisch relevanter
Dosis zu verabreichen.
Partikel,
die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt werden, sind durch eine hohe physikalische Stabilität gekennzeichnet.
Im besonderen sind sie geeignet, wenn bei ihrer Anwendung als Pulverinhalativum
einen hoher Feinanteil bei der Ausbringung, technisch bestimmt z.B.
mittels Kaskadenimpaktormessung (Andersenkaskaden-Impaktor, nach
USP 254 bzw. Pharm. Eur. Suppl. 2002), entsteht. Typischerweise ist
der Anteil der Partikel nach dieser Methode, die kleiner 5 μm (aerodynamisch)
sind, größer als
15%; es werden dabei zum Teil sogar Feinanteile von mehr als 50%
erreicht. Neben diesem Key-Parameter für Inhalativa zeichnet sich
das Pulver dadurch aus, dass es sich durch gängige Abfüllverfahren, direkt abfüllen lässt, eine Mischung
mit einem physiologisch unbedenklichem Hilfsstoff ist nicht zwingend
notwendig kann jedoch als weitere Variante der vorliegenden Erfindung
genannt werden.
Gekennzeichnet
sind so hergestellte Pulver durch die physikochemischen Parameter
Partikelgröße, z.B.
gemessen mittels Laserbeugung, sowie Spezifische Oberfläche, z.B.
gemessen mittels Mehrpunkt-B.E.T. Messung. Für den Kennwert Q(5.8) liegt
die Partikelgröße so hergestellter
Pulver typischerweise zwischen 50% und 100% sowie für den Parameter
X50 im Bereich von 1 μm bis 10 μm, bevorzugt von 1 μm bis 6 μm. Partikel, die
nach obigen Verfahren hergestellt sind, weisen dabei typischerweise
Werte für
die Spezifische Oberfläche zwischen
1 m2/g und 20 m2/g,
idealerweise zwischen 1 m2/g und 10 m2/g, auf. Geometrisch weisen Partikel, die
nach obigen Verfahren hergestellt werden, in Abhängigkeit des gewählten Hilfsstoffes
Partikelformen auf, die je nach Versuchsbedingung zwischen den Extrema "Kugelform", "Kugelform mit Hohlraum,
evtl. mit Loch", "Kugelform mit nach
innengeformten Wölbungen", sowie "zusammengefallene
Hohlkörper" beschrieben werden
können.
Rasterelektronenmikroskopisch ist die Oberfläche solcher Partikel weitestgehend
glatt bzw. an der Oberfläche
sphärisch
nanostrukturiert. Bei der Verwendung von beispielsweise Mannitol
als Hilfsstoff findet während
des Herstellprozesses spontan eine Rekristallisierung dieser Substanz
statt, so dass dabei sich auch die Partikelmorphologie von sphärisch zu
rhombische Form sich ändert.
Ein
erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Inhalationspulver
zur pulmonalen oder nasalen Inhalation, umfassen als Wirkstoff den
CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
(A) oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon und einen oder mehrere Hilfsstoffe in Form von sphärisch nanostrukturierten
Mikropartikeln, die dadurch gekennzeichnet sind, dass
- (a) die Partikel eine Spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g
und 20 m2/g, bevorzugt zwischen 1 m2/g und 10 m2/g,
aufweisen,
- (b) der Kennwert Q(5.8) zwischen 50%
und 100% liegt und
- (c) der Parameter X50 im Bereich von
1 μm bis
10 μm, bevorzugt
von 1 μm
bis 6 μm,
liegt.
Erfindungsgemäß bevorzugt
werden neben der Wirkstoffbase (A) die physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze
verwendet, welche beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat,
-Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat,
-Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat,
-Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat
und -Hydroxysuccinat, wobei das 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid,
das -Sulfat und das -Hydrobromid besonders bevorzugt und das 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid
ganz besonders bevorzugt sind.
Als
erfindungsgemäß geeignete
Hilfsstoffe haben sich beispielsweise Trägermaterialien aus der Gruppe
bestehend aus physiologisch inaktiven Polysacchariden (beispielsweise
Maltodextrin, Stärke,
Cellulose, Dextrane), Polylactid/-glycolid (beispielsweise Resomer®),
Disacchariden (beispielsweise Trehalose, Laktose, Maltose, Saccharose),
Monosacchariden (beispielsweise Fructose, Glucose), Polyalkoholen
(beispielsweise Mannitol, Sorbitol), Aminosäuren (beispielsweise Argininhydrochlorid),
Chitosan und Mischungen dieser Trägermaterialien herausgestellt,
wobei die Hilfsstoffe Trehalose, Laktose, Polylactid/-glycolid,
Saccharose, Maltodextrin, Mannitol und Mischungen dieser Hilfsstoffe
bevorzugt sind.
Weiterhin
können
auch Hilfsstoffe verwendet werden, welche bevorzugt die Oberflächeneigenschaften der
Mikropartikel beeinflussen (beispielsweise Fließ- oder Gleitmittel). Als Beispiele
hierfür
seien Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylakohole, Calciumbehenat,
Calciumarachinat, hydrierte Pflanzenöle (beispielsweise hydriertes
Ricinusöl,
hydriertes Baumwollsamenöl),
Fettsäureester,
Natriumstearylfumarat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat,
Phosphorlipide oder Mischungen der voranstehend genannten Hilfsstoffe
genannt.
Ebenso
sind Kombinationen aus einem oder mehreren Trägermaterialien mit einem oder
mehreren Hilfsstoffen, welche die Oberflächeneigenschaften der Mikropartikel
beeinflussen, möglich.
Das
Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel bzw. Inhalationspulver
daraus ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung des Wirkstoffes (A) oder
ein physiologisch verträgliches
Salz davon mit einem oder mehreren Hilfsstoffen in geeigneter Weise
gelöst,
versprüht
und in einem Sprühturm
getrocknet wird. Durch ein geeignetes Abscheideverfahren (z.B. Zyklon
oder Partikelfeinfilter) können
dabei die Partikel/das Pulver gewonnen werden. Die so hergestellten
Mikropartikel zeichnen sich dabei durch spezielle Werte hinsichtlich
Partikelgröße, Spezifischer
Oberfläche
und Morphologie aus.
Als
geeignet hat sich herausgestellt, den Wirkstoff mit einem oder mehreren
Hilfsstoffen in Wasser, einem organischen Lösemittel oder einem organischwässrigen
Lösemittelgemisch
zu lösen.
Als Lösungsmittel werden
dabei erfindungsgemäß neben
Wasser organische Lösemittel
mit einem Siedepunkt zwischen 40°C und
130°C, bevorzugt
Alkohole, verwendet. Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Ethanol,
Methanol, Propanol, Dichlormethan, Wasser oder eine Mischung aus
diesen Lösemitteln
verwendet.
Dabei
bedingt einerseits die Gesamtfeststoffmenge in Lösung im Zusammenspiel mit dem
Sprühtrocknungsverfahren
die Bildung der Feststoffpartikel in Hinblick auf deren Partikelgröße und Morphologie
(und damit indirekt deren Inhalierbarkeit) und andererseits das
relative Verhältnis
des Wirkstoffes zum Hilfsstoff, dass sich der Wirkstoff unabhängig einer
Nah- oder Fernordnung der Wirkstoffmoleküle homogen in dem Hilfsstoff einbaut,
dass der Wirkstoff durch diese „Gerüstbildung" des Hilfsstoffes physikalisch und chemisch
stabilisiert wird. Überraschenderweise
zeigt sich, dass hierbei physikalisch stabile Mikropartikel hergestellt
werden können,
die einen hohen Anteil an Wirkstoff erlauben. Es sind hierbei Massenverhältnisse
zwischen Wirkstoff und Hilfsstoff von 1:10 bis 100:1 möglich. Bevorzugt
werden Verhältnisse
zwischen 1:3 bis 20:1. Ebenso sind jedoch auch Mikronisate denkbar,
die den Hilfsstoff z.B. in Form einer Geschmackskomponente oder
eines Hilfsstoffs, der bevorzugt die Oberflächeneigenschaften des Mikropartikels
beeinflusst (z.B. Fließmittel),
nur in Spuren (relative Zusammensetzungen Wirkstoff : Hilfsstoff
im Verhältnis
von 50:1 bis 5000:1, bevorzugt 100:1 bis 1000:1) enthalten.
Die
Feststoff-Konzentration der Sprühlösung dienen
dazu, den Prozess wirtschaftlich zu gestalten. Dabei sind jedoch
der einzustellenden Wirkstoffkonzentration Grenzen gesetzt, die
dadurch vorgegeben werden, dass die Oberflächeneigenschaften der Partikel
inklusive der Partikelgröße durch
ein bestimmtes Verhältnis
zwischen Tropfengröße und Feststoffkonzentration
optimiert werden können. Üblicherweise
ist eine Konzentration zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.-%, in bevorzugter
Art und Weise zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, in sehr bevorzugter
Art und Weise zwischen 3 Gew.-% und 8 Gew.-% zu wählen. Die
Tropfengröße, die
beim Prozess gewählt
werden soll, kann durch den Parameter X50,
der im Bereich von 1 μm
bis 20 μm, bevorzugt
von 1 μm
bis 8 μm
und besonders bevorzugt von 1 μm
bis 3 μm,
liegt, und den Kennwert Q(5.8), der zwischen
30% und 100% und bevorzugt zwischen 60% und 100% liegt, charakterisiert
werden.
Technisch
umgesetzt wird dies, in dem eine entsprechende kommerzielle Düse, z. B.
Zweistoffdüse, die
in Abhängigkeit
des angesetzten Zerstäubungsdruckes
und des daraus resultierenden Massestroms des Zerstäubungsgases
sowie der Spray-Rate (Volumenstrom "Sprühlösung") diese Charakteristika
aufweist, eingesetzt wird. Neben den besonderen Bedingungen, die
im eigentlichen Sprühprozess
eingehalten werden müssen,
um geeignete Tröpfchen
für den
Trocknungsprozess zu generieren, zeigt sich, dass die Oberflächeneigenschaften
der Partikel auch durch die Wahl der Trocknungsparameter positiv/gezielt
beeinflusst werden können.
Die entscheidenden Kenngrößen, die
in den Trocknungsschritt einfließen, sind Eingangs- und Ausgangstemperatur
des Trocknungsgases, sowie dessen Volumenstrom in Abhängigkeit
der Sprühtrocknergeometrie.
Die Ausgangstemperatur muss für
den Prozess so angepasst werden, dass das Pulver einen ausreichend
geringen Restlösemittelgehalt
aufweist und somit eine ausreichende chemische und physikalische
Stabilität
erreicht wird. Diese ist idealerweise gegeben, wenn die Ausgangs-Temperatur
im Bereich der Siedetemperatur bzw. gering darüber gehalten wird. Dagegen
ist die Einlasstemperatur des Trocknungsgases so zu wählen, dass
in Kombination mit dem Parameter Volumenstrom "Trocknungsgas" sowie Spray-Rate das Trocknen so schonend
abläuft,
dass Partikel mit geeigneten Oberflächeneigenschaften entstehen.
Erfindungsgemäße Partikel
sind zu erhalten mittels dieses Verfahrens unter Anwendung folgender
Parameter:
- • Eingangstemperatur
des Trocknungsgases von 100°C
bis 350°C,
bevorzugt von 120°C
bis 250°C
und besonders bevorzugt von 130°C
bis 200°C,
- • einer
Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
- • einem
Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h
bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h.
Der
Sprühprozess
wird zusätzlich
mit einem Volumenstrom des Sprühgases
von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, bevorzugt
von 3 Nm3/h bis 15 Nm3/h,
durchgeführt.
Ein
zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren
zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln,
enthaltend den Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
(A) oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon und einen oder mehrere Hilfsstoffe, umfassend die Schritte
- (a) Lösen
des Wirkstoffs in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen
Lösungsmittelgemisch
zur Herstellung einer Lösung
des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 1 Gew.-%
und 20 Gew.-%, bevorzugt
zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 3
Gew.-% und 8 Gew.-%,
- (b) Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe im Verhältnis Wirkstoff
: Hilfsstoff von 1:10 bis 100:1, bevorzugt von 1:3 bis 20:1,
- (c) Versprühen
der so gewonnenen Lösung
auf übliche
Weise, so dass ein Sprühnebel
mit einer Tropfengröße mit
(i)
dem Kennwert Q(5.8) zwischen 50% und 100%
und
(ii) dem Parameter X50 im Bereich
von 1 bis 20 μm,
bevorzugt von 1 μm
bis 8 μm,
besonders bevorzugt von 1 μm
bis 3 μm,
erzielt wird und
- (d) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases
unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur
des Trocknungsgases von 100°C
bis 350°C,
bevorzugt von 120°C
bis 250°C und
besonders bevorzugt von 130°C
bis 200°C
und
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
- (e) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom
auf übliche
Weise.
Erfindungsgemäß bevorzugt
angewendet wird ein Verfahren, umfassend die Schritte
- (a) Lösen
des Wirkstoffs in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen
Lösungsmittelgemisch
zur Herstellung einer Lösung
des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 1 Gew.-%
und 20 Gew.-%, bevorzugt
zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 3
Gew.-% und 8 Gew.-%,
- (b) Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe im Verhältnis Wirkstoff
: Hilfsstoff von 1:10 bis 100:1, bevorzugt von 1:3 bis 20:1,
- (c) Versprühen
der so gewonnenen Lösung
auf übliche
Weise, so dass ein Sprühnebel
mit einer Tropfengröße mit
(i)
dem Kennwert Q(5.8) zwischen 50% und 100%
und
(ii) dem Parameter X50 im Bereich
von 1 bis 20 μm
bevorzugt von 1 μm
bis 8 μm,
besonders bevorzugt von 1 μm
bis 3 μm,
erzielt wird,
- (d) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases
unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur
des Trocknungsgases von 100°C
bis 350°C,
bevorzugt von 120°C
bis 250°C und
besonders bevorzugt voon 130°C
bis 200°C,
(ii)
einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C,
(iii)
einem Volumenstrom des Sprühgases
von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h,
bevorzugt von 3 Nm3/h bis 15 Nm3/h und
(iv)
einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h
bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h,
und
- (e) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom
auf übliche
Weise.
Als
geeignete Hilfsstoffe, die im voranstehend genannten Verfahren eingesetzt
werden können,
eignen sich beispielsweise die Trägermaterialien oder diejenigen
Hilfsstoffe, welche die Oberflächeneigenschaften
der Mikropartikel beeinflussen, welche bereits unter dem ersten
Gegenstand der Erfindung aufgeführt
sind.
Ein
dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
der Einbettungspartikel, das heißt Mikropartikel bestehend
aus dem Wirkstoff und einem oder mehreren Hilfsstoffen, erhältlich gemäß dem voranstehend
beschriebenen Verfahren, zur Herstellung eines Pulverinhalativums.
