JPWO2006095788A1 - 粒子およびその粒子を含有する製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.01〜20μmの平均粒子径を有する粒子に関する。その粒子を含有する製剤は吸入による肺移行性にすぐれ、また粒子としての分散性も優れていることから取扱が容易であり、本化合物を経肺製剤として用いることができる。
Description
本発明は、tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる一定の粒子径を有する粒子に関する。
さらに詳しくは、本発明は
(1)tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.01〜20μmの平均粒子径を有する粒子、
(2)その製造方法および
(3)上記粒子を用いた製剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は
(1)tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.01〜20μmの平均粒子径を有する粒子、
(2)その製造方法および
(3)上記粒子を用いた製剤に関する。
tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラート(以下、化合物1と略す。)またはその塩はN型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、疼痛(例えば、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛等)の予防および/または治療剤として有用である(特許文献1)。
しかしながら、化合物1は消化管や肝臓等での代謝を受けやすいため、有効な投与量で経口投与することができず、また化合物1は水に難溶であるため、注射剤として使用することも困難であった。
そこで、本発明者らは本化合物を経鼻投与することを検討した。経鼻投与では非晶質性製剤とすることにより生物学的利用能を向上することができた(特許文献2)が、鼻粘膜には多くの神経組織が発達していることから経鼻投与では化合物1による一過性の刺激があること、および鼻粘膜の表面積には限界があることから高用量で経鼻投与をすることは困難であった。
また、化合物1は付着性や凝集性を有し、微粉化が困難であるという問題点も有していた。
また、化合物1は付着性や凝集性を有し、微粉化が困難であるという問題点も有していた。
なお、化合物1の再結晶で得られる結晶の平均粒子径は約120μmであり、かかる粒子を用いると経口投与においては生物学的利用能が低いこと、静脈内投与においては水に難溶であること、経鼻投与においては経口投与よりも生体内吸収率が高くなる一方、経鼻投与では化合物1の刺激性や表面積が狭いことによる投与量の制限があること、といった問題があり、これらの投与経路では本化合物を医薬品として用いるには十分ではなかった。
本発明の目的は、化合物1を含み、生体内移行性に優れ、分散性が良好である粒子およびそれを含有してなる操作性の良い製剤を提供することにある。
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、化合物1を含有してなる粒子の粒子径を約0.01〜約20μmと制御することにより、分散性がよく、さらには驚くべきことに経肺吸入投与による吸収率が向上することを見出した。また、本発明者らは化合物1を肺から吸入するにあたり吸収率を向上させる設計を行い、本発明の粒子からなる優れた製剤とし得ることを見出した。
すなわち、本発明は以下の構成からなる。
すなわち、本発明は以下の構成からなる。
[1]tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.01〜20μmの平均粒子径を有する粒子。
[2]0.03〜5μmの平均粒子径を有する前記1記載の粒子。
[3]水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上を含む前記1記載の粒子。
[4]水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択される1種以上であり、リン脂質が大豆レシチンおよび水添大豆レシチンから選択される1種以上である前記3記載の粒子。
[5]水中粉砕してなる前記3記載の粒子。
[6]糖質を含む前記1記載の粒子。
[7]糖質が乳糖、ブドウ糖またはD−マンニトールである前記6記載の粒子。
[8]tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上の存在下で水中粉砕する工程を有することを特徴とする、tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.03〜5μmの平均粒子径を有する粒子の製造方法。
[9]前記1乃至7のいずれかに記載の粒子を含有してなる製剤。
[10]経肺投与用製剤である前記9記載の製剤。
[11]水中粉砕後、さらに造粒または凍結乾燥してなる前記9記載の製剤。
[12]tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上の存在下で水中粉砕する工程、および噴霧乾燥により造粒する工程を有することを特徴とする、tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.03〜5μmの平均粒子径を有する粒子を含有してなる製剤の製造方法。
[13]前記10記載の製剤を含有してなる吸入用容器。
[14]粒子全体におけるtert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの割合が60〜100w/w%である前記1記載の粒子。
[2]0.03〜5μmの平均粒子径を有する前記1記載の粒子。
[3]水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上を含む前記1記載の粒子。
[4]水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択される1種以上であり、リン脂質が大豆レシチンおよび水添大豆レシチンから選択される1種以上である前記3記載の粒子。
[5]水中粉砕してなる前記3記載の粒子。
[6]糖質を含む前記1記載の粒子。
[7]糖質が乳糖、ブドウ糖またはD−マンニトールである前記6記載の粒子。
[8]tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上の存在下で水中粉砕する工程を有することを特徴とする、tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.03〜5μmの平均粒子径を有する粒子の製造方法。
[9]前記1乃至7のいずれかに記載の粒子を含有してなる製剤。
[10]経肺投与用製剤である前記9記載の製剤。
[11]水中粉砕後、さらに造粒または凍結乾燥してなる前記9記載の製剤。
[12]tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上の存在下で水中粉砕する工程、および噴霧乾燥により造粒する工程を有することを特徴とする、tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.03〜5μmの平均粒子径を有する粒子を含有してなる製剤の製造方法。
[13]前記10記載の製剤を含有してなる吸入用容器。
[14]粒子全体におけるtert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの割合が60〜100w/w%である前記1記載の粒子。
本発明におけるtert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラート(以下、化合物1と称する)を含有してなる粒子を、以下、本発明の粒子と略すことがある。
本発明の粒子を用いた経肺投与用製剤は、肺移行率が約10〜約100%と高い生体内移行性を示すため、低用量でも十分な有効性を発揮することが可能となる。また、本発明の粒子は化合物1を低用量で使用することが可能となることから、投与量を減じることにより、副作用を軽減するなどの理由で患者の負担を軽減することも可能となる。
本発明の粒子の主成分である化合物1は前記特許文献1に記載されており、公知の方法によって製造することができる。
本発明において化合物1を含む「粒子」とは、化合物1のみの粒子であってもよく、または化合物1を含有し、さらに水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上を含有していてもよく、さらに1種以上の糖質を配合していてもよいし、さらに他の製剤基剤(例えば、糖質等)を加えて製剤としてもよい。
「平均粒子径」とは、粒子群が径の不均一な多くの粒子から構成される場合に、その粒子群を代表させる粒子径を表わす。平均粒子径には個数平均径、長さ平均径、面積平均径、体積平均径等の重みづけ平均等があり、特に限定されないが、本発明では体積平均径を表わす。
本発明の粒子における平均粒子径、すなわち体積平均径として好ましくは、約0.01〜約20μmであり、より好ましくは約0.03〜約10μmであり、さらに好ましくは約0.03〜約5μmであり、特に好ましくは約0.1〜約3μmである。
さらには、本発明の粒子は、リン脂質、水溶性高分子等を含有させることで、粒子自身の付着性や凝集性を解消することができ、その結果、分散性に優れるとともに、経肺吸入性に優れ、経肺投与により化合物1を生体内に高い割合で送達することができる。
本発明の粒子の肺移行率として好ましくは、約10〜約100%であり、より好ましくは約20〜約70%である。
かかる肺移行率を達成するための基準として、例えば、空気力学的粒径(空気力学径)が挙げられる。空気力学的粒径とは、その粒子と沈降速度が同じで、密度が1g/cm3かつ球形である粒子の粒径と定義される。これは粒子の沈降距離の差や、粒子を加速したときの慣性の差を利用して求めることができる。例えば、実施例で用いるアンダーセンカスケードインパクターは、空気力学的粒径によって分粒して捕集するものであり、例えば、流速28.3L/分で吸引した場合、各部位への沈着粒子の空気力学的粒径は、スロートおよびプレセパレーターでは、10μm以上、ステージ0では9.0〜10.0μm、ステージ1では5.8〜9.0μm、ステージ2では4.7〜5.8μm、ステージ3では3.3〜4.7μm、ステージ4では2.1〜3.3μm、ステージ5では1.1〜2.1μm、ステージ6では0.65〜1.1μm、ステージ7では0.65〜0.43μm、フィルターでは0.43μm未満であるとされている。本発明では、流速28.3L/分で吸引した場合、ステージ3、4、5、6、7およびフィルターに移行する空気力学的粒径4.7μm以下の粒子が肺へ移行するものとし、流速60L/分で吸引した場合、ステージ2、3、4、5、6およびフィルターに移行する空気力学的粒径4.7μm以下の粒子が肺へ移行するものとし、イン・ビトロ肺移行量およびイン・ビトロ肺移行率を算出している。
経肺投与製剤に用いる粒子として好ましい空気力学的粒径は約0.01〜約10μmであり、より好ましくは約0.01〜約4.7μmである。
本発明における上記粒子径を有する粒子は、公知の方法で製造された化合物1を粉砕することによって得ることができる。粉砕方法としては乾式粉砕、湿式粉砕(例えば、水中粉砕等)、超音波粉砕、レーザー粉砕等が挙げられ、特に限定されないが、例えば、湿式粉砕が好ましく、さらには水中粉砕が好ましい。
化合物1は水に難溶であり、かつ、高い撥水性を有するため、化合物1をそのままで水に懸濁することは困難であり、水溶性高分子やリン脂質を懸濁化剤として用いることにより水中粉砕を行うことができる。リン脂質、水溶性高分子等の存在下で水中粉砕を行うことが好ましく、それにより、所望の平均粒子径を有する粒子を得ることができる。
化合物1は水に難溶であり、かつ、高い撥水性を有するため、化合物1をそのままで水に懸濁することは困難であり、水溶性高分子やリン脂質を懸濁化剤として用いることにより水中粉砕を行うことができる。リン脂質、水溶性高分子等の存在下で水中粉砕を行うことが好ましく、それにより、所望の平均粒子径を有する粒子を得ることができる。
水中粉砕とは、物質を直接乾燥状態で粉砕するのではなく、物質がほとんどまたは全く溶解しない液体存在下で粉砕することをいい、一般に乾式粉砕よりも小さな粒子を与えることができる。
水中粉砕とは、主に液体として水を用いるものであるが、水に加えて適宜有機溶媒を組み合わせてもよい。かかる有機溶媒としては例えば、n−ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、メタノール等から選択される1種以上が挙げられる。
リン脂質としては特に限定されないが、例えば、大豆レシチン等の天然リン脂質が好ましく、大豆レシチンに水素添加して得られる水添大豆レシチンも好ましい。
水溶性高分子としては水溶性セルロース類が好適に用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースがさらに好ましい。
大豆レシチン、水添大豆レシチン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた場合、例えば、他の天然リン脂質、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)、DMPG(ジミリストイルホスファチジルコリン)、卵黄レシチン等よりも分散性、肺移行性、造粒性等において優れた性質を示す。
本発明の粒子には、リン脂質や水溶性高分子の他に、さらに糖質が配合されていてもよい。糖質としては、例えば、糖類(単糖類、二糖類および多糖類等)、糖アルコール、その他のポリオール等が含まれる。糖類としては乳糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、メレジトース等が好ましく、糖アルコールとしてはラクチトール、マルチトール、D−マンニトール等が好ましく、その他プルラン、デンプン等も好ましい。
本発明において、本発明の粒子を含有してなる製剤とは、一定の粒子径を有する化合物1単独、またはさらに水溶性高分子やリン脂質等を含有してなる粒子からなる製剤である。
リン脂質としては特に限定されないが、例えば、大豆レシチン等の天然リン脂質が好ましく、大豆レシチンに水素添加して得られる水添大豆レシチンも好ましい。
水溶性高分子としては水溶性セルロース類が好適に用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースがさらに好ましい。
大豆レシチン、水添大豆レシチン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた場合、例えば、他の天然リン脂質、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)、DMPG(ジミリストイルホスファチジルコリン)、卵黄レシチン等よりも分散性、肺移行性、造粒性等において優れた性質を示す。
本発明の粒子には、リン脂質や水溶性高分子の他に、さらに糖質が配合されていてもよい。糖質としては、例えば、糖類(単糖類、二糖類および多糖類等)、糖アルコール、その他のポリオール等が含まれる。糖類としては乳糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、メレジトース等が好ましく、糖アルコールとしてはラクチトール、マルチトール、D−マンニトール等が好ましく、その他プルラン、デンプン等も好ましい。
本発明において、本発明の粒子を含有してなる製剤とは、一定の粒子径を有する化合物1単独、またはさらに水溶性高分子やリン脂質等を含有してなる粒子からなる製剤である。
リン脂質または水溶性高分子の配合量は、化合物1を100質量部としたときにそれぞれ、約1〜約20質量部が好ましい。さらに好ましくは約3〜約15質量部である。かかる範囲の配合量においては、化合物1の水中粉砕を好適に行うことができる。
本粒子は経肺製剤として投与するのに適切な粒子径を有するものであり、粉砕後乾燥することによって得られた粒子は付着性や凝集性を解消した結果、分散性の優れた製剤となる。
本発明において乾燥とは、水中粉砕で用いた水等の液体を留去することを表わし、具体的手段としては造粒による乾燥、凍結乾燥等が挙げられる。
造粒としては例えば、撹拌造粒、押出し造粒、噴霧乾燥造粒、噴霧乾燥式流動層造粒、転動造粒、転動流動層造粒、圧力スウィング造粒、遠心転動造粒のいずれも好ましいが、特に噴霧乾燥造粒が好ましい。
造粒としては例えば、撹拌造粒、押出し造粒、噴霧乾燥造粒、噴霧乾燥式流動層造粒、転動造粒、転動流動層造粒、圧力スウィング造粒、遠心転動造粒のいずれも好ましいが、特に噴霧乾燥造粒が好ましい。
水中粉砕で得られた本発明の粒子を乾燥する際に、本発明の粒子を肺に移行させるためのキャリアーとしておよび/または付着性や凝集性を低減するための製剤基剤として、薬理学的に許容される糖質を用いてもよい。粉砕物の粒子を滑らかな球形にすることによって、付着性や凝集性を低減することができる。
本発明中、糖質は粒子を形成する成分として配合してもよいし、上記のように本発明の粒子を肺に移行させるためのキャリアーとして配合してもよい。
本発明中、糖質は粒子を形成する成分として配合してもよいし、上記のように本発明の粒子を肺に移行させるためのキャリアーとして配合してもよい。
本発明で使用できる糖質としては、糖類(単糖類、二糖類および多糖類等)、糖アルコール、その他のポリオール等が含まれる。糖類としては乳糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、メレジトース等が好ましく、糖アルコールとしてはラクチトール、マルチトール、D−マンニトール等が好ましく、その他プルラン、デンプン等も好ましい。乳糖としては吸入用乳糖が知られており、本発明でも好ましく用いることができる。吸入用乳糖としては、例えば、ラクトヘールLH300、ラクトヘールLH200、ラクトヘールLH100(いずれも商品名、フリースランド・フーズ・ドモ社)が挙げられる。またそれ以外の乳糖として、450M DMV乳糖、325M DMV乳糖、レスピトース(いずれも商品名、DMVインターナショナル社)、200M NZ乳糖(商品名、フォンテラ社)、プリズマラック40、カプスラック60、サチェラック80、スフェロラック100、インハラック70、インハラック120、インハラック230、グラニュラック70、グラニュラック140、グラニュラック200、グラニュラック230(いずれも商品名、メグルファルマ社)等も好ましく使用できる。
糖質としては、粒子径が比較的大きいものであっても、本発明の粒子を高い割合で肺へと移行させることができる。かかる場合、糖質は例えば、キャリアーとして使用される。キャリアーとは、化合物1を含む粒子(薬物粒子)と糖質粒子との混合粒体であって、吸入器から気道内に噴霧される際に、薬物粒子を気管、気管支等の下気道にまで到達させる一方、自らは口腔、咽頭あるいは喉頭に留まり、肺へと移行しにくいものをいう。キャリアーとして用いる場合の糖質の平均粒子径は、約1〜約150μmが好ましく、約1〜約50μmがより好ましい。
このような糖質粒子としては、付着性や凝集性の軽減との観点から、表面が滑らかなもの、すなわち表面エネルギーが小さなものが好ましい。表面エネルギーが小さな糖質粒子としては、例えば噴霧乾燥造粒品が好ましく使用できる。
本粒子を経肺吸入用製剤として用いるにあたり、さらにその他の製剤基剤、例えば、界面活性剤、分散補助剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、崩壊補助剤、増粘剤、懸濁化剤、乳化剤、矯味剤、保存剤、安定化剤、pH調節剤、抗酸化剤、清涼化剤、離型剤等を含有していてもよく、これらを一種以上適宜配合して用いることができる。
また経肺吸入用製剤は、用時吸入器に装填するカプセル、あるいは、ブリスターに充填されていてもよく、吸入器の薬物貯蔵タンク等の容器に充填されていてもよい。
かかる経肺吸入用製剤または該製剤を充填した容器は、吸入器を用いて患者が必要に応じて簡便に服用することができる。
かかる経肺吸入用製剤または該製剤を充填した容器は、吸入器を用いて患者が必要に応じて簡便に服用することができる。
界面活性剤としては、例えばドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルトリオレエート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール400、セチルピリジニウムクロリド、ソルビタントリオレエート(商品名スパン85)、ソルビタンモノオレエート(商品名スパン80)、ソルビタンモノラウエート(商品名スパン20)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(商品名HCO−60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(商品名ツイーン20)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(商品名ツイーン80)、天然資源由来のレシチン(商品名エピクロン)、オレイルポリオキシエチレン(2)エーテル(商品名ブリジ92)、ステアリルポリオキシエチレン(2)エーテル(商品名ブリジ72)、ラウリルポリオキシエチレン(4)エーテル(商品名ブリジ30)、オレイルポリオキシエチレン(2)エーテル(商品名ゲナポル0−020)、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体(商品名シンペロニック)、ステアリルトリエタノールアミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート等が挙げられる。
分散補助剤としては、上記の界面活性剤やそれ以外として、例えばヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、エタノール、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、カンテン末、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、D−ソルビトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、トリオレイン酸ソルビタン、乳糖、濃グリセリン、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポビドン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、マクロゴール、ミリスチン酸イソプロピル、メチルセルロース、流動パラフィン、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
賦形剤としては例えば、白糖、乳糖、D−マンニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶セルロース、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、マルトース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては例えば、結晶セルロース、D−マンニトール、デキストリン、澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、白糖、ショ糖等が挙げられる。
結合剤としては例えば、結晶セルロース、D−マンニトール、デキストリン、澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、白糖、ショ糖等が挙げられる。
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ドデシル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ等が挙げられる。
崩壊剤および崩壊補助剤としては例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
崩壊剤および崩壊補助剤としては例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
増粘剤としては例えば、グリセリン、多価アルコール(マクロゴール等)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
懸濁化剤および乳化剤としては例えば、上記界面活性剤やそれ以外として、多価アルコール(例えば、マクロゴール等)、ソルビトール、D−マンニトール、蔗糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
矯味剤としては例えば、クエン酸、メントール、グリチルリチンアンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉末等が挙げられる。
保存剤としては例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等が挙げられる。
保存剤としては例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等が挙げられる。
安定化剤としては例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、システイン、グルタチオン、チオ酢酸、メチオニン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ尿素、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸、エデト酸ナトリウム、アセタミド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸、フェノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチン等が挙げられる。
pH調節剤としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、l−メントール、dl−メントール、カンファー、ハッカ水等が挙げられる。
その他、本発明の粒子を含有する製剤は芳香剤、防湿剤、共力剤、防腐剤、噴射剤、流動化剤、可塑剤、緩衝剤等とともに用いることができる。
抗酸化剤としては例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、l−メントール、dl−メントール、カンファー、ハッカ水等が挙げられる。
その他、本発明の粒子を含有する製剤は芳香剤、防湿剤、共力剤、防腐剤、噴射剤、流動化剤、可塑剤、緩衝剤等とともに用いることができる。
本発明の粒子を製剤として供するにあたり、化合物1の経肺投与による肺組織への到達、および化合物1の吸収部位から血流への移行を向上すべく、化合物1の粒子径を吸入に適したものとすることが好ましい。
すなわち化合物1を水中粉砕して得られた粒子の粒子径は噴霧乾燥造粒、凍結乾燥等により、空気力学的に、肺組織に送達するのに適したものとなる。
すなわち化合物1を水中粉砕して得られた粒子の粒子径は噴霧乾燥造粒、凍結乾燥等により、空気力学的に、肺組織に送達するのに適したものとなる。
一般に経肺投与は呼吸器疾患の治療に用いられることが多いが、化合物1を含有する本粒子は広大な表面積を有する肺胞領域を介して血中に吸収され、作用が迅速に発揮される。そのため、全身性疾患の治療および/または予防のために用いる薬剤にも適用可能である。
化合物1を含有してなる約0.01〜約20μmの平均粒子径を有する粒子は、粒子全体における化合物1の割合として好ましくは約60〜約100w/w%、より好ましくは約75〜約95w/w%であり、より好ましくは約80〜約95w/w%である。
本発明の化合物1を含有する粒子は、例えば、エアロゾル剤、加圧式定量噴霧式吸入剤、吸入用粉末剤等として使用することができる。
患者の自発呼吸に依存し、カプセル、ブリスターまたは吸入器の薬物貯蔵タンクに充填した分散可能な吸入用製剤またはエアロゾル剤を用いて局所および全身治療のために経肺投与することができる。
患者の自発呼吸に依存し、カプセル、ブリスターまたは吸入器の薬物貯蔵タンクに充填した分散可能な吸入用製剤またはエアロゾル剤を用いて局所および全身治療のために経肺投与することができる。
本発明において使用するための好適なカプセルは、例えば、市販のもの(例えば、カプスゲル社、クオリカプス社等が提供するゼラチンカプセル、ポリエチレングリコール配合ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル等)を用いることができる。カプセルの材質として具体的には、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン等が挙げられる。
経肺投与用の製剤は常法により調製され、例えば、有効成分である化合物1を含有する粒子を例えば薬理学的に許容される添加剤等とともに均一な混合物とすることができる。さらに、カプセル、ブリスター、または吸入器の薬物貯蔵タンク等に充填し、カプセル、またはブリスターの場合、さらに吸入器に装填し、通常患者自身の吸気により吸入器から粒子が吸入され、薬物粒子として肺内に沈着する。
また、本発明の粒子を含有してなる製剤をそのまま吸入器に充填し、そこから吸入してもよい。
また、本発明の粒子を含有してなる製剤をそのまま吸入器に充填し、そこから吸入してもよい。
本明細書中で使用する「吸入器」としては特に限定されないが、「粉末吸入器」が好ましい。「粉末吸入器」とは、患者の自発的な呼吸により当該装置内に入っている薬物製剤を分散およびエアロゾル化する吸入装置(受動乾燥粉末吸入器)を意味し、そして薬物製剤を分散およびエアロゾル化するためにエネルギーを提供するための手段、例えば、圧縮ガスおよび振動または回転要素を含んでなる吸入装置(活性乾燥粉末吸入器)を含んでいてもよい。
粉末吸入器としては粒子を水分から保護し、そして過度に投与される危険のない設計によるものが好ましい。さらに化合物1を安定に維持すること、吸収部位である肺への高沈積、投与量による誤差を最小化し、口内での貯留を最小限とすること、粉末吸入器への付着が少ないこと、吸入抵抗が少ないこと、また粉末剤をカプセルおよびブリスターに入れて粉末吸入器より服用する場合にはカプセルおよびブリスターへの粒子の付着が少ないこと等が所望される。かかる粉末吸入器としては、特に限定されないが、例えば、モノヘラー、ジェットヘラー、スピンヘラー、ディスクヘラー、イーヘラー、イージーヘラー、タービュヘラー、ロトヘラー、ウルトラヘラー、ハンディヘラー、タイフン、アキュヘラー、スカイヘラー、ツイストヘラー、ベッドヘラー、ジャイロヘラー、ノボライザー、ブリスターインヘラー、ダイレクトヘラー等の各種吸入器が挙げられる。
本発明における経肺投与用製剤はエアロゾル剤とすることもできる。エアロゾル剤とは、噴射剤(例えば、代替フロン、液化ガス噴射剤(例えば、フッ化炭化水素、液化石油、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等)、圧縮ガス(例えば、可溶性ガス(例えば、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等)、不溶性ガス(例えば、窒素ガス等)等)に加圧下で薬物の溶液、乳化液あるいは懸濁液を噴射装置(バルブ)のついた加圧式定量噴霧吸入器(pMDI)と呼ばれる加圧容器に充填し、用時ガスの圧力によって霧状、泡沫状、粉末状に噴出される製剤をいう。投与時は、噴射剤が加圧下のpMDIから開放されると噴射剤が気化し、溶解・分散していた薬物が通常薬物の微粒子粉末となって気道内に沈着する。
[医薬品への適用]
本発明の粒子は医薬品の原末として有用であり、例えば、経肺投与を介して高い生体内移行性を示す。本発明によって得られた製剤は医薬として安全に使用することができ、哺乳動物、とりわけヒトに対して、優れたN型カルシウムチャネル阻害作用を示すことから、例えば疼痛(例えば、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛等)等の予防および/または治療剤として有用である。
本発明の粒子は医薬品の原末として有用であり、例えば、経肺投与を介して高い生体内移行性を示す。本発明によって得られた製剤は医薬として安全に使用することができ、哺乳動物、とりわけヒトに対して、優れたN型カルシウムチャネル阻害作用を示すことから、例えば疼痛(例えば、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛等)等の予防および/または治療剤として有用である。
以下、製剤例、比較例、吸収実験例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の吸入実験において、カスケードインパクターは第28改正米国薬局方に掲載されている吸入製剤の粒子径評価装置であり、基本的な操作方法は第28改正米国薬局方に従って行った。化合物の肺からの吸収度を予測するにあたり、吸入製剤の肺移行性の評価を、インビトロでカスケードインパクターを用いることによって実施することができる。
なお、粒子径の測定は、エアロゾルOTのヘキサン溶液(20mM)を分散媒として使用した。試験管に測定粒子を入れ、1mLの分散媒を加え、懸濁液とした。懸濁液を1分間、超音波処理し、レーザー回折粒度分布測定装置(SALD−2100;島津製作所(株))を用いて、粒子径を測定した。なお、懸濁液中の粒子径を測定する場合にはエアゾールOTの代わりに0.1%ポリソルベート80水溶液を分散媒として使用した。
製剤例1:懸濁液剤の調製
HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)−SL(150g)およびドデシル硫酸ナトリウム(SDS)(1.5g)を精製水(2548.5g)に溶解させた後、化合物1(300g)を懸濁させた。次いで、その懸濁液を粉砕機により水中粉砕して、経肺投与用懸濁液(3000g)(理論濃度10%w/w,定量濃度8.37%w/w)を得た。得られた懸濁液中の化合物1の平均粒子径は、201nmであった。
HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)−SL(150g)およびドデシル硫酸ナトリウム(SDS)(1.5g)を精製水(2548.5g)に溶解させた後、化合物1(300g)を懸濁させた。次いで、その懸濁液を粉砕機により水中粉砕して、経肺投与用懸濁液(3000g)(理論濃度10%w/w,定量濃度8.37%w/w)を得た。得られた懸濁液中の化合物1の平均粒子径は、201nmであった。
製剤例2:懸濁液剤の調製
HPC−SL(100g)およびドデシル硫酸ナトリウム(1g)を精製水(1699g)に溶解させた後、化合物1(200g)を懸濁させた。次いで、その懸濁液を粉砕機により水中粉砕して、化合物1の懸濁液(2000g)(理論濃度10%w/w,定量濃度9.69%w/w)を得た。この懸濁液(5g)を、HPC−SL(5.556w/w%)およびドデシル硫酸ナトリウム(0.056w/w%)の精製水(94.389w/w%)溶液(57.5g)で希釈し、経肺投与用懸濁液を得た。得られた懸濁液中の化合物1の平均粒子径は、395nmであった。
HPC−SL(100g)およびドデシル硫酸ナトリウム(1g)を精製水(1699g)に溶解させた後、化合物1(200g)を懸濁させた。次いで、その懸濁液を粉砕機により水中粉砕して、化合物1の懸濁液(2000g)(理論濃度10%w/w,定量濃度9.69%w/w)を得た。この懸濁液(5g)を、HPC−SL(5.556w/w%)およびドデシル硫酸ナトリウム(0.056w/w%)の精製水(94.389w/w%)溶液(57.5g)で希釈し、経肺投与用懸濁液を得た。得られた懸濁液中の化合物1の平均粒子径は、395nmであった。
比較例1:経口投与用製剤の製造
d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸(2.5mL)およびポリエチレングリコール(2.5mL)を混合し、化合物1(40mg)をこの混液へ加えて加温し溶解させた。次いで、精製水(15mL)をこの混液へ加えて、経口投与用マイクロエマルジョン製剤(20mL)(濃度2mg/mL)を得た。
d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸(2.5mL)およびポリエチレングリコール(2.5mL)を混合し、化合物1(40mg)をこの混液へ加えて加温し溶解させた。次いで、精製水(15mL)をこの混液へ加えて、経口投与用マイクロエマルジョン製剤(20mL)(濃度2mg/mL)を得た。
比較例2:経鼻投与用製剤の製造
アセトンおよびエタノール混合溶媒(1/1)に固形分濃度が7.5%、化合物1/ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナート(AQOAT AS−LF)の質量比が1対2となるように懸濁液を調液した。これをTCSD(日本車輌製造(株))を用いて噴霧乾燥造粒を行い、噴霧乾燥造粒品を得た。この造粒品(200g)およびステアリン酸マグネシウム(2g)をFM-VG01(パウレック(株))に投入し、1/15Mリン酸緩衝液(100mL)を20g/分で噴霧し、高速撹拌造粒を行い、コーミル(φ4.75)により湿式整粒後、流動層造粒機を用いて乾燥させた。得られた造粒品をロールグラニュレーターにより整粒し、粒子径75〜180μmの造粒品を得た。これをスーパータブと混合し、得られた薬物含量8%の製剤粉末をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(2号)に20mg充填した。
比較例3:静脈内投与用懸濁液の製造
ポリオキシエチレンヒドロキシステアレートと日本薬局方プロピレングリコールの混合液(7/3)に化合物1(20mg)を加え、約70℃で混合した。ここへ1M塩酸(24.79μL)を加え、約60℃で溶解し、5mLにメスアップした。この原液にマッキルバイン緩衝液(pH4.0、15mL)を加え撹拌し、1mg/mLの化合物1を含有する溶液を得た。マッキルバイン緩衝液は,0.025Mのクエン酸水溶液に0.05Mのリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、pH4.0とした。
アセトンおよびエタノール混合溶媒(1/1)に固形分濃度が7.5%、化合物1/ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナート(AQOAT AS−LF)の質量比が1対2となるように懸濁液を調液した。これをTCSD(日本車輌製造(株))を用いて噴霧乾燥造粒を行い、噴霧乾燥造粒品を得た。この造粒品(200g)およびステアリン酸マグネシウム(2g)をFM-VG01(パウレック(株))に投入し、1/15Mリン酸緩衝液(100mL)を20g/分で噴霧し、高速撹拌造粒を行い、コーミル(φ4.75)により湿式整粒後、流動層造粒機を用いて乾燥させた。得られた造粒品をロールグラニュレーターにより整粒し、粒子径75〜180μmの造粒品を得た。これをスーパータブと混合し、得られた薬物含量8%の製剤粉末をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(2号)に20mg充填した。
比較例3:静脈内投与用懸濁液の製造
ポリオキシエチレンヒドロキシステアレートと日本薬局方プロピレングリコールの混合液(7/3)に化合物1(20mg)を加え、約70℃で混合した。ここへ1M塩酸(24.79μL)を加え、約60℃で溶解し、5mLにメスアップした。この原液にマッキルバイン緩衝液(pH4.0、15mL)を加え撹拌し、1mg/mLの化合物1を含有する溶液を得た。マッキルバイン緩衝液は,0.025Mのクエン酸水溶液に0.05Mのリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、pH4.0とした。
吸収実験例
1.経肺投与(2mg/kg)
雄のアカゲザル(3匹、平均体重3.35kg、年齢5)をケタミン麻酔後、気管カテーテルを挿入し、さらにカテーテルの内側から投与チューブを挿入して、製剤例1で製造した懸濁液を2mg/kgの投与量で肺に投与した。投与前および投与後(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8時間)、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
1.経肺投与(2mg/kg)
雄のアカゲザル(3匹、平均体重3.35kg、年齢5)をケタミン麻酔後、気管カテーテルを挿入し、さらにカテーテルの内側から投与チューブを挿入して、製剤例1で製造した懸濁液を2mg/kgの投与量で肺に投与した。投与前および投与後(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8時間)、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
2.経肺投与(0.2mg/kg)
雄のカニクイザル(3匹、平均体重3.5〜4.5kg、年齢5〜6)をケタミン麻酔後、気管カテーテルを挿入し、さらにカテーテルの内側から投与チューブを挿入して、製剤例2で製造した懸濁液を0.2mg/kgの投与量で肺に投与した。投与前および投与後(0.25、0.5、1、2、3、4、8、12時間)、橈側皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
雄のカニクイザル(3匹、平均体重3.5〜4.5kg、年齢5〜6)をケタミン麻酔後、気管カテーテルを挿入し、さらにカテーテルの内側から投与チューブを挿入して、製剤例2で製造した懸濁液を0.2mg/kgの投与量で肺に投与した。投与前および投与後(0.25、0.5、1、2、3、4、8、12時間)、橈側皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
3.経口投与(3mg/kg)
雄のアカゲザル(3匹、平均体重3.5kg、年齢3)の口から経口投与チューブを挿入して、比較例1で製造した製剤5.25mL(3mg/kg)を経口投与した。投与後(0.5、1、2、4、6時間)、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
雄のアカゲザル(3匹、平均体重3.5kg、年齢3)の口から経口投与チューブを挿入して、比較例1で製造した製剤5.25mL(3mg/kg)を経口投与した。投与後(0.5、1、2、4、6時間)、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
4.経鼻投与(0.4mg/kg)
雄のカニクイザル(3匹、平均体重4kg、年齢5〜6)の鼻へジェットライザーの投与口を挿入して、比較例2で製造した製剤を1カプセル/片鼻(両鼻で0.4mg/kg)で経鼻投与した。投与後(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8時間)、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
5.静脈内投与(0.4mg/kg)
雄のカニクイザル(3匹、平均体重4kg、年齢5〜6)に対して比較例3で製造した製剤を0.4mg/kgの濃度で静脈内に投与した。投与後、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
雄のカニクイザル(3匹、平均体重4kg、年齢5〜6)の鼻へジェットライザーの投与口を挿入して、比較例2で製造した製剤を1カプセル/片鼻(両鼻で0.4mg/kg)で経鼻投与した。投与後(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8時間)、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
5.静脈内投与(0.4mg/kg)
雄のカニクイザル(3匹、平均体重4kg、年齢5〜6)に対して比較例3で製造した製剤を0.4mg/kgの濃度で静脈内に投与した。投与後、肘部皮静脈より採血し、得られた血液を遠心分離後、血漿を得、化合物1の濃度を測定した。
[結果]
経肺投与および経口投与における化合物1の血漿中濃度の時間推移を図1に示す。また、それらの結果より、生物学的利用能(BA(%))を算出した。
なお、BAは「(経肺投与のAUC/経肺投与の投与量)/(静脈内投与のAUC/静脈内投与の投与量)×100」(%)で示される数値を表わし、AUCは血中濃度−時間曲線下面積(ng・hr/ml)を表わす。
その結果、経口投与した場合のBAは0.2%であるのに対し、経肺投与した場合のBAは103.4%(0.2mg/kg)と93.4%(2mg/kg)でどちらの場合もほぼ100%であり、450倍以上のBAの改善が見られた。これらの結果より、化合物1を含む経肺投与用製剤は吸収性を顕著に改善することが明らかである。
静脈内投与、経肺投与および経鼻投与における化合物1の血漿中濃度の時間推移を図2に示す。この結果から、化合物1を含有する経肺投与用製剤は経鼻投与と比較しても顕著に吸収性を改善することが明らかである。
経肺投与および経口投与における化合物1の血漿中濃度の時間推移を図1に示す。また、それらの結果より、生物学的利用能(BA(%))を算出した。
なお、BAは「(経肺投与のAUC/経肺投与の投与量)/(静脈内投与のAUC/静脈内投与の投与量)×100」(%)で示される数値を表わし、AUCは血中濃度−時間曲線下面積(ng・hr/ml)を表わす。
その結果、経口投与した場合のBAは0.2%であるのに対し、経肺投与した場合のBAは103.4%(0.2mg/kg)と93.4%(2mg/kg)でどちらの場合もほぼ100%であり、450倍以上のBAの改善が見られた。これらの結果より、化合物1を含む経肺投与用製剤は吸収性を顕著に改善することが明らかである。
静脈内投与、経肺投与および経鼻投与における化合物1の血漿中濃度の時間推移を図2に示す。この結果から、化合物1を含有する経肺投与用製剤は経鼻投与と比較しても顕著に吸収性を改善することが明らかである。
製剤例3:化合物1と乳糖の混合
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を乾式粉砕し、平均粒子径4.5μmの粉砕物を得た。粉砕物(3g)に3種類の乳糖(商品名:ラクトヘールLH300(50%径3μm)、ラクトヘールLH200(50%径90μm)、ラクトヘールLH100(50%径120μm)、いずれもフリースランド・フーズ・ドモ社)(3g)をそれぞれ混合し、355μmの篩を用いて、篩過混合を3回実施して、以下の表1に示す3種類の処方の混合物を得た(数値は相対質量を表わす)。
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を乾式粉砕し、平均粒子径4.5μmの粉砕物を得た。粉砕物(3g)に3種類の乳糖(商品名:ラクトヘールLH300(50%径3μm)、ラクトヘールLH200(50%径90μm)、ラクトヘールLH100(50%径120μm)、いずれもフリースランド・フーズ・ドモ社)(3g)をそれぞれ混合し、355μmの篩を用いて、篩過混合を3回実施して、以下の表1に示す3種類の処方の混合物を得た(数値は相対質量を表わす)。
製剤例4:化合物1およびHPMCを含んでなる水中粉砕造粒製剤の調製
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を粉砕した。粉砕物(20g)を0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC5E、信越化学工業(株))水溶液(380g)に懸濁させ、マイクロフルイダイザーM−110−E/H(みづほ工業(株))で、圧力150MPaで水中粉砕し、平均粒子径約0.95μmの化合物1の懸濁液を得た。この懸濁液(50g)をミニスプレードライヤーB−290(入熱温度200℃、排熱温度85〜90℃、アスピレーター流量27m3/時間、送液速度2〜2.5g/分、噴霧空気流量601L/時間)で噴霧乾燥し、造粒物(1.8g)を得た。これを355μmの篩により篩過し、表2に示す処方の製剤を得た(数値は相対質量を表わす)。
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を粉砕した。粉砕物(20g)を0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC5E、信越化学工業(株))水溶液(380g)に懸濁させ、マイクロフルイダイザーM−110−E/H(みづほ工業(株))で、圧力150MPaで水中粉砕し、平均粒子径約0.95μmの化合物1の懸濁液を得た。この懸濁液(50g)をミニスプレードライヤーB−290(入熱温度200℃、排熱温度85〜90℃、アスピレーター流量27m3/時間、送液速度2〜2.5g/分、噴霧空気流量601L/時間)で噴霧乾燥し、造粒物(1.8g)を得た。これを355μmの篩により篩過し、表2に示す処方の製剤を得た(数値は相対質量を表わす)。
製剤例5:化合物1および水添大豆レシチンを含んでなる水中粉砕造粒製剤の調製
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を乾式粉砕した。粉砕物(60g)を水添大豆レシチン(1.5%H−精製大豆レシチン、味の素ヘルシーサプライ(株))水溶液(340g)に懸濁させ、マイクロフルイダイザーM−110−E/H(みづほ工業(株))で、圧力150MPaで水中粉砕し、平均粒子径約0.6μmの化合物1の懸濁液を得た。この懸濁液(15g)に精製水(30g)を加え、混合物をミニスプレードライヤーB−290(入熱温度200℃、排熱温度85〜90℃、アスピレーター流量27m3/時間、送液速度2〜2.5g/分、噴霧空気流量601L/時間)で噴霧乾燥造粒し、造粒物(2.1g)を得た。これを355μmの篩により篩過し、表3に示す処方の製剤を得た(数値は相対質量を表わす)。
なお、水添大豆レシチンに代えて、クエン酸およびDKエステル(ショ糖・脂肪酸エステル)をそれぞれ用いた場合には懸濁液を調製することができるものの、水中粉砕で微粒子を得ることができなかった。ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールをそれぞれ用いた場合には懸濁液を調製することができるが、粒子の分散が不十分であった。クレアチニン、クロロブタノール、ニコチン酸アミド、マクロゴール4000、カルメロースナトリウム、およびヒアルロン酸ナトリウムをそれぞれ用いた場合には、化合物1を水と十分に混和することができなかった。
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を乾式粉砕した。粉砕物(60g)を水添大豆レシチン(1.5%H−精製大豆レシチン、味の素ヘルシーサプライ(株))水溶液(340g)に懸濁させ、マイクロフルイダイザーM−110−E/H(みづほ工業(株))で、圧力150MPaで水中粉砕し、平均粒子径約0.6μmの化合物1の懸濁液を得た。この懸濁液(15g)に精製水(30g)を加え、混合物をミニスプレードライヤーB−290(入熱温度200℃、排熱温度85〜90℃、アスピレーター流量27m3/時間、送液速度2〜2.5g/分、噴霧空気流量601L/時間)で噴霧乾燥造粒し、造粒物(2.1g)を得た。これを355μmの篩により篩過し、表3に示す処方の製剤を得た(数値は相対質量を表わす)。
製剤例6:化合物1、水添大豆レシチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる水中粉砕造粒製剤の調製
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を粉砕した。粉砕物(20g)を0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC5E;信越化学工業(株))水溶液(380g)に懸濁させ、マイクロフルイダイザーM−110−E/H(みづほ工業(株))を用いて、圧力150MPaで水中粉砕し、平均粒子径約0.95μmの化合物1の懸濁液を得た。この懸濁液(50g)に水添大豆レシチン(1.5%H−精製大豆レシチン;2.5mg)を加え、1時間混合後、ミニスプレードライヤーB−290(入熱温度200℃および排熱温度85〜90℃、アスピレーター流量27m3/時間、送液速度2〜2.5g/分および噴霧空気流量601L/時間)で噴霧乾燥造粒し、造粒物(1.9g)を得た。これを355μmの篩により篩過し、表4に示す処方の製剤を得た(数値は相対質量を表わす)。
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を粉砕した。粉砕物(20g)を0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC5E;信越化学工業(株))水溶液(380g)に懸濁させ、マイクロフルイダイザーM−110−E/H(みづほ工業(株))を用いて、圧力150MPaで水中粉砕し、平均粒子径約0.95μmの化合物1の懸濁液を得た。この懸濁液(50g)に水添大豆レシチン(1.5%H−精製大豆レシチン;2.5mg)を加え、1時間混合後、ミニスプレードライヤーB−290(入熱温度200℃および排熱温度85〜90℃、アスピレーター流量27m3/時間、送液速度2〜2.5g/分および噴霧空気流量601L/時間)で噴霧乾燥造粒し、造粒物(1.9g)を得た。これを355μmの篩により篩過し、表4に示す処方の製剤を得た(数値は相対質量を表わす)。
製剤例7:化合物1の乾式粉砕粒子の調製
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を乾式粉砕し、処方7の製剤とした。化合物1の平均粒子径は約4.5μmであった。
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を乾式粉砕し、処方7の製剤とした。化合物1の平均粒子径は約4.5μmであった。
製剤例8:水中粉砕した粒子に乳糖を加えて噴霧乾燥して得た製剤
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を粉砕した。粉砕物(20g)を0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC5E、信越化学工業(株))水溶液(380g)に懸濁させ、マイクロフルイダイザーM−110−E/H(みづほ工業(株))で、圧力150MPaで水中粉砕し、平均粒子径約0.95μmの化合物1の懸濁液を得た。この懸濁液(50g)にNZ乳糖(0.05g、0.25g、0.5gまたは1g;フォンテラ社製)を加え、混合物をミニスプレードライヤーB−290(入熱温度200℃、排熱温度85〜90℃、アスピレーター流量27m3/時間、送液速度2〜2.5g/分、噴霧空気流量601L/時間)で噴霧乾燥し、造粒物(1.8g)を得た。これを355μmの篩により篩過し、表5に示す処方の製剤を得た(数値は相対質量を表わす)。
ファインインパクトミル100UPZ((株)ホソカワミクロン)を用いて、ピンディスク(回転数17500rpm)で、化合物1(1.2kg)を粉砕した。粉砕物(20g)を0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC5E、信越化学工業(株))水溶液(380g)に懸濁させ、マイクロフルイダイザーM−110−E/H(みづほ工業(株))で、圧力150MPaで水中粉砕し、平均粒子径約0.95μmの化合物1の懸濁液を得た。この懸濁液(50g)にNZ乳糖(0.05g、0.25g、0.5gまたは1g;フォンテラ社製)を加え、混合物をミニスプレードライヤーB−290(入熱温度200℃、排熱温度85〜90℃、アスピレーター流量27m3/時間、送液速度2〜2.5g/分、噴霧空気流量601L/時間)で噴霧乾燥し、造粒物(1.8g)を得た。これを355μmの篩により篩過し、表5に示す処方の製剤を得た(数値は相対質量を表わす)。
実験例1:吸入器を用いたイン・ビトロ肺移行率の測定
製剤例3で製造した処方3−1、処方3−2および処方3−3の製剤を用いてカスケード・インパクターでイン・ビトロでの肺移行率を求めた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル(2号)に化合物1が20mgとなるように、試料を充填した。これを粉末吸入器であるジェットヘラー(リバースチャンバー;(株)日立製作所)に装填し、カスケードインパクターにて吸入流速28.3L/分で8秒間吸入した。
カプセル、インダクションポート、プレセパレーター、ステージ0、ステージ1、ステージ2、ステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6、ステージ7およびフィルターの12分画における化合物1の残存量および到達量を定量し、また吸入器における残存量は質量変化分より計算した。イン・ビトロ肺移行量として、4.7μmステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6、ステージ7およびフィルターの6分画を肺到達分として、化合物1の総量およびイン・ビトロ肺移行率(製剤に対するイン・ビトロ肺移行量の割合)を測定した。乳糖を加えずに製剤化した処方7の製剤とともに、結果を表6に示す。
その結果、粒子径の小さいラクトヘールLH300(処方3−1)およびラクトヘールLH200(処方3−2)を用いることによって、乳糖を加えない処方(処方7)や粒子径の大きいラクトヘールLH100(処方3−3)を用いるよりも優れた肺移行性を示した。
製剤例3で製造した処方3−1、処方3−2および処方3−3の製剤を用いてカスケード・インパクターでイン・ビトロでの肺移行率を求めた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル(2号)に化合物1が20mgとなるように、試料を充填した。これを粉末吸入器であるジェットヘラー(リバースチャンバー;(株)日立製作所)に装填し、カスケードインパクターにて吸入流速28.3L/分で8秒間吸入した。
カプセル、インダクションポート、プレセパレーター、ステージ0、ステージ1、ステージ2、ステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6、ステージ7およびフィルターの12分画における化合物1の残存量および到達量を定量し、また吸入器における残存量は質量変化分より計算した。イン・ビトロ肺移行量として、4.7μmステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6、ステージ7およびフィルターの6分画を肺到達分として、化合物1の総量およびイン・ビトロ肺移行率(製剤に対するイン・ビトロ肺移行量の割合)を測定した。乳糖を加えずに製剤化した処方7の製剤とともに、結果を表6に示す。
実験例2:吸入器を用いたイン・ビトロ肺移行率の評価
(1)吸入器としてジェットヘラーを用いた場合
吸入器としてジェットへラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、製剤例6の処方6−1の製剤の肺移行性を測定した。
(2)吸入器としてモノヘラーを用いた場合
ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(3号)に化合物1が20mgとなるように製剤例6の処方6−1の製剤を充填した。これをモノヘラー(ミアット社)に装填し、カスケードインパクターにて吸入流速60L/分で4秒間吸入した。化合物1のカプセル、インダクションポート、プレセパレーター、ステージ−1、ステージ0、ステージ1、ステージ2、ステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6およびフィルターの12分画の残存量および到達量は化合物1を定量し、吸入器残存量は質量変化により計算した。イン・ビトロ肺移行量として、ステージ2、ステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6およびフィルターの6分画に到達した化合物1のイン・ビトロ肺移行性を測定した。結果を表7に示す。
カスケードインパクターを用いたイン・ビトロ吸入特性評価の結果、治療域である肺に約45〜52%の化合物1を含有する粒子を送達可能であることが示唆された。
表7に示されるように、ジェットヘラー、モノヘラーのいずれも吸入特性が好ましいが、より好ましくはモノヘラーを吸入器として用いる場合である。モノヘラーはジェットヘラーよりも構造が単純で、吸入器中に化合物1を含有する粒子が残留しにくいこと、圧力損失が小さく、吸入が容易であることからも好ましい。
その結果本発明により、肺に効率よく送達できる粒子が調製でき、難治性疼痛治療に有用な化合物1の粒子の設計が可能であることが示された。
(1)吸入器としてジェットヘラーを用いた場合
吸入器としてジェットへラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、製剤例6の処方6−1の製剤の肺移行性を測定した。
(2)吸入器としてモノヘラーを用いた場合
ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(3号)に化合物1が20mgとなるように製剤例6の処方6−1の製剤を充填した。これをモノヘラー(ミアット社)に装填し、カスケードインパクターにて吸入流速60L/分で4秒間吸入した。化合物1のカプセル、インダクションポート、プレセパレーター、ステージ−1、ステージ0、ステージ1、ステージ2、ステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6およびフィルターの12分画の残存量および到達量は化合物1を定量し、吸入器残存量は質量変化により計算した。イン・ビトロ肺移行量として、ステージ2、ステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6およびフィルターの6分画に到達した化合物1のイン・ビトロ肺移行性を測定した。結果を表7に示す。
表7に示されるように、ジェットヘラー、モノヘラーのいずれも吸入特性が好ましいが、より好ましくはモノヘラーを吸入器として用いる場合である。モノヘラーはジェットヘラーよりも構造が単純で、吸入器中に化合物1を含有する粒子が残留しにくいこと、圧力損失が小さく、吸入が容易であることからも好ましい。
その結果本発明により、肺に効率よく送達できる粒子が調製でき、難治性疼痛治療に有用な化合物1の粒子の設計が可能であることが示された。
実験例3:ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添大豆レシチンを含有する製剤の肺移行率
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、製剤例4で製造した処方4および製剤例5で製造した処方5の製剤の肺移行性を検討した。結果を表8に示す。
表8に示されるように、平均粒子径が0.6μmまたは0.95μmである化合物1にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添大豆レシチンを配合することによって化合物1が高い割合で肺へと移行する。
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、製剤例4で製造した処方4および製剤例5で製造した処方5の製剤の肺移行性を検討した。結果を表8に示す。
実験例4:ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび水添大豆レシチンを含有する製剤の肺移行率
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、製剤例6で製造した処方6−1、処方6−2および処方6−3の製剤の肺移行性を測定した。結果を表9に示す。
表9に示されるように、平均粒子径が0.95μmである化合物1を含有し、水添大豆レシチンを含有しない処方4の製剤、水添大豆レシチンを含有する処方6−1、6−2および6−3の製剤はいずれも高い肺移行性を示す。
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、製剤例6で製造した処方6−1、処方6−2および処方6−3の製剤の肺移行性を測定した。結果を表9に示す。
実験例5:吸入器を用いた化合物1のみからなる乾式粉砕製剤の肺移行性の検討
吸入器としてモノヘラーを用いて、実験例2(2)で示される方法と同様の操作により、製剤例7で製造した処方7の製剤および、化合物1の原薬の肺移行性を測定した。結果を表10に示す。
表10に示されるように、平均粒子径が4.5μmである粒子は、平均粒子径が120μmである原薬に比べて優れたイン・ビトロ肺移行率を示す。
吸入器としてモノヘラーを用いて、実験例2(2)で示される方法と同様の操作により、製剤例7で製造した処方7の製剤および、化合物1の原薬の肺移行性を測定した。結果を表10に示す。
実験例6:化合物1の粒子を各種乳糖と混合した場合の肺移行率
製剤例7で製造した化合物1の粒子(粒子径4.5μm)および各種乳糖を用いて製剤例3で示される方法と同様の操作により、以下の製剤を得た。吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、各混合物の肺移行性を検討した。結果を表11に示す。
表11に示されるように、実験例1で使用した乳糖以外を使用しても乾式粉砕を用いて得られた化合物1の粒子は、450M DMV乳糖、325M DMV乳糖および200M NZ乳糖を配合することによっても高い肺移行率を示す。
製剤例7で製造した化合物1の粒子(粒子径4.5μm)および各種乳糖を用いて製剤例3で示される方法と同様の操作により、以下の製剤を得た。吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、各混合物の肺移行性を検討した。結果を表11に示す。
実験例7:水中粉砕と噴霧乾燥造粒を組み合わせた吸入粒子の肺移行性の測定
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、製剤例7で製造した処方7の製剤、製剤例4で製造した処方4の製剤ならびに製剤例8で製造した処方8−1、8−2および8−3の製剤の肺移行性を測定した。結果を表12に示す。
表12に示されるように、平均粒子径が0.95μmである製剤はいずれも平均粒子径が4.5μmの粉砕品を投与した場合に比べて肺移行率が高かった。
乳糖の存在下、非存在下にかかわらず肺移行性は良好であるが、乳糖を配合することによって粒子の分散性が改善され、その結果製剤としての取扱が容易になる。
吸入器としてジェットヘラーを用いて実験例1で示される方法と同様の操作により、製剤例7で製造した処方7の製剤、製剤例4で製造した処方4の製剤ならびに製剤例8で製造した処方8−1、8−2および8−3の製剤の肺移行性を測定した。結果を表12に示す。
乳糖の存在下、非存在下にかかわらず肺移行性は良好であるが、乳糖を配合することによって粒子の分散性が改善され、その結果製剤としての取扱が容易になる。
以上の実験例に示されるように、本発明の粒子を含む製剤は吸入による肺移行率に優れており、また吸収実験例の結果から肺組織へと移行した化合物1は高い血中濃度を示すことから、本発明の粒子は化合物1が有するN型カルシウムチャネルが介在する疾患の治療剤として有用である。
化合物1の粒子は分散性に優れ、その結果経肺吸入製剤として医薬品として用いることができる。化合物1はN型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、神経因性疼痛等の治療および/または予防に有用である。
Claims (14)
- tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.01〜20μmの平均粒子径を有する粒子。
- 0.03〜5μmの平均粒子径を有する請求の範囲1記載の粒子。
- 水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上を含む請求の範囲1記載の粒子。
- 水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択される1種以上であり、リン脂質が大豆レシチンおよび水添大豆レシチンから選択される1種以上である請求の範囲3記載の粒子。
- 水中粉砕してなる請求の範囲3記載の粒子。
- 糖質を含む請求の範囲1記載の粒子。
- 糖質が乳糖、ブドウ糖またはD−マンニトールである請求の範囲6記載の粒子。
- tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上の存在下で水中粉砕する工程を有することを特徴とする、tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.03〜5μmの平均粒子径を有する粒子の製造方法。
- 請求の範囲1乃至7のいずれかに記載の粒子を含有してなる製剤。
- 経肺投与用製剤である請求の範囲9記載の製剤。
- 水中粉砕後、さらに造粒または凍結乾燥してなる請求の範囲9記載の製剤。
- tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの粒子を、水溶性高分子およびリン脂質から選択される1種以上の存在下で水中粉砕する工程、および噴霧乾燥により造粒する工程を有することを特徴とする、tert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートを含有してなる0.03〜5μmの平均粒子径を有する粒子を含有してなる製剤の製造方法。
- 請求の範囲10記載の製剤を含有してなる吸入用容器。
- 粒子全体におけるtert−ブチル (4R)−4−{[((1R)−2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]−1−{[(シクロヘキシルメチル)チオ]メチル}−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラートの割合が60〜100w/w%である請求の範囲1記載の粒子。
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