DE60131265T2 - Pharmazeutische formulierungen für trockenpulverinhalatoren - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine als Trockenpulver zur Inhalation zu verabreichende Formulierung, die für die effiziente Zufuhr von wirksamen Bestandteilen an die unteren Atemwege von Patienten, die an Lungenerkrankungen wie beispielsweise Asthma leiden, geeignet sind.
  • Stand der Technik
  • Die Inhalation von Antiasthmatika wird verbreitet bei der Behandlung reversibler Atemwegsobstruktion, -entzündung und -hyperreaktivität eingesetzt.
  • Gegenwärtig sind die am meisten verendeten Systeme für die Inhalationstherapie die Druckdosierinhalatoren (MDIs), die ein Treibmittel verwenden, um die das pharmazeutische Produkt enthaltenden Tröpfchen auszustoßen und dem Atmungstrakt zuzuführen. Trotz ihrer Praktikabilität und Popularität haben MDIs jedoch einige Nachteile:
    • i) Tröpfchen, die die Aktuatoröffnung verlassen, könnten groß sein oder eine extrem hohe Geschwindigkeit aufweisen, was zu einer beträchtlichen oropharyngealen Ablagerung zum Nachteil der Dosis, die in die Lunge eindringt, führt; die Arzneimittelmenge, die in den Bronchialbaum eindringt, kann weiter reduziert werden durch schlechte Inhalationstechnik aufgrund der häufigen Schwierigkeiten des Patienten, die Auslösung der Vorrichtung mit der Atmung zu synchronisieren;
    • ii) Chlorfluorkohlenwasserstoffe (CFKWs) wie beispielsweise Freone, die als Treibstoffe in MDIs enthalten sind, sind aus Umweltgründen nachteilig, da sie eine nachgewiesen schädliche Wirkung auf die Ozonschicht der Atmosphäre haben.
  • Trockenpulverinhalatoren (DPIs) bilden eine wertvolle Alternative zu MDIs für die Verabreichung von Arzneimitteln an die Atemwege. Die wesentlichen Vorteile von DPIs sind:
    • i) da es sich um durch die Atmung ausgelöste Zuführsysteme handelt, erfordern sie keine Koordination der Auslösung, da die Freisetzung des Arzneimittels von der eigenen Inhalation des Patienten abhängt;
    • ii) sie enthalten keine Treibmittel, die als Umweltgefahrenstoffe wirken;
    • iii) die Geschwindigkeit der zugeführten Partikel ist dieselbe oder niedriger als die des eingeatmeten Luftstroms, so dass sie dem Luftstrom eher folgen als die sich schneller bewegen den MDI-Partikel, wodurch die Ablagerung im oberen Atmungstrakt vermindert wird.
  • DPIs können in zwei grundsätzliche Typen eingeteilt werden:
    • i) Einzeldosis-Inhalatoren für die Verabreichung von vorher unterteilten Einzeldosen der wirksamen Verbindung;
    • ii) Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalatoren (MDPIs) entweder mit vorher eingeteilten Einzeldosen oder vorher beladen mit Mengen des wirksamen Bestandteils, die für mehrere Dosen ausreichen; jede Dosis wird durch eine Dosiereinheit innerhalb des Inhalators erzeugt. Auf Basis der erforderlichen inspiratorischen Flussraten (l/min), die wiederum von ihrem Aufbau und ihren mechanischen Eigenschaften abhängig sind, werden DPIs auch wie folgt eingeteilt:
    • i) Vorrichtungen mit niedrigem Widerstand (> 90 l/min):
    • ii) Vorrichtungen mit mittlerem Widerstand (etwa 60 l/min);
    • iii) Vorrichtungen mit hohem Widerstand (etwa 30 l/min).
  • Die angegebenen Flussraten beziehen sich auf den Druckabfall von 4 KPa (Kilopascal) gemäß dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.).
  • Arzneimittel, die zur Inhalation als Trockenpulver vorgesehen sind, sollten in Form mikronisierter Pulver verwendet werden, so dass sie durch Partikel von wenigen Mikrometern (μm) Partikelgröße gekennzeichnet sind. Die Größe wird quantifiziert durch Messen eines charakteristischen äquivalenten Kugeldurchmessers, der als aerodynamischer Durchmesser bekannt ist, der die Fähigkeit der Partikel anzeigt, suspendiert in einem Luftstrom transportiert zu werden. Im Folgenden wird als Partikelgröße der mediane aerodynamische Massendurchmesser (mass median aerodynamic diameter, MMAD) angenommen. Als respirierbare Partikel werden allgemein solche mit Durchmessern von 0,5 bis 6 μm betrachtet, da sie in der Lage sind, in die untere Lunge, d.h. die bronchiolären und alveolären Bereiche, an denen die Absorption stattfindet, einzudringen.
  • Größere Partikel werden meistens im Mundrachenraum abgelagert, so dass sie diese Bereiche nicht erreichen können, wohingegen die kleineren ausgeatmet werden.
  • Obwohl die Mikronisierung des wirksamen Arzneimittels für die Ablagerung in die untere Lunge bei der Inhalation wesentlich ist, ist es bekannt, dass die Kohäsionskräfte um so stärker werden, je feiner die Partikel sind. Starke Kohäsionskräfte behindern die Handhabung des Pulvers beim Herstellungsprozess (Gießen, Befüllen). Darüber hinaus vermindern sie die Fließfähigkeit der Partikel, während sie deren Agglomeration und/oder Adhäsion an den Wänden fördern. Bei Mehrfachdosis-DPIs stört dieses Phänomen das Laden des Pulvers von dem Reservoir in die Aerosolisierungskammer, was zu Handhabungs- und Dosiergenauigkeitsproblemen führt.
  • Eine schlechte Fließfähigkeit ist auch dem respirierbaren Anteil der zugeführten Dosis abträglich, wobei die wirksamen Partikel unfähig sind, den Inhalator zu verlassen und im Inneren des Inhalators angeheftet bleiben oder den Inhalator als große Agglomerate verlassen; agglomerierte Partikel können wiederum die bronchiolären und alveolären Bereiche der Lunge nicht erreichen. Die Unsicherheit hinsichtlich des Ausmaßes der Agglomeration der Partikel zwischen jeder Auslösung des Inhalators und auch zwischen Inhalatoren und verschiedenen Partikelchargen führt ebenfalls zu einer schlechten Dosierreproduzierbarkeit.
  • Im Stand der Technik besteht ein mögliches Verfahren zur Verbesserung der Fließeigenschaften dieser Pulver darin, die mikronisierten Partikel in kontrollierter Weise zu agglomerieren, um Kugeln von relativ hoher Dichte und Kompaktheit zu bilden. Der Vorgang wird als Sphäronisierung bezeichnet, während die gebildeten runden Partikel als Pellets bezeichnet werden. Wenn der wirksame Bestandteil vor der Sphäronisierung mit mehreren feinen Partikeln aus einem oder mehreren Exzipientien gemischt wird, ist das erhaltene Produkt als Softpellets bezeichnet worden.
  • Andernfalls könnten Pulver zur Inhalation durch Mischen des mikronisierten Arzneimittels mit einem aus gröberen Partikeln bestehenden Trägermaterial (im Allgemeinen Laktose, vorzugsweise α-Laktose-Monohydrat) formuliert werden, um so genannte "geordnete Mischungen" ("ordered mixtures") zu erzeugen.
  • Sowohl geordnete Mischungen als auch Pellets sollten jedoch in der Lage sein, die Arzneimittelpartikel bei der Inhalation freizusetzen, um es ihnen zu ermöglichen, die Zielorte innerhalb der Lunge zu erreichen.
  • In dieser Hinsicht ist es gut bekannt, dass die interpartikulären Kräfte, die zwischen den beiden Bestandteilen in der geordneten Mischung auftreten, sich als zu hoch erweisen können, wodurch die Trennung der mikronisierten Arzneimittelpartikel von der Oberfläche der groben Trägerpartikel bei der Inhalation verhindert wird. Die Oberfläche der Trägerpartikel ist in der Tat nicht glatt, sondern weist Schroffheiten und Spalten auf, die Orte hoher Energie darstellen, von denen die wirksamen Partikel vorzugsweise angezogen werden und an denen sie stärker anhaften. Darüber hinaus könnten geordnete Mi schungen, die aus wirksamen Bestandteilen mit geringer Stärke bestehen, Problemen hinsichtlich der Einheitlichkeit der Verteilung und damit der Abmessung genauer Dosen gegenüberstehen.
  • Auf der anderen Seite können Softpellets eine solch hohe innere Kohärenz erreichen, dass deren Aufbrechen in die kleineren Partikel bei der Inhalation beeinträchtigt wird; ein derartiges Manko könnte als ein besonders kritischer Schritt betrachtet werden, wenn Trockenpulverinhalatoren mit hohem Widerstand verwendet werden. Bei den besagten Inhalatoren ist in der Tat weniger Energie für das Aufbrechen der Pellets in die kleineren primären Partikel aus dem wirksamen Bestandteil verfügbar. Die Softpellets können auch Probleme hinsichtlich der Handhabung bei der Füllung und der Verwendung des Inhalators bereiten.
  • Unter Berücksichtigung all der skizzierten Probleme und Nachteile wäre es sehr vorteilhaft, eine Formulierung bereitzustellen, die sich die Zuführung wirksamer Bestandteile geringer Stärke nach der Inhalation mit einer DPI-Vorrichtung, vorzugsweise einer mit hohem Widerstand, zum Ziel setzt und folgendes aufweist: i) gute Einheitlichkeit der Verteilung des wirksamen Bestandteils; ii) geringe Schwankung der Arzneimitteldosierung (mit anderen Worten: eine angemessene Genauigkeit der zugeführten Dosen); iii) gute Fließfähigkeit; iv) angemessene physikalische Stabilität in der Vorrichtung vor der Verwendung; v) gute Leistung hinsichtlich der abgegebenen Dosis und des Feinpartikelanteils (respirierbaren Anteils).
  • Ein anderes Erfordernis für eine annehmbare Formulierung ist deren angemessene Lagerungsbeständigkeit.
  • Es ist bekannt, dass die chemischen Verbindungen chemisch-physikalischen Veränderungen wie beispielsweise einer Amorphisierung unterliegen können, wenn sie mechanischen Belastungen ausgesetzt sind. Amorphes oder teilweise amorphes Material wiederum absorbiert Wasser in größeren Mengen als kristallines (Hancock et al. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1-12), so dass Formulierungen, die wirksame Bestandteile beinhalten, deren chemische Stabilität gegenüber dem Feuchtigkeitsgehalt besonders empfindlich ist, bei ihrer Herstellung von einem Behandlungsschritt unter Einsatz möglichst geringer Energie profitieren werden.
  • Es wäre daher sehr vorteilhaft, ein Verfahren zur Herstellung der Formulierung bereitzustellen, bei dem ein Niedrigenergieschritt bei der Aufnahme des wirksamen Bestandteils in die Mischung in einer Weise vorgesehen ist, um eine angemessene Lagerungsstabilität der Formulierung sicherzustellen, die für die kommerzielle Distribution, Lagerung und Verwendung geeignet ist.
  • Aufgabe der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine als Trockenpulver zur Inhalation zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die zur effizienten Zufuhr von wirksamen Bestandteilen in den unteren Atmungstrakt von Patienten geeignet ist, die an Lungenkrankheiten wie beispielsweise Asthma leiden. Insbesondere ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine als Trockenpulver zur Inhalation zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die in einfacher Weise herstellbar ist, physikalisch und chemisch stabil ist, und in der Lage ist, genaue Dosen und/oder einen hohen Feinpartikelanteil von wirksamen Bestandteilen zuzuführen.
  • Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Pulver für die Verwendung in einem Trockenpulverinhalator bereitgestellt, wobei das Pulver umfasst: (i) einen Anteil von Feinpartikelgröße, hergestellt als vorgemischte Mischung mittels gemeinsamen Mahlens oder Hochenergiemahlens eines physiologisch akzeptablen Exzipiens und eines Additivs, wobei die Mischung eine mittlere Partikelgröße von weniger als 35 μm aufweist; (ii) einen Anteil grober Partikel, der ein physiologisch akzeptables Trägermaterial umfasst, wobei die groben Partikel einen mittleren aerodynamischen Massendurchmesser von mindestens 175 μm und eine in hohem Maße fissurierte Oberfläche aufweisen, wobei die groben Trägerpartikel folgendes aufweisen: (a) eine Stampfdichte, die 0,7 g/cm3 nicht übersteigt; (b) eine Schüttdichte, die, bei Messung durch Quecksilberporosimetrie, 0,6 g/cm3 nicht übersteigt; (c) ein Gesamteindringvolumen von mindestens 0,8 cm3/g, wobei das Trägermaterial Laktose ist; und (iii) mindestens eine wirksame Substanz; wobei die Mischung (i) aus bis zu 99 Gewichts-% Partikeln des Exzipiens und mindestens 1 Gewichts-% Additiv zusammengesetzt ist und das Verhältnis zwischen den feinen Exzipienspartikeln und den groben Trägerpartikeln zwischen 1:99 und 40:60 Gewichts-% beträgt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Anteil (i) in einer Weise hergestellt, dass die Additiv-Partikel auf der Oberfläche der Exzipienspartikel angeheftet sind. Dieses Merkmal wiederum kann entweder durch gemeinsames Mikronisieren der Exzipienspartikel und der Additiv-Partikel oder durch Mischen der Exzipienspartikel in der mikronisierten Form und der Additiv-Partikel in einem Turbula- oder einem Hochenergiemischer erzielt werden.
  • Geeignete Mischer zur Durchführung eines Hochenergie-Mischungsschrittes in Zusammenhang mit solchen Formulierungen sind Hochschermischer. Solche Mischer sind dem Fachmann bekannt und beinhalten zum Beispiel die von Hosokawa Micron hergestellten Cyclomix- und Mechanofusionsmischer. Für den Fachmann wird ersichtlich sein, dass andere geeignete Geräte zur Verwendung in einem Hochenergiemischungsschritt zum Beispiel Kugelmühlen und Strahlmühlen beinhalten, vorausgesetzt, dass die Ausstattung und Bedingungen so eingerichtet sind, dass sie die gewünschte Hochenergiemischung bieten.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung beschichten die Additiv-Parikel die Oberfläche der Exzipienspartikel und/oder der groben Trägerpartikel teilweise. Dies kann im Falle bestimmter wasserlöslicher Additive wie insbesondere Magnesiumstearat und anderen Stearinestern, Stearinsäure und anderen Fettsäuren und Estern durch Ausnutzung ihrer besonderen Filmbildungseigenschaften erreicht werden, wie auch in in der Beschreibung der Internationalen Anmeldung WO 00/53157 angegeben ist. Die Beschichtung kann durch ein Rasterelektronenmikroskop festgestellt und der Beschichtungsgrad mittels Bildanalyseverfahren ermittelt werden.
  • Es ist bevorzugt, dass die Additivpartikel die Oberfläche sowohl der Exzipiens- als auch der groben Trägerpartikel zumindest teilweise beschichten sollten.
  • Es ist gefunden worden, dass die Partikelgröße des physiologisch annehmbaren Exzipiens, dem Hauptbestandteil der Mischung (i), von besonderer Bedeutung ist, und dass die besten Ergebnisse hinsichtlich des Aerosolverhaltens erreicht werden, wenn deren Partikelgröße weniger als 35 μm, bevorzugt weniger als 30, weiter bevorzugt weniger als 20, noch weiter bevorzugt weniger als 15 μm beträgt.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Formulierung in Form von "Hartpellets" vor, und diese werden erhalten, indem die Mischung einem Sphäronisierungsprozess unterzogen werden.
  • Unter dem Begriff "Hartpellets" verstehen wir kugelförmige oder halbkugelförmige Einheiten, deren Kern aus groben Partikeln hergestellt ist. Der Begriff wurde geprägt, um die erfindungsgemäße Formulierung von den Softpellets des Standes der Technik zu unterscheiden, die lediglich aus mikrofeinen Partikeln bestehen ( WO 95/24889 , GB 1520247 , WO 98/31353 ).
  • Unter dem Begriff "Sphäronisierung" verstehen wir das Verfahren des Abrundens der Partikel, das während der Behandlung auftritt.
  • Die groben Trägerpartikel weisen eine Partikelgröße von mindestens 175 μm sowie eine stark fissurierte Oberfläche auf. Ein Träger von der oben genannten Partikelgröße ist besonders vorteilhaft, wenn die feinen Exzipienspartikel mindestens 10 Gewichts-% der endgültigen Formulierung ausmachen. Während Formulierungen, die konventionelle Träger enthalten und einen Feinpartikelgehalt von oberhalb 5% aufweisen dazu neigen, schlechte Fließeigenschaften, und oberhalb von 10% sehr schlechte Fließeigenschaften, aufzuweisen, ist gefunden worden, dass die Formulierungen gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung selbst bei Feinstoffgehalten (das heißt Gehalten von wirksamen Partikeln und feinen Exzipienspartikeln) von bis zu 40 Gewichts-% hinreichende Fließeigenschaften aufweisen.
  • Im Stand der Technik sind etliche Ansätze zur Verbesserung der Fließfähigkeitseigenschaften und der respiratorischen Leistungsfähigkeit von wirksamen Bestandteilen mit niedriger Stärke offenbart worden. Die WO 98/31351 beansprucht eine Trockenpulverzusammensetzung, umfassend Formoterol und eine Trägersubstanz, die beide in feinverteilter Form vorliegen, wobei die Formulierung eine lose Schüttdichte von 0,28 bis 0,38 g/ml aufweist. Die Formulierung liegt in Form von Softpellets vor und enthält keinerlei Additiv.
  • Die EP 441740 beansprucht ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Agglomeration und Abmessung nicht-fließfähiger Pulver, die vorzugsweise aus mikronisiertem Formoterolfumarat und feinen Partikeln aus Laktose (Softpellets) bestehen.
  • Darüber hinaus sind verschiedene Verfahren im Stand der Technik darauf gerichtet worden, die Fließfähigkeit von Pulvern für die Inhalation zu verbessern und/oder die Adhäsion zwischen den Arzneimittelpartikeln und den Trägerpartikeln zu vermindern.
    • • GB 1.242.211 , GB 1.381.872 und GB 1.571.629 offenbaren pharmazeutische Pulver für Inhalationszwecke, bei denen das mikronisierte Arzneimittel (0,01-10 μm) jeweils mit Trägerpartikeln mit Größen von 30 bis 80 μm, 80 bis 150 μm und weniger als 400 μm gemischt wird, wobei mindestens 50 Gewichts-% davon oberhalb 30 μm liegen.
    • • Die WO 87/05213 beschreibt einen Träger, umfassend ein Konglomerat aus einem festen wasserlöslichen Träger und einem Schmiermittel, vorzugsweise 1% Magnesiumstearat, zur Verbesserung der technologischen Eigenschaften des Pulvers in einer Weise, um die Reproduzierbarkeitsprobleme zu beseitigen, die nach wiederholter Verwendung einer Inhalationsvorrichtung mit hohem Widerstand auftraten.
    • • Die WO 96/02231 beansprucht eine Mischung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die mikronisierte wirksame Verbindung mit rauen Trägerpartikeln gemischt wird, die eine Partikelgröße von 400 μm bis 1000 μm aufweisen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Komponenten gemischt, bis die Trägerkristalle mit den feinen Partikeln beschichtet sind (maximal für 45 Minuten). Ein Beispiel mit Hilfsadditiven und/oder mit wirksamen Bestandteilen niedriger Stärke ist nicht beschrieben.
    • • Die EP 0.663.815 beansprucht die Zugabe von feineren Partikeln (< 10 μm) zu gröberen Trägerpartikeln (> 20 μm) zur Kontrolle und Optimierung der Menge von zugeführtem Arzneimittel während der Aerosolisierungsphase.
    • • Die WO 95/11666 beschreibt ein Verfahren zur Modifizierung der Oberflächeneigenschaften der Trägerpartikel durch Ent fernen von Schroffheiten in Form kleiner Körner ohne die Größe der Partikel wesentlich zu ändern. Diese vorausgehende Behandlung des Trägers führt dazu, dass die mikronisierten Arzneimittelpartikel schwächeren interpartikulären Adhäsionskräften unterworfen sind.
    • • In der WO 96/23485 werden Trägerpartikel mit einem Antihaft- oder Antireibmaterial gemischt, das aus einem oder mehreren Verbindungen besteht, ausgewählt aus Aminosäuren (vorzugsweise Leucin); Phospholipiden oder Tensiden; die Menge Additiv und das Verfahren des Mischens werden vorzugsweise in einer Weise gewählt, dass keine echte Beschichtung erzeugt wird. Der Erfinder nimmt an, dass das Vorhandensein einer diskontinuierlichen Bedeckung im Gegensatz zu einer "Beschichtung" ein wichtiges und vorteilhaftes Merkmal ist. Die mit dem Additiv gemischten Trägerpartikel werden vorzugsweise dem in der WO 95/11666 offenbarten Verfahren unterzogen.
    • • Kassem (Doktorarbeit, Universität London) offenbart die Verwendung relativ großer Mengen von Magnesiumstearat (1,5%) zur Erhöhung des "respirierbaren" Anteils. Die angegebene Menge ist jedoch zu groß und verringert die mechanische Stabilität der Mischung vor der Verwendung.
    • • Die WO 00/28979 , die nach dem frühesten Prioritätstag dieser Anmeldung veröffentlicht wurde, beschreibt die Verwendung von kleinen Mengen Magnesiumstearat zur Verbesserung der Stabilität von Trockenpulverformulierungen für die Inhalation gegenüber Feuchtigkeit.
    • • Die WO 00/33789 , ebenfalls nach dem frühesten Prioritätstag dieser Anmeldung veröffentlicht, beschreibt ein Exzipienspulver für inhalierbare Arzneimittel, umfassend eine grobe erste Fraktion, eine feine zweite Fraktion und eine ternäres Mittel, das Leucin sein kann.
  • In keiner der vorgenannten Dokumente werden die Merkmale der erfindungsgemäßen Formulierung offenbart und keine der dort offenbarten Lehren trägt zur Lösung des Problems gemäß der vorliegenden Erfindung bei. Alle Versuche, mit guter Fließfähigkeit und hohem Feinpartikelanteil ausgestattete stabile Pulverformulierungen von wirksamen Bestandteilen niedriger Stärke gemäß einem Teil der Lehren des Standes der Technik zu erhalten, zum Beispiel durch Herstellen von geordneten Mischungen, Zugabe eines Feinanteils, bloße Zugabe von Additiven, waren in der Tat erfolglos, wie durch die unten wiedergegebenen Beispiele gezeigt wird. Insbesondere kam es im Stand der Technik oftmals vor, dass die für ein technisches Problem (d.h. die Verbesserung der Dispergierung der Arzneimittelpartikel) vorgeschlagenen Lösungen für die Lösung eines anderen (d.h. die Verbesserung der Fließfähigkeit, mechanischen Stabilität) nachteilig waren oder umgekehrt. Im Gegensatz dazu zeigt die erfindungsgemäße Formulierung sowohl ausgezeichnete rheologische Eigenschaften als auch physikalische Stabilität und gute Leistungsfähigkeit hinsichtlich des Feinpartikelanteils, vorzugsweise mehr als 40%. Die Kohäsivität zwischen den Partnern ist in der Tat in einer solchen Weise angepasst worden, dass sich eine ausreichende Adhäsionskraft ergibt, um die wirksamen Partikel während der Herstellung des Trockenpulvers und in der Zufuhrvorrichtung vor der Verwendung an der Oberfläche der Trägerpartikel zu halten, trotzdem jedoch, selbst bei geringer Turbulenz, wie sie durch Hochwi derstandsvorrichtungen erzeugt wird, die wirksame Dispergierung der wirksamen Partikel im Atmungstrakt zu ermöglichen.
  • Im Gegensatz zu dem, was im Stand der Technik ( EP 441740 ) angegeben worden ist, beeinträchtigt die Anwesenheit eines Additivs bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Integrität der Pellets vor deren Verwendung nicht notwendigerweise.
  • Nach einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Pulvers bereitgestellt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte beinhaltet: (a) gemeinsames Mahlen der Exzipienspartikel und der Additivpartikel, um deren Partikelgröße wesentlich zu verringern; (b) Sphäronisieren durch Mischen der resultierenden Mischung mit den groben Trägerpartikeln, so dass Mischungspartikel an der Oberfläche der groben Trägerpartikel anhaften; und (c) Hinzufügen durch Mischen der wirksamen Partikel mit den sphäronisierten Partikeln. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Schritt (a) unter Verwendung einer Strahlmühle durchgeführt.
  • Nach einem dritten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Pulvers bereitgestellt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte beinhaltet: (a) Mischen der Exzipienspartikel und der Additivpartikel in einem Hochenergiemischer, wobei die Exzipienspartikel eine Ausgangspartikelgröße von weniger als 35 μm aufweisen; (b) Sphäronisieren durch Mischen der resultierenden Mischung mit den groben Trägerpartikeln, so dass die Mischungspartikel an der Oberfläche der groben Trägerpartikel anhaften; und (c) Hinzufügen durch Mischen der wirksamen Partikel mit den sphäronisierten Partikeln. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Exzipienspartikel von Schritt (a) eine Ausgangspartikelgröße von weniger als 15 μm auf.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung in einer Weise bereitgestellt, dass die Additivpartikel die Oberfläche der Exzipienspartikel beziehungsweise der groben Trägerpartikel teilweise beschichten.
  • Es hat sich in einigen Fällen tatsächlich als vorteilhaft herausgestellt, wenn die Partikel für mindestens zwei Stunden verarbeitet werden, um einen guten Feinpartikelanteil (respirierbaren Anteil) und kein Haftproblem bei der Zubereitung zu haben.
  • Im Gegensatz zum Stand der Technik ( WO 98/31351 ) kann der wirksame Bestandteil durch einfaches Mischen in die Mischung aufgenommen werden, wodurch jede mögliche mechanische Beanspruchung vermieden wird, die die Kristallinität von dessen Partikeln stören kann.
  • Die groben und feinen Trägerpartikel können vorteilhaft aus einem beliebigen pharmakologisch annehmbaren inerten Material oder einer Kombination davon bestehen; bevorzugte Träger sind solche, die aus kristallinen Zuckern, insbesondere Laktose, hergestellt sind; die am meisten bevorzugten sind jene, die aus α-Laktose-Monohydrat hergestellt sind. Der Durchmesser der groben Trägerpartikel beträgt vorteilhaft mindestens 175 μm, besonders bevorzugt zwischen 175 und 400 μm und noch weiter bevorzugt zwischen 210 und 355 μm.
  • Eine Reihe von Verfahren kann verwendet werden, um festzustellen, ob Trägerpartikel eine solch fissurierte Oberfläche aufweisen, die die Fähigkeit bietet, vergleichsweise große Feinstoffgehalte im Wesentlichen ohne Trennung zurückzuhalten:
    • 1. Bestimmung der Stampfdichte Die Stampfdichte der fissurierten Trägerpartikel kann etwa 6% oder mehr und vorzugsweise 15% oder mehr niedriger sein als die Stampfdichte von Trägerpartikeln aus demselben Material und mit Partikeleigenschaften von einer Art, wie sie typisch ist für Trägerpartikel, die konventionell zur Herstellung von inhalierbaren Pulvern verwendet worden sind. Im Falle von fissurierten Trägerpartikeln aus kristallinen Zuckern, zum Beispiel Laktose, beträgt die Stampfdichte der fissurierten Partikel nicht mehr als 0,70 g/cm3. Die Stampfdichte von Laktose-Qualitäten, die konventionell bei der Herstellung von kommerziellen DPI-Formulierungen verwendet wurden, beträgt typischerweise etwa 0,8 g/cm3. Stampfdichten, auf die hier Bezug genommen wird, können wie folgt gemessen werden: Ein Messzylinder wird auf einer oberschaligen Waage (2-Platz) gewogen. Ungefähr 50 g Pulver werden in den Messzylinder eingeführt und das Gewicht wird aufgezeichnet. Der das Pulver enthaltende Messzylinder wird an einem Stampfvolumeter (Jel-Stampfvolumeter) angebracht. Das Stampfvolumeter wird auf 200 Stöße eingestellt. Bei jedem Stoß wird der Messzylinder angehoben und eine vorgegebene Strecke fallengelassen. Nach den 200 Stößen wird das Volumen des Pulvers gemessen. Der Stampfvorgang wird wiederholt und das neue Volumen gemessen. Der Stampfvorgang wird fortgesetzt, bis das Pulver sich nicht weiter absetzt. Die Stampfdichte wird berechnet als Gewicht des Pulvers, geteilt durch das endgültige Stampfvolumen. Die Prozedur wird für jedes gemessene Pulver dreimal (jeweils mit neuem Pulver) durchgeführt und die mittlere Stampfdichte aus diesen drei endgültigen Stampfvolumenwerten ermittelt.
    • 2. Quecksilberporosimetrie. Die Quecksilberporosimetrie bestimmt die Porengrößenverteilung und die Beschaffenheit der Oberfläche und Porenstruktur der Partikel. Die Porosimetriedaten werden geeignet über einen Druckbereich von 3,2 kPa bis 8,7 MPa, zum Beispiel unter Verwendung eines Autopore-6200-II-Porosimeters (Micromeritics, Norcross, USA), gesammelt. Die Proben sollten vor der Analyse auf unter 5 Pa evakuiert werden, um Luft und lose gebundenes Oberflächenwasser zu entfernen. Geeignete Laktose ist gekennzeichnet durch eine Schüttdichte von nicht mehr als 0,6 g/cm3. Geeignete Laktose ist auch gekennzeichnet durch ein Gesamtintrusionsvolumen, gemessen durch Quecksilberporosimetrie, von mindestens 0,8 cm3g–1 und bevorzugt mindestens 0,9 cm3g–1. (Es wurde gefunden, dass Laktose mit einer Schüttdichte von 0,6 g/cm3, gemessen durch Quecksilberporosimetrie, eine Stampfdichte von etwa 0,7 g/cm3 aufweist, wohingegen die Diskrepanz zwischen den beiden Verfahren bei niedrigeren Dichten geringer ausfällt.)
    • 3. "Fissur-Index". Der hier verwendete Begriff "Fissur-Index" bezieht sich auf das Verhältnis eines theoretischen Hüllvolumens der Partikel, berechnet aus der Hüllkurve der Partikel, zu dem tatsächlichen Volumen des Partikels, das heißt unter Weglassen der Fissuren innerhalb der Hülle. Geeignete Partikel sind jene, die einen Fissur-Index von mindestens 1,25 aufweisen. Das theoretische Hüllvolumen kann optisch bestimmt werden, zum Beispiel durch Untersuchung einer kleinen Probe der Partikel unter Verwendung eines Elektronenmikroskops. Das theoretische Hüllvolumen der Partikel kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden. Eine elektronenoptische Aufnahme der Probe kann in eine Anzahl Rasterquadrate von ungefähr gleichen Populationen aufgeteilt werden, die jeweils eine repräsentative Probe der Partikel beinhalten. Die Population von einem oder mehreren Rastern kann untersucht werden und die Hüllkurve, die jedes der Partikel umfasst, visuell wie folgt bestimmt werden. Der Feret-Durchmesser für Partikel innerhalb eines Rasters wird in Bezug auf eine feste Achse des Bildes gemessen. Typischerweise werden mindestens zehn Partikel auf ihren Feret-Durchmesser vermessen. Der Feret-Durchmesser ist definiert als die Länge der Projektion eines Partikels entlang einer vorgegebenen Referenzlinie als Abstand zwischen der äußersten linken und rechten Tangente, die senkrecht auf der Referenzlinie stehen. Ein mittlerer Feret-Durchmesser wird erhalten. Ein theoretisches mittleres Hüllvolumen kann dann aus diesem mittleren Durchmesser berechnet werden, um einen repräsentativen Wert für alle Rasterquadrate und damit die gesamte Probe zu erhalten. Die Division dieses Wertes durch die Anzahl von Partikeln ergibt den Mittelwert pro Partikel. Das tatsächliche Volumen der Partikel kann dann wie folgt berechnet werden. Erstens wird die mittlere Masse der Partikel berechnet. Eine Probe von ungefähr 50 mg wird genommen und sein genaues Gewicht auf 0,1 mg erfasst. Anschließend wird durch optische Mikroskopie die genaue Anzahl von Partikeln in dieser Probe festgestellt. Die mittlere Masse eines Partikels kann dann bestimmt werden. Das Verfahren wird dann fünfmal wiederholt, um einen Mittelwert dieses Durchschnitts zu erhalten. Zweitens wird eine festgelegte Masse von Partikeln (typischerweise 50 g) exakt ausgewogen und die Anzahl von Partikeln innerhalb dieser Masse wird unter Verwendung des obigen mittleren Massenwertes für ein Partikel errechnet. Schließlich wird die Partikelprobe in eine Flüssigkeit getaucht, in der die Partikel unlöslich sind, und nach Umwälzung zur Entfernung eingeschlossener Luft wird die Menge der verdrängten Flüssigkeit gemessen. Daraus kann das mittlere tatsächliche Volumen eines Partikels berechnet werden. Der Fissur-Index beträgt vorteilhaft nicht weniger als 1,5 und beträgt zum Beispiel 2 oder mehr.
    • 4. "Rauigkeitskoeffizient". Der Rauigkeitskoeffizient wird verwendet, um das Verhältnis des Umfangs einer Partikelkontur zum Umfang der "konvexen Hülle" zu bezeichnen. Dieses Maß ist verwendet worden, um das Fehlen von Glattheit in der Partikelkontur auszudrücken. Die "konvexe Hülle" ist definiert als eine minimal einschließende Begrenzungslinie, die an eine Partikelkontur angepasst ist, die nirgends konkav ist. (Siehe "The Shape of Powder-Particle Outlines", A. E. Hawkins, Wiley). Der "Rauigkeitskoeffizient" kann optisch wie folgt ermittelt werden. Eine Probe von Partikeln sollte anhand einer elektronenoptischen Aufnahme wie oben kenntlich gemacht identifiziert werden. Für jedes Partikel wird der Umfang der Partikelkontur und der zugehörige Umfang der "konvexen Hülle" gemessen, um den Rauigkeitskoeffizienten zu ergeben. Dies sollte für mindestens zehn Partikel wiederholt werden, um einen Mittelwert zu erhalten. Der mittlere Rauigkeitskoeffizient beträgt mindestens 1,25.
  • Trägerpartikel, die die oben genannte Fähigkeit aufweisen, vergleichsweise große Mengen von Feinmaterial ohne oder mit nur geringer Trennung zurückzuhalten, entsprechen im allgemeinen den obigen Verfahren 1 bis 4, zur Vermeidung von Zwei fein soll jedoch jedes Trägerpartikel, das zumindest einem der Verfahren 1 bis 4 entspricht, als ein fissuriertes Partikel betrachtet werden.
  • Das Additivmaterial, das sich bevorzugt auf der Oberfläche der Trägerpartikel befindet, fördert die Freisetzung der wirksamen Partikel von den Trägerpartikeln bei Betätigung der Inhalationsvorrichtung. Die das Additivmaterial beinhaltende Formulierung sollte jedoch so sein, dass die wirksamen Partikel nicht dazu tendieren, vor der Betätigung der Inhalationsvorrichtung von den Trägerpartikeln freigesetzt zu werden. Das Additivmaterial, das bevorzugt von anderem Material als die Trägerpartikel ist, kann in Form von Partikeln vorliegen, wobei die Additivpartikel an die Oberflächen der Trägerpartikel angeheftet sind.
  • In der internationalen Anmeldung WO 96/23485 sind viele Beispiele für Additivmaterialien angegeben, die so sind, dass die wirksamen Partikel nicht dazu tendieren, vor der Betätigung der Inhalationsvorrichtung von den Trägerpartikeln freigesetzt zu werden, die jedoch bei der Verwendung der Inhalationsvorrichtung freigesetzt werden. "Betätigung der Inhalationsvorrichtung" bezieht sich auf den Vorgang, bei dem eine Dosis des Pulvers aus deren Ruheposition in der Inhalationsvorrichtung entfernt wird, üblicherweise durch einen inhalierenden Patienten. Der Schritt findet statt, nachdem das Pulver gebrauchsfertig in die Inhalationsvorrichtung eingebracht wurde.
  • Wenn es erwünscht ist, zu testen, ob die wirksamen Partikel eines Pulvers dazu tendieren, vor der Betätigung der Inhalationsvorrichtung von den Trägerpartikeln freigesetzt zu wer den, kann ein Test durchgeführt werden. Ein geeigneter Test ist in der internationalen Anmeldung WO 96/23485 (Beispiele 12 und 13) beschrieben. Ein Pulver, dessen Postvibrationshomogenität, gemessen als prozentualer Variationskoeffizient, weniger als etwa 5% beträgt, nachdem es dem beschriebenen Test unterzogen wurde, kann als akzeptabel angesehen werden.
  • Es wird angenommen, dass Additivmaterial von Orten hoher Energie auf den Oberflächen der Trägerpartikel angezogen wird und sich dort anheftet. Bei Einführung der wirksamen Partikel sind viele Orte hoher Energie nunmehr besetzt und die wirksamen Partikel können daher die Orte mit niedrigerer Energie auf den Oberflächen der Trägerpartikel besetzen. Dies führt zu einer leichteren und effizienteren Freisetzung der wirksamen Partikel in den bei der Inhalation erzeugten Luftstrom, wodurch sich eine erhöhte Ablagerung der wirksamen Partikel in der Lunge ergibt.
  • Wie oben angegeben, wurde jedoch gefunden, dass die Zugabe von mehr als einer kleinen Menge Additivmaterials aufgrund der nachteiligen Wirkungen auf die Fähigkeit, die Mischung bei der kommerziellen Herstellung zu verarbeiten, unvorteilhaft sein kann.
  • Es ist ebenfalls vorteilhaft, wenn bei Inhalation des Pulvers so wenig wie möglich von dem Additivmaterial die Lunge erreicht. Obwohl das Additivmaterial besonders vorteilhaft eines ist, dass sicher in die Lunge inhaliert werden kann, ist es doch bevorzugt, dass lediglich ein sehr kleiner Anteil, wenn überhaupt, des Additivmaterials die Lunge, insbesondere die untere Lunge, erreicht. Die Überlegungen, die bei der Auswahl des Additivmaterials und anderer Merkmale des Pulvers gelten, unterscheiden sich daher von den Überlegungen, wenn aus bestimmten anderen Gründen, z.B. zur Verbesserung der Absorption des wirksamen Materials in der Lunge, eine dritte Komponente zu Träger- und wirksamem Material zugegeben wird, in welchem Fall es natürlich vorteilhaft wäre, wenn soviel wie möglich Additivmaterial in dem Pulver die Lunge erreichen würde.
  • Die optimale Menge von Additivmaterial hängt von der chemischen Zusammensetzung und anderen Eigenschaften des Additivmaterials ab. Im Allgemeinen wird die Menge Additiv nicht mehr als 50 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierungen, betragen. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass für die meisten Additive die Menge von Additivmaterial nicht mehr als 10 Gewichts-%, besonders vorteilhaft nicht mehr als 5 Gewichts-%, bevorzugt nicht mehr als 4 Gewichts-% betragen sollte und für die meisten Materialien nicht mehr als 2 Gewichts-% oder sogar nicht mehr als 1 Gewichts-% oder nicht mehr als 0,25 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, betragen wird. Im Allgemeinen beträgt die Menge Additivmaterials mindestens 0,01 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
  • Vorteilhaft ist das Additivmaterial ein Antihaftmaterial und trägt dazu bei, die Kohäsion zwischen den Antihaftmaterialien und den Trägerpartikeln zu vermindern. Um festzustellen, ob ein gegebenes Material ein Antihaftmaterial ist, kann der in der internationalen Anmeldung WO 97/03649 (Seiten 6 und 7) beschriebene Test unter Verwendung eines "Aeroflow"-Gerätes verwendet werden, wobei Antihaftmaterialien solche Additivmaterialien sind, die zu einer Verringerung der mittleren Zeit zwischen Lawinen des Pulvers im Vergleich zu dem Pulver in Abwesenheit des Additivmaterials führen.
  • Vorteilhaft ist das Additivmaterial ein Antireibmittel (Gleitmittel) und ergibt einen besseren Fluss von Pulver in dem Trockenpulverinhalator, was zu einer besseren Dosierreproduzierbarkeit aus der Inhalationsvorrichtung führen wird.
  • Bei Bezugnahme auf ein Antihaftmaterial oder auf ein Antireibmittel soll die Bezugnahme solche Materialien beinhalten, die dazu beitragen, die Kohäsion zwischen den wirksamen Partikeln und den Trägerpartikeln zu vermindern, oder die dazu beitragen werden, den Fluss von Pulver in dem Inhalator zu verbessern, obwohl sie vielleicht üblicherweise nicht als Antihaftmaterial oder als Antireibmittel bezeichnet werden. Zum Beispiel ist Leucin ein Antihaftmaterial, wie es hier definiert ist, und wird allgemein als Antihaftmaterial betrachtet, jedoch ist Lezithin, obwohl es im Allgemeinen nicht als antihaftend angesehen wird, ebenfalls ein Antihaftmaterial wie es hier definiert ist, da es dazu beitragen wird, die Kohäsion zwischen den wirksamen Partikeln und den Trägerpartikeln zu vermindern. Vorteilhaft besteht das Additivmaterial aus physiologisch annehmbarem Material. Wie bereits angegeben ist es bevorzugt, wenn lediglich eine geringe Menge von Additivmaterial die untere Lunge erreicht, und es ist ebenfalls stark bevorzugt, wenn das Additivmaterial ein Material ist, das sicher in die untere Lunge inhaliert werden kann, wo es in den Blutstrom aufgenommen werden kann. Dies ist besonders wichtig, wenn das Additivmaterial in Form von Partikeln vorliegt.
  • Das Additivmaterial kann eine Kombination aus einem oder mehreren Materialien beinhalten.
  • Es wird ersichtlich sein, dass die chemische Zusammensetzung des Additivmaterials von besonderer Bedeutung ist.
  • Es wird darüber hinaus ersichtlich sein, das Additivmaterialien, die natürlich vorkommende tierische oder pflanzliche Substanzen sind, bestimmte Vorteile bieten.
  • Vorteilhaft enthält das Additivmaterial eine oder mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus Aminosäuren und Derivaten davon sowie Peptiden und Polypeptiden, die ein Molekulargewicht von 0,25 bis 100 kDa aufweisen, und Derivaten davon. Aminosäuren, Peptide oder Polypeptide und deren Derivate sind physiologisch annehmbar und ergeben eine akzeptable Freisetzung der wirksamen Partikel bei der Inhalation.
  • Es ist besonders vorteilhaft, wenn das Additivmaterial eine Aminosäure umfasst. Es hat sich herausgestellt, dass Aminosäuren, wenn sie in geringen Mengen als Additivmaterial in dem Pulver vorhanden sind, einen hohen lungengängigen Anteil des wirksamem Materials mit geringer Trennung des Pulvers ergeben, wobei auch sehr wenig von der Aminosäure in die untere Lunge transportiert wird. Hinsichtlich Leucin, einer bevorzugten Aminosäure, wurde gefunden, dass zum Beispiel bei einer durchschnittlichen Pulverdosis lediglich etwa 10 μg Leucin die untere Lunge erreichen würden. Das Additivmaterial kann eine oder mehrere von jeder der folgenden Aminosäuren umfassen: Leucin, Isoleucin, Lysin, Valin, Methionin, Phenylalanin. Das Additiv kann ein Salz oder ein Derivat einer Aminosäure sein, zum Beispiel Aspartam oder Acesulfam K. Bevor zugt bestehen die Additivpartikel im Wesentlichen aus Leucin, vorteilhaft aus L-Leucin. Es hat sich herausgestellt, dass Leucin eine besonders wirksame Freisetzung der wirksamen Partikel bei der Inhalation ergibt. Obwohl in den unten beschriebenen Beispielen die L-Form einer Aminosäure verwendet wird, können die D- und DL-Formen ebenfalls verwendet werden.
  • Additivmaterialien, die eine oder mehrere wasserlösliche Substanzen umfassen, bieten bestimmte Vorteile. Dies befördert die Aufnahme der Substanz durch den Körper, wenn das Additiv die untere Lunge erreicht. Das Additivmaterial kann dipolare Ionen beinhalten, die aus Zwitterionen bestehen können.
  • Alternativ kann das Additivmaterial Partikel aus einem Phospholipid oder einem Derivat davon umfassen. Es wurde gefunden, dass Lezithin ein gutes Material für das Additivmaterial ist.
  • Das Additivmaterial kann eine oder mehrere oberflächenaktive Materialien enthalten oder daraus bestehen, insbesondere Materialien, die in der festen Phase oberflächenaktiv sind, die wasserlöslich sein können, zum Beispiel Lezithin, insbesondere Soja-Lezithin, oder im wesentlichen wasserunlöslich sein können, zum Beispiel feste Fettsäuren wie Laurylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Erucasäure, Behensäure oder Derivate (wie beispielsweise Ester und Salze) davon. Spezifische Beispiele für solche Materialien sind: Magnesiumstearat; Natriumstearylfumarat; Natriumstearyllaktylat; Phosphatidylcholine; Phosphatidylglycerole und andere Beispiele natürlicher oder synthetischer Lungentenside; Liposomale Formulierungen; Laurinsäure und deren Salze, zum Beispiel Natriumlaurylsul fat, Magnesiumlaurylsulfat; Triglyceride wie Dynsan 118 und Cutina HR; und Zuckerester im Allgemeinen.
  • Andere mögliche Additivmaterialien schließen Talkum, Titandioxid, Aluminiumdioxid, Siliziumdioxid und Stärke ein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Additivmaterial" beinhaltet keine kristallinen Zucker. Auch wenn kleine Partikel aus einem oder mehreren kristallinen Zuckern vorhanden sein können, und es sogar bevorzugt ist, dass sie anwesend sind, wie unten beschrieben ist, enthalten Formulierungen, die kleine Partikel kristallinen Zuckers enthalten, auch eine weitere Substanz, die ein Additivmaterial in dem Sinne ist, in dem der Ausdruck hier verwendet wird.
  • Im Falle bestimmter Additivmaterialien ist es wichtig, dass das Additivmaterial in einer geringen Menge zugegeben wird. Zum Beispiel ist Magnesiumstearat stark oberflächenaktiv und sollte dafür daher in geringen Mengen, zum Beispiel 2 Gewichts-%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung, zugegeben werden; Phosphatidylcholine und Phosphatidylglycerole auf der anderen Seite sind weniger aktiv und können vorteilhaft in größeren Mengen zugegeben werden; mit Bezug auf Leucin, das noch weniger aktiv ist, ergibt die Zugabe von 2 Gewichts-% Leucin, bezogen auf das Gewicht des Pulvers, gute Ergebnisse hinsichtlich des respirierbaren Anteils der wirksamen Partikel, geringer Trennung und geringer Menge an Leucin, welches die untere Lunge erreicht; in der WO 96/23485 ist erklärt, dass eine Zugabe einer größeren Menge die Ergebnisse nicht verbessert und insbesondere den respirierbaren Anteil nicht verbessert und daher, obwohl selbst mit 6% Leucin ein vernünftiges Ergebnis erzielt wird, dies nicht bevorzugt ist, da es zu einer erhöhten Menge von Additivmaterial führt, das in den Körper aufgenommen wird und die Verarbeitungseigenschaften der Mischung nachteilig beeinflussen wird. Bei den bevorzugten Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung fissurierter Trägerpartikel ist jedoch gefunden worden, dass erhöhte Mengen von Additivmaterial verwendet werden können und verbesserte respirierbare Anteile ergeben.
  • Das Additivmaterial wird oftmals in partikulärer Form zugegeben werden, es kann jedoch in flüssiger oder fester Form zugegeben werden, und für einige Materialien, insbesondere dann, wenn es nicht einfach sein mag, Partikel aus dem Material zu bilden und/oder wenn diese Partikel besonders klein sein sollten, kann es bevorzugt sein, das Material als Flüssigkeit, zum Beispiel als Suspension oder Lösung, zuzugeben. Selbst dann kann das Additivmaterial des fertigen Pulvers jedoch in partikulärer Form vorliegen. Eine alternative Möglichkeit, die im Bereich der Erfindung liegt, besteht jedoch darin, ein Additivmaterial zu verwenden, das selbst in dem endgültigen im Wesentlichen partikulären Material, das nach wie vor als ein "Trockenpulver" beschrieben werden kann, flüssig bleibt.
  • In einigen Fällen wird ein verbesserter klinischer Nutzen erhalten, wenn das Additivmaterial nicht in Form von Materialpartikeln vorliegt. Insbesondere ist es unwahrscheinlicher, dass das Additivmaterial die Oberfläche der Trägerpartikel verlässt und in die untere Lunge transportiert wird.
  • Wenn das Additivmaterial des fertigen Pulvers partikulär ist, kann die Art der Partikel wesentlich sein. Die Additivpartikel können eine nicht-kugelförmige Gestalt aufweisen. Die Ad ditivpartikel sind vorteilhaft scheibenartig geformte Partikel. Alternativ können die Additivpartikel eine winklige, zum Beispiel Prismen, oder dendritische Gestalt aufweisen. Additivpartikel, die nicht-kugelförmig sind, können leichter als kugelförmige, nicht-winklige Partikel von den Oberflächen der Trägerpartikel entfernt werden, und scheibenartig geformte Partikel können eine verbesserte Oberflächenwechselwirkung und Gleitmittelwirkung zwischen den Trägerpartikeln ergeben.
  • Die Oberfläche der Additivpartikel wird ebenfalls als wichtig betrachtet. Die Oberfläche der Additivpartikel, gemessen unter Verwendung von Gasabsorptionstechniken, beträgt vorzugsweise mindestens 5 m2g–1. In vielen Fällen wurde gefunden, dass Additivmaterial, das kleine scheibenartige Partikel umfasst, bevorzugt ist.
  • Das Additiv kann vorteilhaft Magnesiumstearat sein. Vorteilhaft beinhaltet die Menge Magnesiumstearat in der endgültigen Formulierung zwischen mindestens 0,02 und nicht mehr als 2,5 Gewichts-% (was 2,5 g pro 100 g der endgültigen Formulierung entspricht). Die Menge Magnesiumstearat kann zwischen mindestens 0,05 und nicht mehr als 1,0 Gewichts-%, zum Beispiel zwischen 0,1 und nicht mehr als 0,6 Gewichts-%, oder zwischen 0,2 und 0,4 Gewichts-% betragen. In einigen Fällen, insbesondere wenn die bevorzugten fissurierten Trägerpartikel verwendet werden, kann es bevorzugt sein, dass die Menge Magnesiumstearat zwischen 0,1 und 2 Gewichts-%, zum Beispiel 0,5 bis 1,7 Gewichts-%, insbesondere 0,75 bis 1,5 Gewichts-% beträgt. Vorteilhaft ist der Anteil mit einer Feinpartikelgröße aus 90 bis 99 Gewichts-% des physiologisch annehmbaren Exzipiens und zu 1 bis 10 Gewichts-% des Additivs zusammengesetzt, und das Verhältnis zwischen dem Anteil mit Feinpartikelgröße und dem Anteil grober Trägerpartikel beträgt zwischen 1:99 und 40:60 Gewichts-%, bevorzugt zwischen 5:95 und 30:70 Gewichtsprozent, noch weiter bevorzugt zwischen 10:90 und 20:80 Gewichts-%.
  • Die feinen Exzipienspartikel der Mischung (i) machen im Allgemeinen weniger als 40 Gewichts-% der Gesamtformulierung aus, und machen vorteilhaft nicht mehr als 20%, zum Beispiel nicht mehr als 10%, des Gewichts der Gesamtformulierung aus. Vorzugsweise machen die feinen Exzipienspartikel mindestens 4%, besonders bevorzugt mindestens 5% des Gewichts der Gesamtformulierung aus.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Anteil mit einer Feinpartikelgröße aus 98 Gewichts-% α-Laktose-Monohydrat und 2 Gewichts-% Magnesiumstearat zusammengesetzt, und das Verhältnis zwischen dem Anteil mit einer Feinpartikelgröße und dem aus α-Laktose-Monohydrat-Partikeln bestehenden groben Anteil beträgt 10:90 Gewichts-%.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung weist vorteilhaft eine apparente Dichte vor dem Absetzen von mindestens 0,5 g/ml, bevorzugt von 0,6 bis 0,7 g/ml und einen Carr-Index von weniger als 25, vorzugsweise weniger als 15, auf.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden die Exzipienspartikel und Additivpartikel durch Mahlen, vorteilhaft in einer Kugelmühle, gemeinsam mikronisiert, vorzugsweise bis die endgültige Partikelgröße der Mischung weniger als 35 μm, bevorzugt weniger als 30 μm, weiter bevorzugt weniger als 15 μm beträgt. In einigen Fällen kann sich eine gemeinsame Mikronisierung für mindestens zwei Stunden als vorteilhaft er weisen, obwohl es ersichtlich sein wird, dass die Behandlungszeit im Allgemeinen so ist, dass eine gewünschte Größenreduktion erhalten wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Partikel unter Verwendung einer Strahlmühle gemeinsam mikronisiert.
  • Alternativ wird die Mischung aus den Exzipienspartikeln mit einer anfänglichen Partikelgröße von weniger als 35 μm, bevorzugt weniger als 30 μm, besonders bevorzugt weniger als 15 μm, und den Additivpartikeln durch Mischen der Komponenten in einem Mischer für mindestens 30 Minuten, bevorzugt für mindestens eine Stunde, besonders bevorzugt für mindestens zwei Stunden hergestellt.
  • Im Allgemeinen wird der Fachmann die am besten geeignete Größe der feinen Exzipienspartikel entweder durch Siebung, durch Verwendung eines Klassifizierers oder durch geeignete Anpassung der Zeit des gemeinsamen Mahlens wählen.
  • Der Sphäronisierungsschritt wird durch Mischen der groben Trägerpartikel und des Feinpartikelanteils in einem geeigneten Mischer, z.B. Taumelmischern wie beispielsweise Turbula-, Rotationsmischern oder "Instant"-Mischer wie Diosna, für mindestens 5 Minuten, vorzugsweise für mindestens 30 Minuten, weiter bevorzugt für mindestens zwei Stunden, noch weiter bevorzugt für vier Stunden ausgeführt. In allgemeiner Weise wird der Fachmann die Mischzeit und die Rotationsgeschwindigkeit des Mischers anpassen, um homogene Mischungen zu erhalten.
  • Das Verhältnis zwischen dem sphäronisierten Träger und dem Arzneimittel (dem wirksamen Bestandteil) hängt von der Art der verwendeten Inhalatorvorrichtung und der erforderlichen Dosis ab.
  • Die Mischung der sphäronisierten Träger mit den wirksamen Partikeln wird durch Mischen der Komponenten in geeigneten Mischern wie den oben genannten hergestellt.
  • Vorteilhaft weisen mindestens 90% der Partikel des Arzneimittels eine Partikelgröße von weniger als 10 μm, vorzugsweise weniger als 6 μm, auf.
  • Der mindestens eine wirksame Bestandteil liegt bevorzugt in Form wirksamer Partikel vor. Die wirksamen Partikel, auf die in der gesamten Beschreibung Bezug genommen wird, umfassen eine wirksame Menge von mindestens einem wirksamen Mittel, das therapeutische Wirkung bei Zufuhr in die Lunge aufweist. Die wirksamen Partikel bestehen vorteilhaft im Wesentlichen aus einem oder mehreren therapeutisch wirksamen Mitteln. Geeignete therapeutisch wirksame Mittel können Arzneimittel für die therapeutische und/oder prophylaktische Verwendung sein. Wirksame Mittel, die in die Formulierung aufgenommen werden können, beinhalten jene Produkte, die zur Behandlung von Krankheiten wie einer Atemwegserkrankung üblicherweise oral durch Inhalation verabreicht werden, z.B. β-Agonisten.
  • Die wirksamen Partikel können mindestens einen β-Agonisten umfassen, zum Beispiel eine oder mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus Terbutalin, Salbutamol, Salmeterol und Formoterol. Falls gewünscht, können die wirksamen Partikel mehr als eines dieser wirksamen Mittel umfassen, vorausgesetzt, dass sie unter den Lagerungs- und Einsatzbedingungen miteinander kompatibel sind.
  • Bevorzugt sind die wirksamen Partikel Partikel aus Salbutamolsulfat. Bezugnahmen, die hier auf ein beliebiges wirksames Mittel erfolgen, sind so zu verstehen, dass jedes physiologisch annehmbare Derivat beinhaltet sein soll. Im Falle der oben erwähnten β-Agonisten beinhalten physiologisch annehmbare Derivate insbesondere Salze, einschließlich Sulfaten.
  • Die wirksamen Partikel können Partikel aus Ipatropiumbromid sein.
  • Die wirksamen Partikel können ein Steroid beinhalten, welches zum Beispiel Fluticason sein kann. Das wirksame Prinzip kann ein Cromon beinhalten, welches Natriumcromoglycat oder Nedocromil sein kann. Das wirksame Prinzip kann einen Leukotrienrezeptor-Antagonisten beinhalten.
  • Die wirksamen Partikel können ein Kohlenhydrat, zum Beispiel Heparin, beinhalten.
  • Die wirksamen Partikel können vorteilhaft ein therapeutisch wirksames Mittel für den systemischen Einsatz umfassen, vorausgesetzt, dass das Mittel in der Lage ist, über die Lunge in das Kreislaufsystem aufgenommen zu werden. Zum Beispiel können die wirksamen Partikel Peptide oder Polypeptide oder Proteine wie beispielsweise DNase, Leukotriene oder Insulin (einschließlich substituiertem Insulinen und Proinsulinen), Cyclosporin, Interleukine, Zytokine, Anti-Zytokine und Zytokinrezeptoren, Vakzine (einschließlich Influenza, Masern, "antinarkotische" Antikörper, Meningitis), Wachstumshormon, Leuprolid und verwandte Analoga, Interferone, Desmopressin, Immunglobuline, Erythropoietin, Kalzitonin und Parathyroid hormon umfassen. Die erfindungsgemäße Formulierung kann insbesondere eine Anwendung bei der Verabreichung von Insulin an Diabetes-Patienten erfahren, wodurch die für dieses Mittel verwendeten normalerweise invasiven Verabreichungstechniken vermieden werden.
  • Die erfindungsgemäßen Pulver können vorteilhaft zur Verwendung bei der Schmerzlinderung eingesetzt werden. Nichtopioide analgetische Mittel, die als Schmerzlinderungsmittel enthalten sein können, sind zum Beispiel Alprazolam, Amitriptylin, Aspirin, Baclofen, Benzodiazepine, Bisphosphonate, Koffein, Kalzitonin, Kalzium-regulierende Mittel, Carbamazepin, Clonidin, Kortikosteroide, Dantrolen, Dexamethason, Dinatriumpamidronat, Ergotamin, Flecainid, Hydroxyzin, Hyoscin, Ibuprofen, Ketamin, Lignocain, Lorazepam, Methotrimeprazin, Methylprednisolon, Mexiletin, Mianserin, Midazolam, NSAIDs, Nimodipin, Octreotid, Paracetamol, Phenothiazine, Prednisolon, Somatostatin. Geeignete opioide analgetische Mittel sind: Alfentanilhydrochlorid, Alphaprodinhydrochlorid, Anileridin, Bezitramid, Buprenorphinhydrochlorid, Butorphanoltartrat, Carfentanilcitrat, Ciramadol, Kodein, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Dezocine, Diamorphinhydrochiorid, Dihydrokodein, Dipipanonhydrochlorid, Enadolin, Eptazocinhydrobromid, Ethoheptazincitrat, Ethylmorphinhydrochlorid, Etorphinhydrochlorid, Fentanylcitrat, Hydrocodon, Hydromorphonhydrochlorid, Ketobemidon, Levomethadonhydrochlorid, Levomethadylacetat, Levorphanoltartrat, Meptazinolhydrochlorid, Methadonhydrochlorid, Morphin, Nalbuphinhydrochlorid, Nicomorphinhydrochlorid, Opium, Hydrochloride gemischter Opiumlkaloide, Papaveretum, Oxycodon, Oxymorphonhydrochlorid, Pentamorphon, Pentazocin, Pethidinhydrochlorid, Phenazocinhydrobromid, Phenoperidinhydrochlorid, Picenadolhydrochlorid, Piritramid, Pro piramfumarat, Remifentanilhydrochlorid, Spiradolinmesylat, Sufentanilcitrat, Tilidathydrochlorid, Tonazocinmesylat, Tramadolhydrochlorid, Trefentanil.
  • Die Technik könnte auch verwendet werden für die lokale Verabreichung von anderen Mitteln, zum Beispiel für eine Antikrebswirkung, antivirale Mittel, Antibiotika, Muskelrelaxantien, Antidepressiva, Antiepileptika oder die lokale Zufuhr von Vakzinen an den Atmungstrakt.
  • In einer Form der Erfindung ist der wirksame Bestandteil nicht ein wirksamer Bestandteil, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Budesonid und dessen Epimeren, Formoterol, TA2005 und dessen Stereoisomeren, Salzen davon und Kombinationen davon.
  • Die wirksamen Partikel weisen vorteilhaft einen medianen aerodynamischen Massendurchmesser im Bereich von bis zu 15 μm, zum Beispiel von 0,01 bis 15 μm, bevorzugt von 0,1 bis 10 μm, zum Beispiel von 1 bis 8 μm auf. Am meisten bevorzugt übersteigt der mediane aerodynamische Massendurchmesser der wirksamen Partikel 5 μm nicht. Die wirksamen Partikel sind in einer wirksamen Menge zugegen, zum Beispiel mindestens 0,01 Gewichts und können in einer Menge von bis zu 90 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Trägerpartikeln, Additivmaterialien und wirksamen Partikeln, zugegen sein. Vorteilhaft sind die wirksamen Partikel in einer Menge zugegen, die 60 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Trägerpartikeln, Additivpartikeln und wirksamen Partikeln, nicht übersteigt.
  • Es wird ersichtlich sein, dass der Anteil vorhandenen wirksamen Mittels anhand der Beschaffenheit des wirksamen Mittels gewählt wird. In vielen Fällen wird es bevorzugt sein, dass das wirksame Mittel nicht mehr als 10 Gewichts-%, besonders bevorzugt nicht mehr als 5 Gewichts-% und insbesondere nicht mehr als 2 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Trägerpartikeln, Additivpartikeln und wirksamen Partikeln, ausmacht.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiel 1 – Hartpellet-Formulierung, enthaltend grobe Laktose (CapsuLac 212-355 μm), eine durch Strahlmahlen erhaltene mikronisierte Vorgemisch-Laktose/Magnesiumstearat-Mischung, und Formoterolfumarat als wirksamen Bestandteil
  • a) Herstellung der Formulierung
  • α-Laktose-Monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) mit einer Ausgangspartikelgröße von 50 bis 400 μm (d(v, 0,5) von etwa 170 μm) und Magnesiumstearat mit einer Ausgangspartikelgröße von 3 bis 35 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) im Verhältnis 98:2 Gewichts-% wurden gemeinsam in einer Strahlmühlenvorrichtung gemahlen. Am Ende der Behandlung wurde eine wesentliche Verminderung der Partikelgröße beobachtet (Mischung A).
  • 85 Gewichts-% α-Laktose-Monohydrat CapsuLac (212-355 μm) wurden in einen 240-ml-Edelstahlbehälter gegeben, dann wurden 15 Gewichts-% der Mischung A zugegeben. Die Mischung wurde in einem Turbula-Mischer für 2 Stunden bei 42 UPM gemischt (Mischung B).
  • Mikronisiertes Formoterolfumarat wurde zu der Mischung B zugegeben und in einem Turbula-Mischer für 10 Minuten bei 42 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamem Bestandteil zu 20 mg Träger zu erhalten; die Menge Magnesiumstearat in der endgültigen Formulierung beträgt 0,3 Gewichts-%. Die endgültige Formulierung (Hartpellet-Formulierung) wurde für 10 Minuten stehen gelassen, dann in ein bernsteinfarbenes Glasgefäß transferiert.
  • b) Charakterisierung der mikronisierten Mischung (Mischung A)
  • Die mikronisierte Mischung (Mischung A) wurde anhand von Partikelgrößenanalyse (Malvern-Analyse), Wasserkontaktwinkel und molekularer Oberflächenbeschichtung, ermittelt nach Cassie et al. in Transaction of the Faraday Society 40: 546, 1944, charakterisiert.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 – Mikrovisierte Mischung (Mischung A)
    Partikelgrößenverteilung (μm) Malvern
    d (v, 0,1) 1,58
    d (v, 0,5) 4,19
    d (v, 0,9) 9,64
    Wasserkontaktwinkel 40°
    Beschichtungsgrad 15%*
    • * α-Laktose-Monohydrat-Wasserkontaktwinkel 12°; Magnesiumstearat-Wasserkontaktwinkel 118°.
  • c) Chemische und technologische Charakterisierung der Hartpellet-Formulierung.
  • Die Formulierungsmischung wurde durch ihre Dichte-/Fließfähigkeitsparameter und Einheitlichkeit der Verteilung des wirksamen Bestandteils charakterisiert.
  • Das apparente Volumen und die apparente Dichte wurden nach dem im europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) beschriebenen Verfahren getestet.
  • Pulvermischungen (100 g) wurden in einen graduierten Glaszylinder gegossen und das unabgesetzte apparente Volumen V0 wird abgelesen; die apparente Dichte vor dem Absetzen (dv) wurde berechnet, indem das Gewicht der Probe durch das Volumen V0 geteilt wurde. Nach 1250 Stößen mit der beschriebenen Vorrichtung wird das apparente Volumen nach dem Absetzen (V1250) abgelesen und die apparente Dichte nach dem Absetzen (ds) wurde berechnet.
  • Die Fließfähigkeitseigenschaften wurden nach dem in der Ph. Eur. beschriebenen Verfahren getestet.
  • Pulvermischungen (etwa 110 g) wurden in einen trockenen Trichter gegossen, der mit einer durch ein geeignetes Mittel blockierten Öffnung von geeignetem Durchmesser ausgestattet war. Die Bodenöffnung des Tunnels wird entblockt, und die Zeit, die benötigt wird, damit die gesamte Probe aus dem Trichter fließt, wird aufgezeichnet. Die Fließfähigkeit wird in Sekunden und Zehntelsekunden in Bezug auf 100 g der Probe ausgedrückt.
  • Die Fließfähigkeit wurde auch aus dem Carr-Index bestimmt, der nach folgender Formel berechnet wurde:
    Figure 00390001
  • Ein Carr-Index von weniger als 25 wird üblicherweise als Zeichen guter Fließfähigkeitseigenschaften angesehen.
  • Die Einheitlichkeit der Verteilung des wirksamen Bestandteils wurde durch Entnahme von 10 Proben, die jeweils etwa einer einzelnen Dosis entsprachen, aus verschiedenen Teilen der Mischung ermittelt. Die Menge wirksamen Bestandteils jeder Probe wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 2 – Chemische und technologische Parameter der Hartpellet-Formulierung
    Apparente(s) Volumen/Dichte
    App. Volumen (V0) vor dem Absetzen 156 ml
    App. Dichte (dv) vor dem Absetzen 0,64 g/ml
    App. Volumen (V1250) nach dem Absetzen 138 ml
    App. Dichte (ds) nach dem Absetzen 0,73 g/ml
    Fließfähigkeit
    Flussrate durch 4 mm ⌀ 152 s/100 g
    Carr-Index 12
    Einheitlich der Verteilung des wirksa
    men Bestandteils
    Mittelwert 12,1 μg
    RSD 2,2%
  • d) Bestimmung des Aerosolverhaltens
  • Eine Menge Pulver zur Inhalation wurde in einen Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator (Pulvinal® – Chiesi Pharmaceutical SpA, Italien) gegeben.
  • Die Ermittlung des Aerosolverhaltens wurde durchgeführt unter Verwendung eines modifizierten Zweistufen-Impinger-Gerätes, Twin Stage Impinger TSI (Gerät vom Typ A für die aerodynamische Untersuchung von Feinpartikeln, beschrieben in FU IX, 4° Supplement 1996). Die Ausstattung besteht aus zwei verschiedenen Glaselementen, die untereinander verbunden sind, um zwei Kammern zu bilden, die in der Lage sind, das Pulver zur Inhalation in Abhängigkeit von dessen aerodynamischer Größe zu trennen; die Kammern werden als obere (Stufe 1) beziehungsweise untere (Stufe 2) Trennkammer bezeichnet. Ein Gummiadapter stellt die Verbindung mit dem das Pulver enthaltenden Inhalator sicher. Das Gerät ist an eine Vakuumpumpe angeschlossen, die einen Luftstrom durch die Trennkammern und den angeschlossenen Inhalator erzeugt. Bei Betätigung der Pumpe trägt der Luftstrom die Partikel der Pulvermischung und verursacht deren Ablagerung in den zwei Kammern in Abhängigkeit von ihrem aerodynamischen Durchmesser. Die verwendete Vorrichtung wurde in der Stufe-1-Düse verändert, um einen Grenzwert des aerodynamischen Durchmessers, dae, von 5 μm bei einem Luftstrom von 30 l/min zu erhalten, der als relevante Flussrate für die Pulvinal®-Vorrichtung angesehen wird. Partikel mit höherem dea werden in Stufe 1 abgelagert und Partikel mit niedrigerem dea in Stufe 2. In beiden Stufen wird ein minimales Volumen Lösungsmittel verwendet (30 ml in Stufe 2 und 7 ml in Stufe 1), um die Partikel daran zu hindern, sich an die Wände der Vorrichtung anzuheften und ihre Rückgewinnung daraus zu fördern.
  • Die Bestimmung des Aerosolverhaltens der nach dem Herstellungsverfahren a) erhaltenen Mischung wurde mit dem TSI unter Anwendung einer Luftstromgeschwindigkeit von 30 l/min für 8 Sekunden vorgenommen.
  • Nach Vernebelung von 10 Dosen wurde der Zweistufen-Impinger auseinandergebaut und die in den beiden Trennkammern abgelagerten Arzneimittelmengen wurden durch Waschen mit einer Lösungsmittelmischung gewonnen, und dann in zwei Messkolben, einen für Stufe 1 und einen für Stufe 2, auf ein Volumen von 100 beziehungsweise 50 ml verdünnt. Die Mengen des in den zwei Messkolben gesammelten wirksamen Bestandteils wurden dann durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt. Die folgenden Parameter wurden berechnet: i) das Schussgewicht im Mittel, ausgedrückt als Mittelwert und relative Standardabweichung (RSD), ii) die Feinpartikeldosis (FPD), welches die Menge von Arzneimittel ist, die in Stufe 2 des TSI gefunden wird; iii) die abgegebene Dosis, welches die Menge von Arzneimittel ist, die aus der Vorrichtung geliefert und in Stufe 1 + Stufe 2 zurückgewonnen wird; iv) der Feinpartikelanteil (FPA), welches der prozentuale Anteil der abgegebenen Dosis ist, der die Stufe 2 des TSI erreicht. Die Ergebnisse hinsichtlich des Aerosolverhaltens sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Tabelle 3 – Aerosolverhalten
    Schussgewicht mg (%) Abgegebene Dosis μg FPD μg FPA %
    20,0 (7,8) 9,40 4,44 47,2
  • Die erfindungsgemäße Formulierung zeigt sehr gute Fließeigenschaften, wie durch den Carr-Index gezeigt wird; dieser Parameter ist sehr wichtig, um Konsistenz der zugeführten Dosis zu erhalten, wenn ein Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator mit Pulverreservoir verwendet wird. Das Aerosolverhalten der Formulierung ist mit etwa 50% Arzneimittel, das Stufe 2 des TSI erreicht, ebenfalls sehr gut.
  • Beispiel 2 – Hartpellet-Formulierung, enthaltend grobe Laktose (CapsuLac 212-355 μm), eine durch Kugelmahlen erhaltene mikronisierte Vorgemisch-Laktose/Magnesiumstearat-Mischung, und Formoterolfumarat als wirksamen Bestandteil
  • Mischung A wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, jedoch unter Verwendung von α-Laktose-Monohydrat SorboLac 400 mit einer Ausgangspartikelgröße unterhalb 30 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) und unter Durchführung der gemeinsamen Mikronisierung in einer Kugelmahlvorrichtung für 2 Stunden.
  • Mischung B wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch nach Mischen für 6 min und anschließendes Sieben durch ein 355μm-Sieb.
  • Die endgültige Hartpellet-Formulierung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt.
  • Die Partikelgrößenverteilung, der Wasserkontaktwinkel und der Beschichtungsgrad der mikronisierten Mischung (Mischung A) und die Einheitlichkeit der Verteilung des wirksamen Bestandteils für die endgültige Formulierung (Mischung B), bestimmt wie vorher beschrieben, sind in Tabelle 4 angegeben.
  • Analoge Ergebnisse wurden nach Herstellung der Mischung B durch Mischen für 4 Stunden ohne Sichtung durch ein Sieb erzielt. Tabelle 4 – Charakterisierung der Mischungen A und B
    Mikronisierte Mischung (Mischung A)
    Partikelgrößenverteilung (μm) Malvern
    d (v, 0,1) 0,72 μm
    d (v, 0,5) 2,69 μm
    d (v, 0,9) 21,98 μm
    Wasserkontaktwinkel 52°
    Beschichtungsgrad 25%
    Endgültige Formulierung (Mischung B)
    Einheitlichkeit der Verteilung des Mittel = 11,84 ug
    wirksamen Bestandteils SD = 1,83 %
  • Das In-vitro-Verhalten, bestimmt wie vorher beschrieben, ist in Tabelle 5 wiedergegeben. Tabelle 5 – Aerosolverhalten
    Schussgewicht mg (%) Abgegebene Dosis μg FPD μg FPA %
    20,8 (6,9) 8,57 4,28 49,9
  • Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, zeigt auch eine solche Formulierung sowohl hinsichtlich der Fließfähigkeitseigenschaften als auch des Aerosolverhaltens ausgezeichnete Eigenschaften.
  • Beispiel 3 – Bestimmung der zur Formulierung hinzuzufügenden geeigneten Menge Magnesiumstearat
  • Proben von Vorgemischen wurden wie in Beispiel 2 beschrieben in einer Kugelmahlvorrichtung für 2 Stunden unter Verwendung von α-Laktose-Monohydrat SorboLac 400 (Meggle Microtose) mit einer Ausgangspartikelgröße unterhalb 30 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) und Magnesiumstearat mit einer Ausgangspartikelgröße von 3 bis 35 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) im Verhältnis 98:2, 95:5 und 90:10 Gewichts-% (Mischungen A) hergestellt. Die Mischungen B und die endgültige Hartpellet-Formulierung wurden wie vorher beschrieben hergestellt; die Menge Magnesiumstearat in den endgültigen Formulierungen ergab sich zu 0,3, 0,75 beziehungsweise 1,5 Gewichts-%. Die Einheitlichkeit der Verteilung des wirksamere Bestandteils und das In-vitro-Verhalten wurden wie vorher beschrieben bestimmt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 6 wiedergegeben. Tabelle 6 – Einheitlichkeit der Verteilung und In-vitro-Aerosolverhalten
    Mg-Stearat Mg-Stearat Mg-Stearat
    0,3% 0,75% 1,5%
    Einheitlichkeit des Inhalts
    - Mittel (μg) 11,84
    - RSD (%) 1,83 -
    Schussgewicht
    - Mittel (mg) 20,8 24,7 23,0
    4,28
    49,9
    - RSD (%) 6,9 6,5 2,4
    Abgegebene Dosis (μg) 8,57 10,1 11,1
    FPD (μg) 4,28 3,5 3,6
    ETA (%) 49,9 35 32
  • In allen Fällen wurden gute Leistungen hinsichtlich der Feinpartikeldosis erhalten, insbesondere mit 0,3 Gewichts-% Magnesiumstearat in der endgültigen Formulierung.
  • Beispiel 4 – Pulverformulierungen geordneter Mischungen (vergleichend)
  • Pulvermischungen wurden hergestellt durch Mischen von kommerziell erhältlichem α-Laktose-Monohydrat mit unterschiedlicher Partikelgröße und Formoterolfumarat, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 20 mg Träger zu erhalten. Das Mischen wurde in einem Glasmörser für 30 Minuten durchgeführt. Die Einheitlichkeit der Verteilung des wirksamen Bestandteils und das In-vitro-Aerosolverhalten wurden wie vor her beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 wiedergegeben. Tabelle 7 – Einheitlichkeit der Verteilung und In-vitro-Aerosolverhalten
    Spherolac 100 Spherolac 100 Spherolac 100 Pharmatose 32514
    (63-90 μm) (90-150 μm) (150-250 μm) (30-90 μm)
    Einheitlichkeit
    des Inhalts
    - Mittel (μg) 11,89 11,81 12,98 11,90
    - RSD (%) 3,88 2,17 9,03 10,10
    Schussgewicht
    - Mittel (mg) 25,28 25,23 22,02 22,40
    - RSD (%) 7,73 3,39 6,93 22,00
    Abgegebene Do
    sis (μg) 11,10 10,30 8,50 7,80
    FPD (μg) 1,40 0,70 0,60 1,20
    FPA (%) 12,6 6,8 7,1 15,4
  • Die Ergebnisse zeigen, dass bei Herstellung von Formoterolfumarat als wirksamen Bestandteil enthaltenden geordneten Mischungen gemäß den Lehren des Standes der Technik die Leistung der Formulierungen sehr schlecht ist.
  • Beispiel 5 – Pulverformulierungen, die verschiedene Mengen feiner Laktosepartikel enthalten (vergleichend)
  • Träger A – α-Laktose-Monohydrat Spherolac 100 (90-150 μm) und Sorbolac 400 mit einer Partikelgröße unterhalb 30 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) im Verhältnis 95:5 Gewichtsprozent wurden in einem Mörser für 15 min gemischt.
  • Träger B – α-Laktose-Monohydrat Spherolac 100 (90-150 μm) und mikronisierte Laktose (Partikelgröße unterhalb 5 μm) im Verhältnis 95:5 Gew./Gew. wurden in einem Mörser für 15 min gemischt.
  • Träger C – α-Laktose-Monohydrat Spherolac 100 (150-250 μm) und Sorbolac 400 mit einer Partikelgröße unterhalb 30 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) im Verhältnis 95:5 Gewichts-% wurden in einem Mörser für 30 min gemischt.
  • Träger D – α-Laktose-Monohydrat Spherolac 100 (150-250 μm) und Sorbolac 400 mit einer Partikelgröße unterhalb 30 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) im Verhältnis 95:10 Gewichts-% wurden in einem Mörser für 30 min gemischt.
  • Im Falle aller getesteten Formulierungen wurden die Träger mit Formoterolfumarat im Mörser für 15 min gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 25 mg Träger zu erhalten.
  • Die Ergebnisse hinsichtlich der Einheitlichkeit des Inhalts und des In-vitro-Aerosolverhaltens sind in Tabelle 8 wiedergegeben.
    Träger A Träger B Träger C Träger D
    Einheitlichkeit
    des Inhalts
    - Mittel (μg) 10,96 10,50 11,86 -
    - RSD (%) 1,80 15,01 7,10 -
    Schussgewicht
    - Mittel (mg) 23, 46 22, 29 25,7 19,53
    - RSD (%) 51,43 4,19 3,77 32,02
    Abgegebene Do
    sis (μg) 10,40 9,5 10,1 5,92
    FPD (μg) 1,60 2,3 2,3 1,30
    FPA (%) 15,8 24,4 22,68 21,6
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Leistungen solcher Formulierungen unter den Testbedingungen sehr schlecht sind.
  • Beispiel 6 – "Hartpellet-Formulierung, enthaltend grobe Laktose (PrismaLac-40-Fraktion unterhalb 355 μm) und feine Laktose (vergleichend)
  • α-Laktose-Monohydrat PrismaLac 40 mit einer Partikelgröße unterhalb 355 μm und Sorbolac 400 mit einer Partikelgröße unterhalb 30 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) im Verhältnis 60:40 Gewichts-% wurden zunächst manuell für 10 min umgewälzt, um die Aggregation zu fördern und dann in einem Turbula-Mischer für 30 min bei 42 UPM gemischt. Die sphäronisierten Partikel wurden mit Formoterolfumarat in einem Turbula-Mischer für 30 Minuten bei 42 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 15 mg Träger zu erhalten.
  • Die Ergebnisse hinsichtlich der Einheitlichkeit der Verteilung des wirksamen Bestandteils und des In-vitro-Aerosolverhaltens sind in Tabelle 9 wiedergegeben. Tabelle 9 – Einheitlichkeit der Verteilung des wirksamen Bestandteils und In-vitro-Aerosolverhalten
    Sphäronisierte Partikel
    Einheitlichkeit des Inhalts
    - Mittel (μg) 11,90
    - RSD (%) 18,46
    Schussgewicht
    - Mittel (mg) 18,10
    - RSD (%) 6,80
    Abgegebene Dosis (μg) 11,10
    FPD (μg) 2,10
    EPA (%) 18,9
  • Die Formulierung ohne Magnesiumstearat weist somit unter den Testbedingungen eine schlechte Leistung auf.
  • Beispiel 7 – Wirkung der Zugabe von Magnesiumstearat durch einfaches Mischen
  • Formulierung A (vergleichend) – α-Laktose-Monohydrat Pharmatose 325M (30-100 μm) und Magnesiumstearat im Verhältnis 99,75:0,25 Gewichts-% wurden in einem Turbula-Mischer für 2 Stunden bei 42 UPM gemischt. Die Mischung wurde mit Formoterolfumarat in einem Turbula-Mischer für 30 min bei 42 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 25 mg Träger zu erhalten.
  • Formulierung B (vergleichend) – Wie oben angegeben, jedoch α 5^1245-Laktose-Monohydrat SpheroLac 100 (90-150 μm) an Stelle von Pharmatose 325M.
  • Formulierung C (vergleichend) – α-Laktose-Monohydrat Prisma-Lac 40 (mit einer Partikelgröße unterhalb 355 μm) und mikronisierte Laktose mit einer Partikelgröße unterhalb 5 μm im Verhältnis 40:60 Gewichts-% wurden in einem Turbula-Mischer für 60 min bei 42 UPM gemischt. 99,75 Gewichts-% der erhaltenen Mischung und 0,25 Gewichts-% Magnesiumstearat wurden in einem Turbula-Mischer für 60 min bei 42 UPM gemischt. Die erhaltene Mischung wurde schließlich mit Formoterolfumarat in einem Turbula-Mischer für 30 min bei 42 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 15 mg Träger zu erhalten.
  • Formulierung D – Sorbolac 400 mit einer Partikelgröße unterhalb 30 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) und Magnesiumstearat im Verhältnis 98:2 Gewichts-% wurden in einem Hochschermischer für 120 min gemischt (Mischung A). 85 Gewichts-% α-Laktose-Monohydrat CapsuLac (212-355 μm) und 15 Gewichts-% Mischung A wurden im Turbula für 2 Stunden bei 42 UPM gemischt (Mischung B); die Menge Magnesiumstearat in der endgültigen Formulierung beträgt 0,3 Gewichts-%. Mikronisiertes Formoterolfumarat wurde auf der Mischung B platziert und in einem Turbula-Mischer für 10 min bei 42 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 20 mg Träger zu erhalten.
  • Formulierung E – Mikronisierte Laktose mit einer Partikelgröße unterhalb 10 μm (d(v, 0,5) von etwa 3 μm) und Magnesiumstearat im Verhältnis 98:2 Gewichts-% wurden in einem Sigma-Blattrührer für 60 min gemischt (Mischung A). 85 Gewichts-% α-Laktose-Monohydrat CapsuLac (212-355 μm) und 15 Gewichts-% Mischung A wurden im Turbula für 2 Stunden bei 42 UPM gemischt (Mischung B); die Menge Magnesiumstearat in der endgültigen Formulierung beträgt 0,3 Gewichts-%. Mikronisiertes Formoterolfumarat wurde auf der Mischung B platziert und in einem Turbula-Mischer für 10 min bei 42 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 20 mg Träger zu erhalten.
  • Die Ergebnisse hinsichtlich Einheitlichkeit der Verteilung von wirksamem Bestandteil und In-vitro-Aerosolverhalten sind in Tabelle 10 wiedergegeben. Tabelle 10 – Einheitlichkeit der Verteilung von wirksamem Bestandteil und In-vitro-Aerosolverhalten
    Einheitlichkeit des Formulierung A Formulierung B Formulierung C Formulierung D Formulierung E
    Inhalts
    - Mittel (μg) 7,96 10,50 9,10 10,68 11,32
    - RSD (%) 2,16 8,30 24,90 2,80 3,0
    Schussgewicht
    - Mittel (mg) 24,10 26,50 12,50 22,07 21,87
    - RSD (%) 34,60 8,20 15,30 2,50 4,0
    Abgegebene Dosis (μg) 6,10 7,60 9,60 8,60 9,93
    FPD (μg) 0,60 0,90 1,60 3,38 4,80
    FPA (%) 9,8 11,8 16,7 39,3 48,37
  • Die Formulierungen, bei denen Magnesiumstearat durch einfaches Mischen zu der Laktose zugegeben wird (Formulierungen A-B) und ohne Anwesenheit von zugegebenem feinen Exzipiens zeigen eine sehr schlechte Leistung.
  • Formulierungen, bei denen Magnesiumstearat durch eine Hochenergiemischung zu einer kleinen Menge feiner Laktose (Mischung A der Formulierungen D und E) zugegeben wird, zeigen einen beträchtlichen Anstieg in der Leistung. Darüber hinaus hat die Partikelgröße der verwendeten feinen Laktose eine erhebliche Wirkung auf die Desaggregationseigenschaften der endgültigen Formulierung; in der Tat zeigt die unter Verwendung einer mikronisierten Laktose hergestellte Formulierung E eine erheblich verbesserte Leistung im Vergleich mit Formulierung D.
  • Beispiel 8 – Wirkung der Menge mikronisierten Vorgemisches in der endgültigen Formulierung
  • α-Laktose-Monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) mit einer Ausgangspartikelgröße von 50 bis 400 μm (d(v, 0,5) von etwa 170 μm) und Magnesiumstearat mit einer Ausgangspartikelgröße von 3 bis 35 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) im Verhältnis 98:2 Gewichts-Prozent wurden gemeinsam in einer Strahlmahlvorrichtung gemischt (Mischung A). Verschiedene Verhältnisse von α-Laktose-Monohydrat Capsulac (212-355 μm) und Mischung A wurden in einen Edelstahlbehälter platziert und in einem Turbula-Mischer für vier Stunden bei 32 UPM gemischt (Mischungen B).
  • Mikronisiertes Formoterolfumarat wurde auf der Mischung B platziert und in einem Turbula-Mischer für 30 min bei 32 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 20 mg Gesamtmischung zu erhalten. Die Menge Magnesiumstearat in der endgültigen Formulierung lag im Bereich zwischen 0,05 und 0,6 Gewichts-%.
  • Die Ergebnisse hinsichtlich Einheitlichkeit des wirksamen Bestandteils und In-vitro-Aerosolverhalten sind in Tabelle 11 wiedergegeben. Tabelle 11 – Einheitlichkeit der Verteilung von wirksamem Bestandteil und In-vitro-Aerosolverhalten
    Verhältnis Verhältnis Verhältnis Verhältnis Verhältnis Verhältnis
    97,5:2,5 95:5 92,5:7,5 90:10 80:20 70:30
    Einheitlichkeit des
    Inhalts
    - Mittel (μg) 11,29 12,25 11,53 11,93 11,96 12,00
    - RSD (%) 3,8 5,7 1,5 2,5 2,0 2,0
    Schussgewicht
    - Mittel (mg) 19,27 20,26 20,38 21,05 22,39 22,48
    - RSD (%) 4,7 3,3 3,2 4,3 3,5 3,7
    Abgegebene Dosis
    (μg) 10,58 9,20 10,65 9,18 9,63 9,88
    FPD (μg) 4,18 5,10 6,78 5,9 5,33 5,28
    FPA (%) 39,4 55,4 63,6 64,3 55,3 53,4
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Leistungen aller Formulierungen gut sind.
  • Beispiel 9 – Formulierung, enthaltend Laktose 90–150 μm, eine durch Strahlmahlen erhaltene mikrovisierte Vorgemisch-Laktose/Magnesiumstearat-Mischung, und Formoterol als wirksamen Bestandteil (nicht gemäß der Erfindung)
  • α-Laktose-Monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) mit einer Ausgangspartikelgröße von 50 bis 400 μm (d(v, 0,5) von etwa 170 μm) und Magnesiumstearat mit einer Ausgangspartikelgröße von 3 bis 35 μm (d(v, 0,5) von etwa 10 μm) im Verhältnis 98:2 Gewichts-Prozent wurden gemeinsam in einer Strahlmahlvorrichtung gemischt (Mischung A).
  • 92,5 Gewichts-% α-Laktose-Moriohydrat SpheroLac mit einer Ausgangspartikelgröße von 90 bis 150 μm (d(v, 0,5) von etwa 145 μm) und 7,5 Gewichts-% Mischung A wurden in einen Edelstahlbehälter platziert und in einem Turbula-Mischer für vier Stunden bei 32 UPM gemischt (Mischungen B).
  • Mikronisiertes Formoterolfumarat wurde auf der Mischung B platziert und in einem Turbula-Mischer für 30 min bei 32 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 20 mg Gesamtmischung zu erhalten. Die Menge Magnesiumstearat in der endgültigen Formulierung beträgt 0,15 Gewichts-%.
  • Die Ergebnisse hinsichtlich Einheitlichkeit des wirksamen Bestandteils und In-vitro-Aerosolverhalten sind in Tabelle 12 wiedergegeben. Tabelle 12 – Einheitlichkeit der Verteilung von wirksamem Bestandteil und In-vitro-Aerosolverhalten
    Einheitlichkeit des Inhalts
    - Mittel (μg) 11, 75
    - RSD (%) 1,50
    Schussgewicht
    - Mittel (mg) -
    - RSD (%) -
    Abgegebene Dosis (μg) -
    FPD (μg) 5,71
    FPA (%) 45,2
  • Aus den wiedergegebenen Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Leistungen einer Formulierung, die Standard-Laktose als grobe Trägerfraktion und ein entweder durch gemeinsames Mahlen oder gemeinsames Mischen erhaltenes Feinpartikelanteilexzipiens enthält, sehr gut sind, solange der Anteil feiner Partikel geringer ist als 10 Gewichts-%.
  • Beispiel 10 – Wirkung der Mischdauer (nicht zur Erfindung gehörend)
  • Verschiedene Mischungen wurden durch gemeinsames Mischen von CapsuLac 212-355, mikronisierter Laktose mit einer Partikelgröße unterhalb 10 μm (d(v, 0,5) von etwa 3 μm) und Magnesiumstearat im Verhältnis 89,8:10:0,2 Gewichts-%, in einem Turbula-Mischer (32 UPM) bei ansteigender Mischdauer (1, 2 und 4 Stunden) hergestellt.
  • Mikronisiertes Formoterolfumarat wurde auf jeder Mischung platziert und in einem Turbula-Mischer für 30 min bei 32 UPM gemischt, um ein Verhältnis von 12 μg wirksamen Bestandteils zu 20 mg Gesamtmischung zu erhalten.
  • Die Ergebnisse hinsichtlich des Feinpartikelanteils (EPA) sind in Tabelle 13 wiedergegeben. Tabelle 13 – Wirkung der Mischdauer auf den FPA
    Mischdauer Feinpartikelanteil (%)
    1 Stunde 21,0
    2 Stunden 34,2
    4 Stunden 40,5
  • Die Ergebnisse zeigen, dass gute Leistungen hinsichtlich des Feinpartikelanteils nach Mischen für mindestens zwei Stunden erreicht werden.
  • Beispiel 11
  • 20 g mikrofeine Laktose (Burculo – MMAD etwa 8 μm) und 0,4 g L-Leucin (Ajinomoto) wurden kombiniert und in einer Edelstahl-Kugelmühle, zu ungefähr 50% des Mühlenvolumens gefüllt mit Edelstahlkugeln verschiedenen Durchmessers, platziert. Die Mühle wurde bei ungefähr 60 UPM für etwa 120 Minuten in Rotation versetzt. Das gemahlene Material (MMAD etwa 5 μm) wurde dann von der Mühle und der Oberfläche der Kugeln gewonnen, und wird im Folgenden als Feinstoff bezeichnet.
  • 8 g gesiebte Prismalac-Laktose wurde in ein Glasgefäß gewogen. Prismalac(Marke)-Laktose wird im Vereinigten Königreich von Meggle zur Verwendung für die Tablettenherstellung verkauft. Die bezogene Laktose war auf einem Stapel von Sieben gesiebt worden, um die Siebfraktion zu gewinnen, die durch ein 600-μm-mesh-Sieb, nicht jedoch durch ein 355-μm-mesh-Sieb hindurchtritt. Die Fraktion wird im folgenden als 355-600-Prismalac bezeichnet und besitzt eine mittlere Stampfdichte von 0,49 g/cm3 und eine Schüttdichte, gemessen durch Quecksilberporosimetrie, von 0,47 g/cm3.
  • 1 g der wie oben erhaltenen Feinstoffe und 1 g mikronisiertes Salbutamolsulfat (MMAD ~2 μm) wurden zu dem 355-600-Prismalac in dem Glasgefäß zugegeben. Das Glasgefäß wurde verschlossen und das Gefäß in einem "Turbula"-Taumelmischer platziert. Das Gefäß und dessen Inhalte wurden für ungefähr 30 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 42 UPM umgewälzt.
  • Die so erhaltene Formulierung wurde zu 20 mg pro Kapsel in Gelatinekapseln der Größe 3 gegeben. Die beladenen Kapseln wurden für eine Zeitdauer von 24 Stunden ruhen gelassen. Drei Kapseln wurden dann nacheinander bei einer Flussrate von 60 Litern pro Minute in einen Zweistufen-Impinger geschossen, mit einer modifizierten Stufe-1-Düse von 12,5 mm innerem Durchmesser, von der geschätzt wurde, dass sie einen Grenzdurchmesser von 5,4 um erzeugt. Die Arbeitsweise des Zweistufen-Impingers ist in der WO 95/11666 beschrieben. Die Modifikation eines konventionellen Zweistufen-Impingers, einschließlich der Verwendung modifizierter Stufe-1-Düsen ist von Halworth und Westmoreland (J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:966-972) beschrieben worden. Tabelle 14
    Beispiel 1 Vergleich 1 Vergleich 2
    355-600-Prismalac-Laktose 8 g 80% 8 g 4 g
    Salbutamolsulfat 1 g 10% 1 g 0,5 g
    Mikrofeine Laktose 0,9804 g 9,804% - 0,5 g
    Leucin 0,0196 g 0,196% -
    Feinpartikelanteil 50% 10% 40%
  • Die Zusammensetzung der Formulierung ist oben in Tabelle 14 zusammengefasst.
  • Wie in Tabelle 14 gezeigt, wird der Feinpartikelanteil im Vergleich zu einer Formulierung, die keine zugegebene feine Laktose enthält (Vergleich 1), in Anwesenheit von zugegebener feiner Laktose verbessert (Vergleich 2). Die beste Leistung wird für die Formulierung gemäß der Erfindung halten, die sowohl Leucin als auch feine Laktose enthält. Wenn Prismalac bei den Bestandteilen in Beispiel 11 weggelassen wurde, ergaben sich sehr schlechte Fließeigenschaften für die Formulierung, wodurch eine verlässliche und reproduzierbare Dosierung verhindert wurde. Im Ergebnis wurde gefunden, dass der Feinpartikelanteil sehr variabel war.
  • Beispiel 12
  • Beispiel 11 wurde unter Verwendung von Prismalac-Laktose, die gesiebt worden war, wiederholt, die Siebfraktionen von 212 bis 355 μm (mit mittlerer Stampfdichte von 0,65 g/cm3 und einer Schüttdichte, gemessen durch Quecksilberporosimetrie, von 0,57 g/cm3) wurden gewonnen und an Stelle der in Beispiel 11 verwendeten 355-600-Prismalac-Laktose verwendet. Erneut wurde ein Feinpartikelanteil von etwa 50% erhalten.
  • Beispiel 13
  • Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei das Leucin durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wurde: Lezithin, Stearylamin, Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 zusammengefasst. Tabelle 15
    Additiv Feinpartikelanteil
    Lezithin 50%
    Stearylamin 50%
    Gereinigte Phosphatidylcholine 35%
    Natriumstearylfumarat 40%
  • Beispiel 14
  • 95 g mikrofeine Laktose (Borculo) wurden in ein keramisches Mahlgefäß (hergestellt durch die Pascall Engineering Company) gegeben. 5 g Additivmaterial (L-Leucin) und die keramischen Mahlkugeln wurden zugegeben. Die Kugelmühle wurde bei 60 UPM für 5 Stunden umgewälzt. Das Pulver wurde durch Siebung gewonnen, um die Mahlkugeln zu entfernen.
  • 0,9 g der so erhaltenen 5% L-Leucin in mikrofeiner Laktose enthaltenden Kompositexzipienspartikel wurden mit 0,6 g Budesonid von Hand in einem Mörser gemischt. Dieses Mischen konnte zum Beispiel auch in einem Hochschermischer oder in einer Kugelmühle oder in einer Zentrifugenmühle durchgeführt werden. 20 Gewichtsteile Probe dieses Pulvers wurden mit 80 Gewichtsteilen einer groben Träger-Laktose (siebfraktioniertes Prismalac – Fraktion 355 bis 600 μm) durch Taumeln gemischt. Das Pulver wurde von einem Cyclohaler bei einer Flussrate von 60 1/Minute in einen Mehrstufen-Flüssigimpinger geschossen. Der Feinpartikelanteil (< ungef. 5 μg) betrug 45%.
  • Beispiel 15
  • 98 g mikrofeine (MMAD ungefähr 8 μm) Laktose (hergestellt durch Borculo) wurden in ein Edelstahl-Mahlgefäß gegeben. 300 g Edelstahl-Mahlkugeln mit einem Durchmesser von 10 bis 3 mm wurden zugegeben. 2 g Lezithin wurden zugegeben und das Gefäß wurde in einer Retsch-S100-Zentrifugenmühle angeordnet. Das Pulver wurde für 30 Minuten bei 580 UPM gemahlen und wurde dann gesiebt, um die Mahlkugeln zu entfernen.
  • 1 g Salbutamolsulfat wurden zu 1 g der so erhaltenen 2% Lezithin enthaltenden Kompositexzipienspartikel und zu 8 g siebfraktionierter Prismalac-Laktose (Fraktion 355 bis 600 μm) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 42 UPM umgewälzt. Das erhaltene Pulver wurde von einem Cyclohaler bei einer Flussrate von 60 Litern pro Minute in einen Zweistufen-Impinger geschossen, was einen Feinpartikelanteil (< ungef. 5 Mikrometer) von etwa 44% ergab. Ein ähnliches Beispiel mit einem 2% Leucin-Vorläufer ergab einen Feinpartikelanteil (< ungef. 5 μm) von 52%.
  • Andere Additivmaterialien, die an Stelle von Lezithin zur Bildung von Kompositexzipienspartikeln wie oben beschrieben verwendet werden können, sind: Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Natriumstearat, Lithiumstearat, Stearinsäure, Stearylamin, Sojalezithin, Natriumstearylfumarat, L-Leucin, L-Isoleucin, Oleinsäure, Stärke, Diphosphatidylcholin, Behensäure, Glycerylbehenat und Natriumbenzoat. Pharmazeutisch annehmbare Fettsäuren und Derivate, Wachse und Öle können ebenfalls verwendet werden.
  • Beispiel 16
  • 10 g mikrofeine Laktose (Borculo) wurden mit 1 g Magnesiumstearat und 10 cm3 Cyclohexan kombiniert. 50 g 5-mm-Kugeln wurden zugegeben und die Mischung wurde für 90 Minuten gemahlen. Das Pulver wurde durch Belassen der Paste über Nacht in einem Abzug, um das Cyclohexan zu verdampfen, und anschließendes Kugelmahlen für 1 Minute gewonnen.
  • 0,5 g Salbutamolsulfat wurden zu 0,5 g der so erhaltenen Magnesiumstearat enthaltenden Kompositexzipienspartikel und zu 4 g siebfraktionierter Prismalac-Laktose (Fraktion 355-600 μm) zugegeben. Dies wurde für 30 Minuten bei 62 UPM umgewälzt. Das erhaltene Pulver wurde aus einem Cyclohaler bei einer Flussrate von 60 Litern pro Minute in einen Zweistufen-Impinger geschossen, was einen Feinpartikelanteil (< ungef. 5 μm) von 57% ergab. Der Versuch wurde wiederholt unter Verwendung von Kompositexzipienspartikeln, die 20% Magnesiumstearat enthielten, und ähnliche Ergebnisse wurden erhalten.
  • Beispiel 17
  • 10 g mikrofeine Laktose (Borculo) wurden mit 1 g Leucin und 10 cm3 Cyclohexan kombiniert. 50 g 5-mm-Kugeln wurden zugegeben und die Mischung wurde für 90 Minuten gemahlen. Das Pulver wurde durch Belassen der Paste über Nacht in einem Abzug, um das Cyclohexan zu verdampfen, und anschließendes Kugelmahlen für 1 Minute gewonnen.
  • 0,5 g Salbutamolsulfat, 0,25 g der wie in Beispiel 16 beschrieben hergestellten Magnesiumstearat enthaltenden Kompositexzipienspartikel, 0,25 g der wie oben beschrieben herge stellten Lezithin enthaltenden Kompositexzipienspartikel und 4 g siebfraktionierte Prismalac-Laktose (Fraktion 355-600 μm) wurden kombiniert. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 62 UPM umgewälzt. Das erhaltene Pulver wurde aus einem Cyclohaler bei einer Flussrate von 60 Litern pro Minute in einen Zweistufen-Impinger geschossen, was einen Feinpartikelanteil (< ungef. 5 μm) von ~65% ergab.
  • Beispiel 18
  • 10 g mikrofeine Laktose (Borculo) wurden mit 1 g Lezithin und 10 cm3 Cyclohexan kombiniert. 50 g 5-mm-Kugeln wurden zugegeben und die Mischung wurde für 90 Minuten gemahlen. Das Pulver wurde durch Belassen der Paste über Nacht in einem Abzug, um das Cyclohexan zu verdampfen, und anschließendes Kugelmahlen für 1 Minute gewonnen.
  • 0,5 g Salbutamolsulfat wurden zu 0,25 g der so erhaltenen Lezithin enthaltenden Kompositexzipienspartikel, 0,25 g der wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellten Leucin enthaltenden Kompositexzipienspartikel und 4 g siebfraktionierter Prismalac-Laktose (Fraktion 355-600 μm) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 62 UPM umgewälzt. Das erhaltene Pulver wurde aus einem Cyclohaler bei einer Flussrate von 60 Litern pro Minute in einen Zweistufen-Impinger geschossen, was einen Feinpartikelanteil (< ungef. 5 μm) von 68% ergab.
  • Beispiel 19
  • 95 g Sorbolac 400 (Meggle) wurden mit 5 g Magnesiumstearat und 50 ml Dichlormethan kombiniert und in einer Retsch-S100-Zentrifugenmühle mit 620 g 5-mm-Edelstahl-Kugeln in einem Edelstahlgefäß für 90 Minuten bei 500 UPM gemahlen. Das Pulver wurde nach Verdampfen des Dichlormethans durch kurzes Mahlen (1 Minute) und anschließendes Sieben gewonnen. 10 g der so erhaltenen Kompositexzipiens-/Additivpartikel wurden zu 89,5 g siebfraktionierter Prismalac-Laktose (355-600μm-Fraktion) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 60 UPM umgewälzt, dann wurden 0,5 g Budesonid zugegeben und das Taumeln wurde für weitere 30 Minuten bei 60 UPM fortgesetzt. Das Pulver wurde aus einem Cyclohaler bei 60 l/Minute in einen Zweistufen-Impinger geschossen und ergab einen Feinpartikelanteil (< 5 ungef. μm) von etwa 80%.
  • Beispiel 20
    • (a) Ein Vorgemisch wurde hergestellt, indem ein Additivmaterial und mikrofeine Laktose (< 20 μm) zusammen in einer Kugelmühle gemahlen wurden. Anschließend wurden 1 g des Vorgemisches, 1 g Salbutamolsulfat und 8 g grobe Laktose (Prismalac 355-600) in einem Glasgefäß in einem Turbula-Mischer bei 42 UPM zusammengemischt, um die endgültige Formulierung zu erzeugen. Kapseln der Größe 2 wurden mit 20 mg der Formulierung gefüllt. Für jeden Test wurden 3 Kapseln aus einem Cyclohaler in einen "Schnell-TSI" geschossen, was eine insgesamt zugeführte Dosis von 6 mg Salbutamolsulfat pro Test ergab. Das Additivmaterial wurde aus Lithiumstearat, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Natriumstearylfumarat, Leucin, Lezithin und Stearylamin ausgewählt.
    • (b) Das obige Verfahren (a) wurde unter Verwendung von Leucin wiederholt, mit der Ausnahme, dass das Vorgemisch mit der groben Laktose in einem per Hand geschüttelten Glasgefäß gemischt wurde.
  • Bei dem "Schnell-TSI" handelt es sich um eine modifizierte Methodik, die auf dem konventionellen TSI beruht. Bei dem Schnell-TSI ist die zweite Stufe des Impingers durch ein Glasfaserfilter (Gelman A/E, 76 mm) ersetzt. Dies ermöglicht es, die Feinpartikelfraktion der Formulierung (d.h. Partikel mit einem MMAD < ungef. 5 μm) für die Analyse auf einem Filter zu sammeln. Die Analyse wurde durch Ultraschallbehandlung der Filter in einer 0,06 M NaOH-Lösung durchgeführt und bei 295 nm in einem UV-Spektralphotometer (Spectronic 601) analysiert. Der Feinpartikelanteil entspricht im Wesentlichen dem respirierbaren Anteil der Formulierung.
  • Weitere Details der Formulierungen und des Feinpartikelanteils, die unter Verwendung der oben beschriebenen "Schnell-TSI"-Methode abgeschätzt wurden, sind unten in Tabelle 16 wiedergegeben, wobei SaSO4 sich auf Salbutamolsulfat bezieht.
  • Eine Trennung ist bei den obigen Formulierungen, selbst bei jenen, die 10 und 20% Magnesiumstearat (d.h. bis zu 2% in der endgültigen Zusammensetzung) umfassten, nicht beobachtet worden.
  • Die obigen Verfahren sind auf eine Vielzahl von wirksamen Materialien angewendet worden. Wenn das wirksame Material ein Protein ist, kann dem Mahlen eine Lyophilisation (Gefriertrocknung) des Proteins vorangehen, entweder pur oder in Kombination mit einem Additivmaterial und/oder einem polymeren Stabilisator. Die Gefriertrocknung kann das Protein spröder und leichter mahlbar machen. Das Mahlen kann unter kryogenen (kalten) Bedingungen durchgeführt werden, um die Sprödigkeit des Materials zu erhöhen. Tabelle 16
    Additivmaterial ("AM") % AM im Vorgemisch % AM in Formulierung Masse (mg) SaSO4 Geschätzte % FPA VorgemischMahlverfahren
    Lithiumst. 2 0,2 2,549 2,763 42 46 30 min
    Kalziumst. 2 0,2 2,721 2,633 45 44 1 h
    Magnesiumst. 2 0,2 2,108 2,336 35 39 1 h
    Natriumst. 2 0,2 3,218 3,153 54 53 30 min
    Natriumstearylfumarat 2 0,2 2,261 2,113 38 35 30 min
    Leucin 2 0,2 2,429 2,066 40 34 2 h
    Leucin [12(b)] 2 0,2 2,136 2,600 36 43 2 h
    Leucin 5 0,5 2,782 3,000 46 50 30 min
    Leucin 5 0,5 2,772 2,921 46 49 5 h
    Magnesiumst. 5 0,5 2,438 2,721 41 45 30 min
    Lezithin 2 0,5 3,014 2,884 50 48 30 min
    Stearylamin 2 0,5 2,847 3,037 47 51 30 min
  • Beispiel 21
  • 10 g der gemäß Beispiel 19 erhaltenen Kompositexzipienspartikel enthaltend 5% Magnesiumstearat wurden mit 89,5 g grober Laktose (Prismalac; 355-600-μm-Fraktion) in einem Turbula-Mischer für 30 Minuten gemischt. 0,5 g mikronisiertes Dihydroergotaminmesylat wurden zugegeben und das Mischen in dem Turbula-Mischer wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Pulver wurde aus einem Cyclohaler in einen Mehrstufen-Flüssigimpinger (Gerät C, europäisches Arzneibuch, Verfahren 5.2.9.18, Supplement 2000) geschossen und ergab einen Feinpartikelanteil (< ungef. 5 μ) von etwa 60%.
  • Beispiel 22
  • Kompositexzipienspartikel wurden durch Mahlen von 95 g feiner Laktose (Sorbolac 400 – Meggle) mit 5 g Magnesiumstearat und 50 ml Dichiormethan in einer Retsch-5100-Zentrifugenmühle mit 620 g 5-mm-Edelstahl-Kugeln in einem Edelstahlgefäß für 90 Minuten bei 500 UPM hergestellt. Das Pulver wurde nach Verdampfung des Dichlormethans durch kurzes Mahlen (1 Minute) und anschließendes Sieben gewonnen. 10 g der auf diese Weise erhaltenen Kompositexzipiens-/Additivpartikel wurden zu 89,5 g siebfraktionierte Prismalac-Laktose (355-600μm-Fraktion) zugegeben. Die Mischung wurde in einem Turbula-Mischer für 30 Minuten bei 60 UPM umgewälzt, dann wurden 0,5 g Fentanylcitrat zugegeben und das Taumeln wurde für weitere 30 Minuten bei 60 UPM fortgesetzt. Das so erhaltene Pulver wurde aus einem Cyclohaler bei 60 l/min in einen Zweistufen-Impinger geschossen und ergab einen Feinpartikelanteil (< ungef. 5 μm) von etwa 50%.
  • Beispiel 23
  • Verschiedene Formulierungen, jeweils 89,5 g Prismalac, 10 g Kompositexzipienspartikel und 0,5 g Budesonid gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 kombinierend. Deren Fließfähigkeiten wurden dann unter Verwendung eines FLODEX(Marke)-Testgerätes, hergestellt durch Hanson Research, gemessen. Das FLODEX bietet eine Anzeige über eine Skala von 4 bis 40 mm für die Fließfähigkeit von Pulvern. Die Analyse wurde durchgeführt, indem über einen Trichter 50 g Formulierung in die Haltekammer des FLODEX gegeben wurden, die Formulierung für 1 Minute stehen gelassen wurde und dann die Falltür des FLODEX ausgelöst wurde, um eine Öffnung an der Basis der Haltekammer zu öffnen. Öffnungsdurchmesser von 4 bis 34 mm wurden verwendet, um den Fließfähigkeitsindex zu messen. Die Fließfähigkeit einer gegebenen Formulierung wird als der kleinste Öffnungsdurchmesser bestimmt, durch den der Fluss der Formulierung glatt erfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 dargestellt.
  • Vergleichsdaten sind für eine Formulierung angegeben, die durch Mischen von 45 g Pharmatose 325M Laktose (eine Laktose, die in bestimmten konventionellen Formulierungen verwendet wird) und 5 g mikrofeiner Laktose für 30 Minuten in einem Turbula-Mischer hergestellt wurde. Tabelle 17
    Trägerpartikel Kompositpartikel Fließfähigkeit
    Prismalac 355-600 Leucin:Sorbolac400 1:9 < 4 mm
    Prismalac 355-600 Leucin:Sorbolac400 1:9 < 4 mm
    Prismalac 355-600 Magnesiumstearat:Sorbolac400 1:19 < 4 mm
    Prismalac 355-600 Magnesiumstearat:mikrofeine Laktose 1:19 < 4 mm
    Pharmatose 325 M Mikrofeine Laktose > 34 mm
  • Die Ergebnisse in Tabelle 17 veranschaulichen die ausgezeichnete Fließfähigkeit der Formulierung unter Verwendung fissurierter Laktose.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • 99,5 g von siebfraktioniertem Prismalac (355-600μm-Fraktion) wurden mit 0,5 g Budesonid für 30 Minuten bei 60 UPM umgewälzt. Das Pulver, aus einem Cyclohaler bei 90 Litern pro Minute in einen Mehrstufen-Flüssigimpinger geschossen, ergab einen Feinpartikelanteil (<5 μm) von 38%.

Claims (20)

  1. Ein Pulver für die Verwendung in einem Trockenpulver-Inhalator, wobei das Pulver umfaßt: (i) eine Fraktion mit einer Feinpartikelgröße, die als vorgemischte Mischung mittels Ko-Mahlen oder Hochenergiemahlen eines physiologisch akzeptables Bindemittel und eines Additivs hergestellt wurde, wobei die Mischung eine mittlere Teilchengröße von weniger als 35 μm aufweist; (ii) eine Fraktion grober Partikel mit einem physiologisch akzeptablen Trägermaterial, wobei die groben Partikel einen mittleren aerodynamischen Massendurchmesser von wenigstens 175 μm und eine in hohem Maße zerklüftete Oberfläche aufweisen, wobei die groben Trägerteilchen folgendes aufweisen: (a) eine gerüttelte Dichte, die 0.7 g/cm3 nicht übersteigt; (b) eine Schüttdichte, die mittels Quecksilbereindringporosimetrie gemessen 0.6 g/cm3 nicht übersteigt; und/oder (c) ein Gesamteindringvolumen von wenigstens 0.8 cm3/g, wobei das Trägermaterial Laktose ist; und (iii) wenigstens eine aktive Substanz; wobei die besagte Mischung (i) aus bis zu 99 Gewichts-% an Partikeln des Bindemittels und wenigstens einem Gewichts-% an Additiv besteht und das Verhältnis zwischen den feinen Bindemittelpartikeln und den groben Trägerteilchen zwischen 1:99 und 40:60 Gewichts-% beträgt.
  2. Ein Pulver gemäß Anspruch 1, das in der Form von „harten Pellets" vorliegt, die aus kugelförmigen oder halbkugelförmigen Einheiten bestehen, deren Kern aus groben Partikeln besteht.
  3. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Mischung (i) aus 90 bis 99 Gewichts-% Bindemittelpartikel und aus 1 bis 10 Gewichts-% Additiv besteht.
  4. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Verhältnis zwischen der Fraktion mit einer feinen Partikelgröße und der Fraktion an groben Partikeln wenigstens 10:90 beträgt.
  5. Ein Pulver gemäß Anspruch 4, wobei das Verhältnis zwischen der Fraktion mit einer feinen Partikelgröße und der Fraktion an groben Partikeln zwischen 15:85 und 30:70 Gewichts-% beträgt.
  6. Ein Pulver gemäß den Ansprüchen 1-2, wobei die additiven Partikel teilweise die Oberfläche der feinen Bindemittelpartikel und/oder der groben Trägerteilchen bedecken.
  7. Ein Pulver gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Teilchengröße der Mischung (i) kleiner als 15 μm ist.
  8. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Fraktion mit einer feinen Partikelgröße aus 98 Gewichts-% des physiologisch akzeptablen Bindemittels und 2 Gewichts-% des Additivs besteht und das Verhältnis zwischen der Fraktion mit einer feinen Partikelgröße und der Fraktion an groben Partikeln 10:90 Gewichts-% beträgt.
  9. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Additiv: (a) aus der Klasse der Schmiermittel, der Antihaftmittel oder der Gleitmittel ausgewählt ist; und/oder (b) Magnesiumstearat.
  10. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die groben Trägerteilchen aufweisen: (a) eine gerüttelte Dichte, die 0.7 g/cm3 nicht übersteigt; (b) eine Schüttdichte, die mittels Quecksilbereindringporosimetrie gemessen 0.6 g/cm3 nicht übersteigt; und/oder (c) ein Gesamteindringvolumen von wenigstens 0.9 cm/g, wobei das Trägermaterial Laktose ist.
  11. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das physiologisch akzeptable Bindemittel besteht aus: (a) einem oder mehreren kristallenen Zuckern; und/oder (b) α-Laktose-Monohydrat
  12. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die aktive Substanz eine Teilchengröße von weniger als 10 μm aufweist.
  13. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die aktive Substanz eine Teilchengröße von weniger als 6 μm aufweist.
  14. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Additiv Magnesiumstearat ist und die aktive Substanz(en) nicht ausgewählt ist (sind) aus Budesonid und seinen Epimeren, Formoterol, TA2005 und seinen Steroisomeren, Salzen derselben und Kombinationen daraus.
  15. Ein Pulver gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, das mehr als 5% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung an Partikeln mit einem aerodynamischen Durchmesser von weniger als 20 μm enthält, wobei die Formulierung einen Fließfähigkeitsindex von 12 mm oder weniger aufweist, wobei die Fließfähigkeit mit einer FLODEX (geschütztes Warenzeichen) Prüfvorrichtung ermittelt wird.
  16. Ein Pulver gemäß Anspruch 15, das mehr als 10 Gewichts-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung an Partikeln mit einem aerodynamischen Durchmesser von weniger als 20 μm enthält, wobei die Formulierung einen Fließfähigkeitsindex von 12 mm oder weniger aufweist, wobei die Fließfähigkeit mit einer FLODEX (geschütztes Warenzeichen) Prüfvorrichtung ermittelt wird.
  17. Ein Verfahren zur Herstellung eines Pulvers gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das besagte Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) das gemeinsames Mahlen der Bindemittelpartikel und der additiven Partikel, um dadurch ihre Teilchengröße erheblich zu verringern; (b) die Spheronisierung durch das Vermischen der resultierenden Mischung mit den groben Trägerteilchen derart, daß die Mischungspartikel an der Oberfläche der groben Trägerteilchen haften; (c) das Hinzufügen durch Vermischen der aktiven Partikel mit den spheronisierten Partikeln, wobei vorzugsweise der Schritt a) durchgeführt wird, indem eine Strahlmühle verwendet wird.
  18. Ein Verfahren zur Herstellung eines Pulvers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das besagte Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) das Vermischen der Bindemittelpartikel und der additiven Partikel in einem Hochenergie-Mischer, wobei die Bindemittelpartikel eine Anfangs-Teilchengröße von weniger als 35 μm aufweisen; (b) die Spheronisierung durch das Vermischen der resultierenden Mischung mit den groben Trägerteilchen derart, daß die Mischungspartikel an der Oberfläche der groben Trägerteilchen haften; (c) das Hinzufügen durch Vermischen der aktiven Partikel mit den spheronisierten Partikeln, wobei die Bindemittelpartikel gemäß Schritt a) eine Anfangs-Teilchengröße von weniger als 15 μm aufweisen.
  19. Ein Verfahren gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei die additiven Partikel wenigstens teilweise die Oberfläche der Bindemittelpartikel bedecken.
  20. Ein Pulver, das durch ein Verfahren gemäß Anspruch 18 herstellbar ist.
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