KR20180030399A - 네뷸라이저용 조성물 - Google Patents

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KR20180030399A
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야스히로 츠츠미
가즈히로 이노우에
미치코 구몬
아츠토시 이토
히토시 이시즈카
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 및/또는 치료에 유용한 네뷸라이저용 조성물을 제공한다. 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 네뷸라이저용 조성물.

Description

네뷸라이저용 조성물 {COMPOSITION FOR NEBULIZERS}
본 발명은, 뉴라미니다아제 저해 활성을 갖는 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 또는 예방을 위한 네뷸라이저용 조성물에 관한 것이다.
라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물은 우수한 뉴라미니다아제 저해 작용을 나타내고, 수용자의 호흡기에 투여되어, 수용자의 호흡기 조직 (상기도, 폐 등) 에 체류시킴으로써 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료/예방 효과를 발휘한다 (특허문헌 1 ∼ 3).
라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물은, 수용자의 호흡기 조직에 체류시킴으로써 항인플루엔자 작용을 나타내기 때문에, 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물을 비경구 경로로 호흡기 조직에 도달시키는 투여법 및 투여 제형이 필요하다. 그래서, 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물을 비경구 경로로 투여하는 제형으로서, 건조 분말 흡입 제제가 개시되어 있다 (특허문헌 4).
건조 분말 흡입 제제는, 구체적으로는, 흡입용의 분말 처방이 캡슐, 블리스터, 디바이스 내의 리저버나 도징 디스크 등의 용기에 격납되고, 1 회분의 투여량의 분말을 수용자 자체적인 흡기에 의해 디바이스로부터 흡입한다. 그러나, 소아나 고령자, 호흡 기능이 저하된 환자 등의 자발 호흡 곤란자는 건조 분말 흡입 제제를 적절히 취급하지 못하여, 충분한 양의 약물을 흡입하는 것이 곤란한 경우가 있다. 또, 자발 호흡 곤란자는 충분한 양의 흡기를 확보하기 어려운 경우도 있다. 이와 같은 자발 호흡 곤란자에게 있어서, 충분량의 약물을 안정적으로 호흡기 조직에 도달시키기 위해 바람직한 투여법 및 투여 제형의 개발이 요망된다.
이비인후과 영역에서는, 소아라도 확실하게 흡입할 수 있는 투여법으로서 네뷸라이저에 의한 투여법이 알려져 있다. 또, 기관지 천식이나 낭포성 섬유증 등의 호흡기 질환의 치료에 있어서도, 소아나 자발 호흡 곤란자라도 확실하게 흡입할 수 있는 투여법으로서 네뷸라이저에 의한 투여가 실시되고 있다. 이와 같이, 네뷸라이저는 널리 소아, 고령자나 자발 호흡 곤란자를 포함하는 환자에게 사용되어 오고 있음에도 불구하고, 인플루엔자 바이러스 감염증을 위한 네뷸라이저용의 조성물은 지금까지 출시되어 있지 않다.
항인플루엔자약, 특히 뉴라미니다아제 저해제로서, 오셀타미비르 인산염 (상표명 타미플루, 특허문헌 5), 자나미비르 수화물 (상표명 리렌자, 특허문헌 6) 및 페라미비르 수화물 (상표명 래피액타, 특허문헌 7) 이 시판되고 있다.
타미플루는 경구 투여 제제로, 캡슐제 혹은 드라이 시럽 제제로서 시판되고 있다. 또, 래피액타는 점적 정주 (靜注) 용의 주사제이다. 이들 약제는 투여 경로가 흡입이 아니기 때문에, 투여 수단으로서 네뷸라이저의 선택은 불가능하다.
자나미비르 (상표명 리렌자) 는 흡입용 제제이지만, 복수 일 동안 연속 투여가 필요하다. 네뷸라이저를 소유하고 있지 않은 대부분의 환자에게 있어서, 리렌자를 네뷸라이저로 투여하는 것은 투여할 때마다 통원을 필요로 하기 때문에 신체에 대한 부담이 있다.
가능한 한 적은 투여 횟수로 치료가 완결되는 것과 같은, 노미라미니다제 저해제의 네뷸라이저용 제제의 개발이 요망된다.
일본 특허공보 제3209946호 (미국 특허 제6340702호 명세서, 유럽 특허 제823428호 명세서) 일본 특허공보 제3920041호 (미국 특허 제6844363호 명세서, 유럽 특허 제1277750호 명세서) 일본 특허공보 제4205314호 (국제 공개 제2001/080892호 팸플릿) 일본 특허공보 제5697199호 (국제 공개 제2010/074113호 팸플릿) 국제 공개 제96/26933호 팸플릿 국제 공개 제91/16320호 팸플릿 일본 특허공보 제4102022호 (미국 특허 제6503745호 명세서, 유럽 특허 제1040094호 명세서)
본 발명자들은, 인플루엔자 바이러스 감염증을 치료/예방하는 약제에 대해 여러 해에 걸쳐 예의 검토를 실시하였다. 그 결과, 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하고, 조성의 적절한 선택, 입자경의 적절한 조절에 의해 수용자의 호흡기 조직 (상기도, 폐 등) 에 효율적으로 도달시킬 수 있으며 (즉, 호흡기 도달성이 우수하다), 추가로, 흡입시의 자극성이 낮고, 물리적 안정성도 우수한, 네뷸라이저용의 흡입 액제로 할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
[1] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 추가로 분산제와 삼투압 조절제를 함유하는 네뷸라이저용 조성물,
[2] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물을 1 ∼ 20 중량％ 함유하는 상기 [1] 에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[3] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물을 3 ∼ 10 중량％ 함유하는 상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[4] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물의 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 50 중량％ 의 입자경이 5.0 ㎛ 이하이며, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 90 중량％ 의 입자경이 12.0 ㎛ 이하인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[5] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물의 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 50 중량％ 의 입자경이 3.2 ㎛ 이하이며, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 90 중량％ 의 입자경이 8.0 ㎛ 이하인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[6] 분산제가, 폴리소르베이트, 소르비탄모노라우레이트, 틸록사폴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMCNa) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 혹은 2 종을 조합한 것인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[7] 분산제가 틸록사폴인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[8] 틸록사폴의 함유율이 0.01 ∼ 1 중량％ 인, 상기 [7] 에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[9] 틸록사폴의 함유율이 0.05 ∼ 0.5 중량％ 인, 상기 [7] 에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[10] 분산제가 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 및 소르비탄모노라우레이트인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[11] 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트의 함유율이 0.01 ∼ 0.5 중량％ 이고, 소르비탄모노라우레이트의 함유율이 0.01 ∼ 0.5 중량％ 인 상기 [10] 에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[12] 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트의 함유율이 0.038 ∼ 0.2 중량％ 이고, 소르비탄모노라우레이트의 함유율이 0.1 ∼ 0.2 중량％ 인 상기 [12] 에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[13] 삼투압 조절제가 염화나트륨 또는 유당 수화물인, 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[14] 삼투압 조절제가 염화나트륨인, 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[15] 염화나트륨의 함유율이 0.45 ∼ 1.8 중량％ 인 상기 [13] 또는 [14] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[16] 유당 수화물의 함유율이 5 ∼ 10 중량％ 인 상기 [13] 에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[17] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 추가로 분산제를 함유하는 동결 건조 제제,
[18] 분산제가, 폴리소르베이트, 소르비탄모노라우레이트, 틸록사폴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 및, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMCNa) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 혹은 2 종을 조합한 것인, 상기 [17] 에 기재된 동결 건조 제제,
[19] 분산제가 틸록사폴인 상기 [17] 에 기재된 동결 건조 제제,
[20] 추가로 삼투압 조절제를 함유하는 상기 [17] 내지 [19] 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제,
[21] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염의 함유율이 55 ∼ 95 중량％ 이고, 분산제의 함유율이 1 ∼ 10 중량％ 이며, 삼투압 조절제의 함유율이 4 ∼ 35 중량％ 인 상기 [20] 에 기재된 동결 건조 제제,
[22] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염과 틸록사폴로 이루어지는 동결 건조 제제,
[23] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염의 함유율이 93.0 ∼ 98.5 중량％ 이고, 틸록사폴의 함유율이 1.5 ∼ 7.0 중량％ 인 상기 [22] 에 기재된 동결 건조 제제,
[24] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물을, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 방법,
[25] 상기 [17] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제를, 현탁용 액으로 분산시켜 흡입 액제로 하고, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 방법,
[26] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물로 이루어지는 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 또는 치료제,
[27] 상기 [17] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제를 현탁용 액으로 분산시켜 조제되는 흡입 액제로 이루어지는 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 또는 치료제,
[28] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 그 유효 성분의 투여량이, 1 회의 투여에 대해 무수물로 환산하여 40 내지 320 mg 인, 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[29] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 그 유효 성분의 투여량이, 1 회의 투여에 대해 무수물로 환산하여 80 mg 인, 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[30] 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 그 유효 성분의 투여량이, 1 회의 투여에 대해 무수물로 환산하여 160 mg 인, 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물,
[31] 상기 [1] 내지 [16], 및, 상기 [28] 내지 [30] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물을, 인플루엔자 바이러스 발증 전의 인간의 호흡기에, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 것에 의한 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 방법,
[32] 상기 [1] 내지 [16], 및, 상기 [28] 내지 [30] 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물을, 인플루엔자 바이러스 발증시의 인간의 호흡기에, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 것에 의한 인플루엔자 감염증의 치료 방법,
[33] 상기 [17] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제를, 현탁용 액으로 분산시켜 흡입 액제로 하고, 인플루엔자 바이러스 발증 전의 인간의 호흡기에, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 것에 의한 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 방법,
및,
[34] 상기 [17] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제를, 현탁용 액으로 분산시켜 흡입 액제로 하고, 인플루엔자 바이러스 발증시의 인간의 호흡기에, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 것에 의한 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 방법
이다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 유효 성분은 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염이다. 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물은, 하기 식 (I) 과 (II)：
[화학식 1]
Figure pct00001
로 나타내는,
(I)：(2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-구아니디노-2-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메톡시-3-(옥타노일옥시)프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산 1 수화물과,
(II)：(2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-구아니디노-2-[(1S,2R)-3-하이드록시-1-메톡시-2-(옥타노일옥시)프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산 1 수화물의 혼합물이다.
상기 식 (I) 및 (II) 로 나타내는 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물은, 분자 내에 구아니디노기 및 카르복실기를 가지므로, 약리적으로 독성을 나타내지 않는 산 또는 염기와 결합하여 약리상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물의 「그 약리상 허용되는 염」이란, 이와 같은 염을 말한다.
「약리상 허용되는 염」으로는, 예를 들어 불화수소산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염；질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산염；메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 알칸술폰산염；벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염；아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염과 같은 유기산염；글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염；리튬염, 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리 금속염；칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염；알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염과 같은 금속염；암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 에틸렌디아민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 프로카인염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염과 같은 유기 아민 혹은 유기 암모늄염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리 금속염；아세트산염, 트리플루오로아세트산염과 같은 유기산염；또는 염산염, 황산염과 같은 무기산염이다.
라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 및 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치되거나, 물과 혼화되거나 함으로써 물을 흡수하여, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물이나 그 약리상 허용되는 염의 수화물이란, 이와 같은 수화물을 말한다.
라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 및 그 약리상 허용되는 염은, 분자 내에 부제 (不齊) 탄소를 갖고, 입체 이성체 (에난티오머 및 디아스테레오머를 포함한다) 가 존재한다. 이들 입체 이성체 및 그들의 임의의 비율의 혼합물 (라세미체를 포함한다) 은, 본 발명의 유효 성분인 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 및 그 약리상 허용되는 염에 포함된다.
상기 식 (I) 로 나타내는 (2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-구아니디노-2-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메톡시-3-(옥타노일옥시)프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산 1 수화물은 온혈 동물에게 투여되었을 때, 측사슬의 3 위치의 아실옥시기가 가수 분해 등의 대사 반응에 의해 하이드록실기로 변환되고, 생성된 화합물 (III)：
[화학식 2]
Figure pct00002
이 약리 활성을 나타내는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1 등). 또, 상기 식 (II) 로 나타내는 (2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-구아니디노-2-[(1S,2R)-3-하이드록시-1-메톡시-2-(옥타노일옥시)프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산 1 수화물이 온혈 동물에 투여되었을 때, 측사슬의 2 위치의 아실옥시기가 가수 분해 등의 대사 반응에 의해 하이드록실기로 변환되고, 마찬가지로 화합물 (III) 이 생성된다. 온혈 동물의 생체 내에서는, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 는 모두 활성 대사물인 동일한 화합물 (III) 으로 변환된다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물에 함유되는 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염의 입자경은, 바람직하게는 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 50 중량％ 의 입자경이 5.0 ㎛ 이하이며, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 90 중량％ 의 입자경이 12.0 ㎛ 이하이고, 보다 바람직하게는 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 50 중량％ 의 입자경이 3.2 ㎛ 이하이며, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 90 중량％ 의 입자경이 8.0 ㎛ 이하이다.
이 범위이면, 본 발명의 유효 성분은 특히 흡입성이 우수하고, 높은 호흡기 도달성을 가져 인두를 통과하여 폐 심부에까지 도달할 수 있고, 그 결과, 높고 또한 장기에 걸친 항인플루엔자 활성을 발휘한다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물은, 상기 유효 성분에 더하여, 추가로, 분산제와 삼투압 조절제를 함유하는 네뷸라이저용의 흡입 액제이다.
본 발명에 있어서, 분산제란, 네뷸라이저용 조성물 중에 있어서, 함유되는 화합물, 특히 유효 성분을 액 중에 균일하게 분산시키기 위해서 첨가되는 화합물이다. 분산제로는, 계면 활성제, 혹은 유화제를 사용할 수 있다.
분산제로서 보다 구체적으로는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트 (트윈 60), 폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트 (트윈 65), 또는, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 (트윈 80) 의 폴리소르베이트, 소르비탄모노라우레이트 (스판 20), 틸록사폴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 및, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMCNa) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 혹은 2 종을 조합한 것을 예시할 수 있다.
이들 중에서도 바람직한 것은 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20), 소르비탄모노라우레이트 (스판 20), 틸록사폴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 이다. 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 와 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 는 조합하여 사용할 수도 있다.
이들 중에서도 보다 바람직한 것은 틸록사폴이고, 혹은, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 와 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 의 2 종을 조합한 것이다.
이들 중에서도 더욱 바람직한 것은 틸록사폴이다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물은, 삼투압 조절제를 함유한다.
본 발명에 있어서, 삼투압 조절제란, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 삼투압을 조절하기 위해서 첨가되는 화합물이며, 삼투압 조절제로서 사용하는 화합물을 선택함으로써, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 삼투압을, 체액, 구체적으로는, 구강 내나 호흡기 조직 (상기도, 폐 등) 의 체액의 삼투압과 동등하게 할 수 있다. 본 발명의 네뷸라이저용 조성물을 체액과 등장 (等張) 으로 함으로써, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 흡입시의 자극을 낮게 할 수 있으며, 또한, 호흡기 조직에 도달할 수 있는 본 발명의 유효 성분량 (미립자량, FPD) 을 증가시킬 수 있다.
삼투압 조절제로는, 염화나트륨 또는 유당 수화물을 들 수 있다.
이들 중에서도 염화나트륨이 바람직하다. 염화나트륨의 수용액으로서 생리 식염수를 사용할 수 있다.
네뷸라이저로 흡입할 때의 1 회당의 본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 용량은, 바람직하게는 2 ∼ 8 ㎖, 특히 바람직하게는 2 ㎖ 이다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물에 있어서, 유효 성분의 함유율은, 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 이고, 보다 바람직하게는 3 ∼ 10 중량％ 이다. 이 범위이면, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물을 흡입한 수용자의 호흡기 조직 (상기도, 폐 등) 에 충분량의 유효 성분을 공급할 수 있다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물에 있어서, 분산제의 함유율은 사용되는 화합물에 따라 상이하고, 예를 들어, 틸록사폴을 사용하는 경우에는, 함유율은 바람직하게는 0.01 ∼ 1 중량％ 이고, 보다 바람직하게는 0.05 ∼ 0.5 중량％ 이다.
분산제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 를 사용하는 경우에는, 함유율은 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량％ 이다.
분산제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 를 사용하는 경우에는, 함유율은 0.1 ∼ 0.5 중량％, 바람직하게는 0.138 ∼ 0.4 중량％ 이다.
분산제로서 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 를 사용하는 경우에는, 함유율은 0.1 ∼ 0.5 중량％, 바람직하게는 0.138 ∼ 0.4 중량％ 이다.
분산제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 와 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 를 함께 사용해도 된다. 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 와 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 를 함께 사용하는 경우에는, 함유율은, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 가 0.038 ∼ 0.2 중량％, 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 가 0.1 ∼ 0.2 중량％ 이다.
이 범위이면, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물 중에 있어서 유효 성분이 우수한 분산성을 나타내기 때문이다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물에 있어서, 삼투압 조절제의 함유율은, 사용되는 화합물에 따라 상이하다. 예를 들어, 삼투압 조절제로서 염화나트륨을 사용하는 경우에는, 본 발명의 네뷸라이저 조성물 중, 염화나트륨은, 바람직하게는 0.45 ∼ 1.8 중량％ 이고, 유당 수화물을 사용하는 경우에는, 유당 수화물은, 바람직하게는 5 ∼ 10 중량％ 이다.
본 발명의 동결 건조 제제는, 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 추가로 분산제, 혹은 추가로 삼투압 조절제를 함유한다. 본 발명의 동결 건조 제제를 현탁용 액으로 분산시킴으로써, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물이 얻어진다.
본 발명의 동결 건조 제제에 함유되는 분산제는, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물에 함유되는 분산제와 동일한 것이다.
본 발명의 동결 건조 제제에 함유될 수 있는 삼투압 조절제도, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물에 함유되는 삼투압 조절제와 동일한 것이다.
본 발명의 동결 건조 제제가 유효 성분, 분산제, 및, 삼투압 조절제를 함유하는 경우, 동결 건조 제제에 함유되는 유효 성분의 함유율은 55 ∼ 95 중량％ 이고, 분산제의 함유율은 1.0 ∼ 10.0 중량％ 이며, 삼투압 조절제의 함유율은 4 ∼ 35 중량％ 이다.
본 발명의 동결 건조 제제에서는, 분산제로서 2 종을 병용할 수도 있다. 예를 들어, 분산제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 및 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 를 병용하고, 삼투압 조절제로서 염화나트륨을 사용하는 경우에는, 동결 건조 제제에 함유되는 유효 성분의 함유율은 60 ∼ 90 중량％ 이고, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 의 함유율은 0.5 ∼ 5.0 중량％ 이며, 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 의 함유율은 1.5 ∼ 5.0 중량％ 이고, 염화나트륨의 함유율은 8.0 ∼ 30 중량％ 인 것이 바람직하다.
본 발명의 동결 건조 제제는, 유효 성분과, 분산제인 틸록사폴만을 함유하는 것이어도 된다. 이와 같은 동결 건조 제제에서는, 동결 건조 제제에 함유되는 유효 성분의 함유율은 93.0 ∼ 98.5 중량％ 이고, 분산제의 함유율은 1.5 ∼ 7.0 중량％ 이다.
본 발명의 동결 건조 제제로부터 조제되는 본 발명의 네뷸라이저용 조성물은, 네뷸라이저, 바람직하게는 제트식 네뷸라이저 (컴프레서식 네뷸라이저라고도 불린다) 를 사용하여 수용자에게 투여된다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물은, 조성물 중에서의 유효 성분의 분산성이 우수하기 때문에, 소아나 고령자, 호흡 기능이 저하된 사람과 같은 자발 호흡이 곤란한 수용자라 하더라도, 수용자의 호흡기 조직 (상기도, 폐 등) 에 유효 성분이 효율적으로 도달할 수 있다.
유효 성분이 특정 입자경 분포를 갖는 본 발명의 네뷸라이저용 조성물에서는, 유효 성분이 수용자의 호흡기 조직, 특히 상기도나 폐에까지 도달할 수 있고, 따라서, 높고 또한 장기에 걸친 항인플루엔자 활성이 유지된다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물은, 수용자에게 투여할 때 등장액으로 하므로, 호흡기 조직에 대한 자극이 경감되어 있다.
지금까지 흡입 액제를 동결 건조 제제로 한 것은 알려져 있지 않다. 본 발명의 동결 건조 제제는, 물리적 안정성이 우수하고, 상온 상압에서 6 개월 이상 보존한 그 동결 건조 제제를 사용하여 조제한 본 발명의 네뷸라이저용 조성물은, 우수한 분무성을 나타낸다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 유효 성분인 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물, 또는 그 약리상 허용되는 염은, 국제 공개 제2008/126943호 팸플릿, 혹은, 국제 공개 제2013/089168호 팸플릿에 개시된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 유효 성분은, 전술한 바와 같이, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 50 중량％ 의 유효 성분의 입자경이 5.0 ㎛ 이하이며, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 90 중량％ 의 유효 성분의 입자경이 12.0 ㎛ 이하인 것이 바람직하다. 나아가, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 50 중량％ 의 유효 성분의 입자경이 3.2 ㎛ 이하이며, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 90 중량％ 의 유효 성분의 입자경이 8.0 ㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다. 이와 같은 입자경의 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물, 또는 그 약리상 허용되는 염은, 국제 공개 제2008/126943호 팸플릿, 혹은, 국제 공개 제2013/089168호 팸플릿에 개시된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 동결 건조 제제는, 이하에 서술하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 서술한 국제 공보에 개시된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 소정의 입자경으로서 제조된 유효 성분을, 제트 밀 등의 건식 분쇄법에 의해 미립자화한다. 이어서, 미립자화한 유효 성분을, 분산제와 삼투압 조절제를 용해시켜 얻어진 용액에 합치고, 피스코트론 등의 호모게나이저나, 에멀시플렉스, 마이크로 플루이다이저 등의 고압 호모게나이저에 의해 유효 성분의 미립자를 분산시키고, 이어서 얻어진 혼합액을 용기에 충전하고, 동결 건조시켜 동결 건조 제제로 한다.
혹은, 미립자화한 유효 성분과, 분산제를 정제수에 용해시킨 것을 합치고, 피스코트론 등의 호모게나이저나, 에멀시플렉스, 마이크로 플루이다이저 등의 고압 호모게나이저에 의해 유효 성분의 미립자를 분산시킨다. 이어서 얻어진 현탁액을 용기에 충전하고, 동결 건조시켜 동결 건조 제제로 한다.
이 방법은, 동결 건조 제제 중에 유효 성분과 분산제만을 함유하는 경우에 사용되는 제조 방법이다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 동결 건조 제제는, 봉입되어 있는 용기에 현탁용 액을 첨가하여 분산시킴으로써 네뷸라이저용 조성물로서 조제된다.
동결 건조 제제에 유효 성분, 분산제, 삼투압 조절제가 함유되는 경우에는, 현탁용 액은 정제수가 바람직하다.
동결 건조 제제에 유효 성분과 분산제만이 함유되는 경우에는, 현탁용 액으로서 삼투압 조절제의 수용액이 사용된다. 구체예로서, 염화나트륨의 수용액, 혹은, 생리 식염수를 들 수 있다.
이와 같이 하여 제조되는 본 발명의 네뷸라이저용 조성물은, 현탁액상의 수성 액제이다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 네뷸라이저용 조성물은, 네뷸라이저, 바람직하게는 제트식 네뷸라이저 (컴프레서식 네뷸라이저라고도 불린다) 를 사용하여 수용자에게 투여된다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 투여량은, 라니나미비르 옥탄산에스테르를 무수물 환산으로, 1 회의 투여에 대해, 바람직하게는 40 ∼ 320 mg, 보다 바람직하게는 80 ∼ 160 mg, 특히 바람직하게는 160 mg 이다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물의 투여량은, 구체적으로는, 라니나미비르 옥탄산에스테르를 무수물 환산으로, 1 회의 투여에 대해, 예를 들어, 80 mg, 160 mg, 240 mg, 320 mg 이고, 바람직하게는 80 mg, 160 mg 이며, 특히 바람직하게는 160 mg 이다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물을 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방제로서 투여하는 경우에는, 인플루엔자 바이러스 감염증 발증 전의 인간의 호흡기 조직에 간헐적으로 투여한다. 1 회의 투여에 대해, 상기 서술한 투여량을 흡입한다. 투여 간격은 예를 들어, 5 ∼ 10 일, 혹은, 1 주간이다.
여기서, 발증 전이란, 바이러스 감염의 유무는 불문하고, 인플루엔자 증상이 인정되지 않는 상태를 말한다.
실제 의료 현장에서는, 인플루엔자 바이러스에 감염되었는지의 여부와 상관없이, 인플루엔자 증상을 발증하기 전에 투여하는 것을 예방 투여로 하는 경우가 있다. 본 발명의 예방제의 투여 시기에는, 감염의 유무와 상관없이, 발증 전에 투여하는 것도 포함된다.
본 발명의 네뷸라이저용 조성물을 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료제로서 투여하는 경우에는, 인플루엔자 바이러스 감염증의 발증시의 인간의 호흡기 조직에, 1 회의 투여에 의해 상기 서술한 투여량을 흡입한다.
발증시란, 인플루엔자 바이러스가 감염되어, 발열 등의 자각 증상이 인정되는 것을 말한다.
흡입 액제의 투여시에는 흡입용 장치인 네뷸라이저가 필요하고, 그러한 장치를 소지하고 있지 않는 수용자라도, 본 발명의 네뷸라이저용 조성물은 1 회로 투여가 완결되기 때문에, 반복적으로 병원에 다닐 필요가 없어, 수용자의 통원에 의한 부담이 적어도 된다. 1 회의 투여로 치료가 완료되는 점에서, 현재 시판되고 있는 뉴라미니다아제 저해제 중에서, 네뷸라이저와의 조합이 제품으로서 성립되는 것은 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 뿐이다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 나타내어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
(실시예 1 ∼ 3) 네뷸라이저용 조성물의 제조
국제 공개 제2008/126943호에 기재된 제조 방법에 준하여 제조한 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물의 결정 (이하, 유효 성분이라고 한다) 을 제트 밀법 (초음속 제트 분쇄기 (형식 PJM-100SP), 닛폰 뉴마틱 공업 주식회사) 으로 분쇄하고, 표 1 에 나타내는 입자경 분포의 분쇄물을 얻었다.
다음으로, 분산제로서 소정량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를, 삼투압 조절제로서 유당 수화물 혹은 염화나트륨을 정제수에 용해시킨 것과, 소정량의 유효 성분과 합쳐서, 호모게나이저 (피스코트론 (형식：NS-50), (주) 니치온 의이과 기계 제작소) 로 예비 분산시키고, 이어서, 고압 호모게나이저 (마이크로 플루이다이저 (형식：M-110EH), 주식회사 파우렉스) 로 분산시켜, 실시예 1 ∼ 3 의 현탁액상의 조성물 얻었다. 얻어진 조성을 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
*1：유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다
(실시예 4, 5) 네뷸라이저용 조성물의 제조
분산제로서 소정량의 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20), 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 및 염화나트륨을 정제수에 용해시키고, 소정량의 분쇄된 유효 성분과 합쳐서, 호모게나이저 (피스코트론) (NS-50, (주) 니치온 의이과 기계 제작소) 로 예비 분산시키고, 이어서, 마이크로 플루이다이저 (M-110EH, 주식회사 파우렉스) 로 분산시켜, 실시예 4, 5 의 현탁액상의 조성물을 얻었다. 얻어진 조성을 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00005
*1：유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다
(비교예 1) 이나비르 (상표명) 흡입 분말제를 정제수로 분산시킨 조성물
시판되고 있는 이나비르 (상표명) 흡입 분말제 20 mg 은, 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물과 유당 수화물로 이루어지는 조성물이다. 이 분말을 400 mg 취하고, 정제수 8 ㎖ 로 분산시켜, 비교예 1 의 조성물을 얻었다. 얻어진 조성을 표 4 에 나타낸다. 이 분말 400 mg 중, 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물을 무수물로서 80 mg 함유한다.
Figure pct00006
*1：유효 성분을 무수물로서 80 mg 함유한다
(비교예 2 ∼ 3) 분산제만의 조성물
분산제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 (트윈 80) 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMCNa) 을 정제수에 용해시키고, 소정량의 분쇄된 유효 성분과 합쳐서 호모게나이저 (피스코트론 (형식：NS-50), (주) 니치온 의이과 기계 제작소) 로 예비 분산시키고, 이어서, 고압 호모게나이저 (마이크로 플루이다이저 (형식：M-110EH), 주식회사 파우렉스) 로 분산시켜, 현탁액상의 조성물을 얻었다. 얻어진 조성을 표 5 에 나타낸다.
Figure pct00007
*1：유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다
(실시예 6, 7) 네뷸라이저용 조성물과 동결 건조 제제의 제조
분산제로서 소정량의 틸록사폴을, 삼투압 조절제로서 소정량의 염화나트륨을 정제수에 용해시킨 것에 혼합하고, 소정량의 분쇄된 유효 성분과 합쳐서, 교반기 (MAZELA Z (형식：Z-1100), EYELA) 로 예비 분산시키고, 이어서, 고압 호모게나이저 (마이크로 플루이다이저 (형식：H-110EH), 주식회사 파우렉스) 로 분산시켜, 실시예 6 의 현탁액상의 조성물을 얻었다. 또, 얻어진 조성물을 동결 건조기 (Triomaster II A-04, 쿄와 진공) 를 사용하여 동결 건조시켜, 실시예 7 의 동결 건조 제제를 얻었다. 얻어진 제제의 조성을 표 6 에 나타낸다.
Figure pct00008
*1：유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다
*2：공정 중에 제거된다
(실시예 8 ∼ 14) 네뷸라이저용 동결 건조 제제의 제조
분산제로서 소정량의 틸록사폴을 정제수에 용해시키고, 소정량의 분쇄된 유효 성분과 합쳐서, 교반기 (MAZELA Z (형식：Z-1100), EYELA) 로 예비 분산시키고, 이어서, 고압 호모게나이저 (압력식 호모게나이저 (형식：LAB1000), 주식회사 에스엠티) 로 분산시키고, 얻어진 혼합물을 동결 건조기 (Triomaster IIA-04, 쿄와 진공) 를 사용하여 동결 건조시켜, 실시예 8 ∼ 14 의 동결 건조 제제를 얻었다. 얻어진 동결 건조 제제의 조성을 표 7 에 나타낸다.
Figure pct00009
*1：유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다
*2：공정 중에 제거된다
(실시예 15 ∼ 22) 네뷸라이저용 조성물의 조제
실시예 7 에서 얻어진 동결 건조 제제에 정제수를, 실시예 8 ∼ 14 에서 얻어진 동결 건조 제제에 생리 식염수를 첨가하여 분산시켜, 실시예 15 ∼ 22 의 네뷸라이저용 조성물을 얻었다. 얻어진 조성을 표 8 에 나타낸다.
Figure pct00010
*1：유효 성분을 무수물로서 80 mg 함유한다
*2：현탁용 액 2 ㎖ 로 분산
(실시예 23 ∼ 25) 유효 성분 함량이 다른 조성물의 조제
실시예 9 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 4 ㎖ 로 분산시킨 것 중, 2 ㎖ 를 네뷸라이저에 주입하여 유효 성분을 40 mg 함유하는 제제로 한 것을 실시예 23, 실시예 9 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 1 ㎖ 로 분산시킨 것을 2 개 합쳐서 네뷸라이저에 주입한 것을 실시예 24, 실시예 9 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 0.5 ㎖ 로 분산시킨 것을 4 개 합쳐 네뷸라이저에 주입한 것을 실시예 25 로 하여 네뷸라이저용의 흡입 액제를 얻었다. 또한, 유효 성분량은 무수물로서의 중량을 나타낸다. 얻어진 조성을 표 9 에 나타낸다.
Figure pct00011
*1：유효 성분을 무수물로서 80 mg 함유한다
*2：유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다
(실시예 26 ∼ 28) 네뷸라이저용 동결 건조 제제의 제조
분산제로서 소정량의 틸록사폴을 정제수에 용해시키고, 제트 밀법 (초음속 제트 분쇄기 (형식 PJM-100SP), 닛폰 뉴마틱 공업 주식회사) 으로 분쇄한 소정량의 유효 성분과 합쳐서, 교반기 (시일 믹서 (형식：RC-60G5-2S), 마그네오 기연) 로 예비 분산시키고, 이어서, 고압 호모게나이저 (압력식 호모게나이저 (형식：R5-10.38), 주식회사 에스엠티) 로 분산시키고, 얻어진 혼합물을 동결 건조기 (동결 진공 건조 장치 (형식 DFB3055-2BS-ST/CIP), 주식회사 알박) 를 사용하여 동결 건조시켜, 실시예 26 ∼ 28 의 동결 건조 제제를 얻었다. 얻어진 동결 건조 제제의 조성을 표 10 에 나타낸다.
Figure pct00012
*1：유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다.
*2：공정 중에 제거된다
(실시예 29 ∼ 35) 유효 성분 함량이 다른 조성물의 조제
실시예 26 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 4 ㎖ 로 분산시킨 것 중, 2 ㎖ 를 네뷸라이저에 주입하여, 유효 성분을 40 mg 함유하는 네뷸라이저용 조성물로 한 것을 실시예 29, 실시예 26 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 2 ㎖ 로 분산시켜 네뷸라이저에 주입하여, 유효 성분을 80 mg 함유하는 네뷸라이저용 조성물로 한 것을 실시예 30,
실시예 26 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 1 ㎖ 로 분산시킨 것을 2 개 합쳐 네뷸라이저에 주입하여, 유효 성분을 160 mg 함유하는 네뷸라이저용 조성물로 한 것을 실시예 31, 실시예 26 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 1 ㎖ 로 분산시킨 것을 3 개 합쳐 네뷸라이저에 주입하여, 유효 성분을 240 mg 함유하는 네뷸라이저용 조성물로 한 것을 실시예 32, 실시예 26 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 1 ㎖ 로 분산시킨 것을 4 개 합쳐 네뷸라이저에 주입하여, 유효 성분을 320 mg 함유하는 네뷸라이저용 조성물로 한 것을 실시예 33, 실시예 27 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 2 ㎖ 로 분산시켜 네뷸라이저에 주입하여, 유효 성분을 80 mg 함유하는 네뷸라이저용 조성물로 한 것을 실시예 34, 실시예 28 의 동결 건조 제제를 생리 식염수 2 ㎖ 로 분산시켜 네뷸라이저에 주입하여, 유효 성분을 160 mg 함유하는 네뷸라이저용 조성물로 한 것을 실시예 35 로 하였다. 또한, 유효 성분량은 무수물로서의 중량을 나타낸다. 얻어진 조성을 표 11 에 나타낸다.
Figure pct00013
*1：1 바이알 중의 유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다
*2：유효 성분의 무수물로서의 중량을 나타낸다
(시험 방법) 약제의 호흡기 도달성 평가 (미립자량의 측정법)
흡입 액제의 호흡기 도달성을 인비트로로 간이적으로 평가하는 방법으로서, next generation impactor (NGI) 에 의한 미립자량의 측정법이 범용되고 있다 (예를 들어, USP37, <1601> products for nebulization- characterization tests 나, European Pharmacopoeia 7.3, 2.9.44. preparations for nebulization: characterisation 참조).
이 방법은 흡입용 기구로부터 펌프를 개재하여 임팩터 내에 흡인 도입된 약제 입자를 분급하는 장치를 사용한다. 흡인된 약제는 입자경에 따라 임팩터를 구성하는 10 개의 파트 (마우스피스 어댑터, 인덕션 포트, 스테이지 1 ∼ 7, 마이크로 오리피스 컬렉터 (MOC)) 의 어느 것에 도달한다. 응집괴 등의 큰 입자는 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트에 포집된다. 한편, 입자경이 미세한 약제 입자는, 스테이지 1 ∼ MOC 의 어느 것에 도달하는데, 입자경이 작을수록 번호가 큰 스테이지에 도달하고, 스테이지 7 을 통과한 약제 입자는 MOC 에 포집된다.
약제의 입자경과 감마 신티그래피로 측정된 약제의 호흡 기관에 대한 송달량의 상관성을 조사한 문헌 (Newman SP, Chan HK. In Vitro/In Vivo Comparisons in Pulmonary Drug Delivery. J Aerosol, Glover W, Chan HK, Eberl S, et al. Lung Deposition of Mannitol Powder Aerosol in Healthy Subjects. J Aerosol Med. 2006 ; 19 : 522-532. Med Pulm Drug Deliv. 2008 ; 21 : 77-84.) 에 의하면, 입자경 3 ㎛ 내지 5 ㎛ 이하의 약제의 양은, 약제의 호흡 기관에 대한 송달량과 상관된다. 본 발명의 네뷸라이저용 조성물에서는 함유되는 유효 성분량 중 공역학적 입자경이 4.4 ㎛ 이하인 유효 성분량을 미립자량 (파인 파티클 도스：FPD) 으로 정의하고, 이 파라미터를 사용하여 호흡기 도달성을 평가하였다.
이 평가는 미립자량의 평가이기 때문에, 이하의 시험예에서는, 미립자량 평가라고도 기재한다. 또한, 각종 네뷸라이저용 조성물의 분무는, 컴프레서식 네뷸라이저 장치 (컴프레서：파리·보이 N (PARI Japan), 네뷸라이저：파리·LC 플러스 (PARI Japan)) 를 사용하여 실시하였다.
(시험예 1) 이나비르 흡입 분말제를 정제수로 분산시킨 경우의 미립자량 평가
이나비르 흡입 분말제 20 mg 의 분말 400 mg (유효 성분을 무수물로서 80 mg 함유한다) 을 정제수 8 ㎖ 로 분산시킨 액의 미립자량 평가를 실시한 결과를 표 12 에 나타낸다. 미립자량 (FPD) 은 겨우 0.4 mg 이었다.
Figure pct00014
(시험예 2) 분산제만의 현탁액
비교예 2 및 3 에서 얻어진 조성물의 미립자량 평가 결과를 표 13 에 나타낸다.
Figure pct00015
(시험예 3) 삼투압 조절제의 영향
실시예 1 ∼ 3 에서 얻어진 조성물의 미립자량 평가 결과를 표 14 에 나타낸다. 분산제 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에 더하여, 유당 수화물 혹은 염화나트륨을 첨가함으로써, 양호한 미립자량을 나타냈다.
Figure pct00016
(시험예 4) 분산제의 영향
시험예 3 과 동일하게 하여, 실시예 4, 5 에서 얻어진, 분산제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 (트윈 20) 및 소르비탄모노라우레이트 (스판 20) 를 첨가한 조성물에 대해 미립자량을 평가하였다. 결과를 표 15 에 나타낸다. 분산제로서 양 물질을 첨가한 계에 있어서도, 양호한 미립자량을 나타냈다.
Figure pct00017
(시험예 5) 동결 건조 제제의 미립자량 평가
분산제로서 틸록사폴을, 삼투압 조절제로서 염화나트륨의 수용액을 배합하는 조성물을 조제하고, 현탁액인 상태 (실시예 6) 와 동결 건조 제제를 정제수에 분산시킨 상태 (실시예 15) 의 미립자량을 평가하였다. 결과를 표 16 에 나타낸다. 현탁액으로서 제조한 조성물, 및 동결 건조 후에 염화나트륨의 수용액으로 분산시킨 조성물 모두 양호한 미립자량을 나타냈다.
Figure pct00018
(시험예 6) 동결 건조 제제의 안정성 평가
실시예 7 의 동결 건조 제제의 안정성 평가를 실시하였다. 미립자량의 평가는 실시예 15 와 동일한 방법으로 네뷸라이저용 조성물로 하고, 상기 서술한 방법으로 실시하였다. 불순물의 평가는 HPLC 법에 의해 실시하였다. 결과를 표 17 에 나타낸다. 본 제는, 6 개월까지 안정적인 것이 확인되었다.
Figure pct00019
(시험예 7) 다양한 틸록사폴 배합량과 다양한 입자경을 갖는 유효 성분을 함유하는 조성물의 미립자량 평가
분산제로서 틸록사폴을 함유하는 조성물에서, 유효 성분의 입자경을 변화시킨 경우의 미립자량을 평가하였다. 결과를 표 18 에 나타낸다. 본 실시예에서의 틸록사폴량과 유효 성분의 입자경의 범위에서는 양호한 미립자량을 나타냈다.
Figure pct00020
(시험예 8)
실시예 9 에서 얻어진 동결 건조 제제를 정제수로 분산시킨 것을 비교예 4 로 하여, 실시예 17 에서 얻어진 조성물과 미립자량을 비교하였다. 결과를 표 19 에 나타낸다. 삼투압 조절제로서 염화나트륨을 첨가함으로써, 미립자량이 향상되는 것이 나타났다.
Figure pct00021
(시험예 9)
실시예 17, 실시예 23 ∼ 25, 실시예 30, 및, 실시예 34 ∼ 35 의 미립자량 평가 결과를 표 20 에 나타낸다. 유효 성분 함량의 증가에 수반하여, FPD 도 증가하는 것이 나타났다.
Figure pct00022
(시험예 10) 건강 성인 남성 대상의 약물 동태의 검토 시험
일본인 건강 성인 남성을 대상으로 하여, 유효 성분을 함유하는 네뷸라이저용 조성물을 네뷸라이저를 사용하여 단회 흡입 투여하고, 유효 성분, 및, 유효 성분의 활성 대사물인 전술한 화합물 (III) (이하, 활성 대사물이라고도 기재한다) 의 혈장 중 및 폐포 내의 약물 동태를 검토하였다.
유효 성분의 흡입 투여 전후에 채혈을 실시하고, 혈장 중의 약물 농도를 측정하였다. 또, 유효 성분을 흡입 투여 후에 폐포 내 세정을 실시하고, 폐포 점액 및 폐포 매크로파지 중의 약물 농도를 측정하였다. 약물 농도는, 유효 성분 및 활성 대사물을 대상으로 하여 실시하였다. 약물 농도의 측정에는, 밸리데이션된 액체 크로마토그래피 탠덤 매스 스펙트로메트리법을 사용하였다.
혈장 중 약물 동태만을 평가하는 경우, 투약은, 유효 성분 (무수물로서의 중량을 나타낸다. 이하, 시험예 10 에 있어서 동일하다.) 으로서 40 mg, 80 mg, 160 mg, 240 mg, 또는 320 mg 을 단회 투여하였다. 투약에는, 각각, 실시예 29, 실시예 30, 실시예 31, 실시예 32, 실시예 33 에 따라 조정된 네뷸라이저용 조성물을 사용하였다. 또, 네뷸라이저용 조성물을 투여한 후의 안전성을 평가하였다.
일본인 건강 성인 남성을 대상으로 하여, 유효 성분을 함유하는 조성물을 네뷸라이저를 사용하여 단회 흡입 투여하였을 때의 혈장 중의 활성 대사물의 농도는, 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax, 중앙치) 이 4.0 ∼ 6.0 시간, 소실 반감기 (T1/2, 평균치) 는 58.29 ∼ 165.8 시간이었다. 혈장 중의 활성 대사물의 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 투여 후의 혈장 중 농도 하면적 (AUClast) 은 투여량에 거의 비례하여 증대하였다. 유효 성분량이 40 mg, 80 mg, 160 mg, 240 mg, 또는 320 mg 인 네뷸라이저용 조성물을 단회 투여하였을 때의 안전성에 대해, 바이탈 사인, 유도 심전도의 계측으로부터 안전성상 문제가 되는 소견은 인정되지 않았다.
폐포 내에서의 약물 동태를 평가하는 경우, 투약은, 유효 성분으로서 160 mg 을 단회 투여하였다. 투약에는, 실시예 31 에 따라 조정된 네뷸라이저용 조성물을 사용하였다.
또, 네뷸라이저용 조성물을 투여한 후의 안전성을 평가하였다.
유효 성분을 단회 흡입 투여한 후에, 기관지 폐포 세정 (bronchoal veolar lavage : BAL) 법을 이용하여 폐포 내 세정을 실시하고, 폐포 내 세정액을 회수하여, 폐포 점액 및 폐포 매크로파지 중의 약물 농도를 측정하였다. 폐포 점액 중의 활성 대사물 농도는 최초의 측정 시점 (투여 개시 4 시간 후) 에 최고 농도를 나타냈다. 그 농도는 1459 ng/㎖ 이고, 활성 대사물의 분자량 (346.34) 으로 환산하면 약 4.2 μM 였다. 투여 개시 168 시간 후의 농도는 636.1 ng/㎖ (약 1.8 μM) 였다.
이들 값은, A 형 및 B 형 인플루엔자 바이러스의 노이라미다제에 대한 IC50 치 [A(H1N1)pdm09 형 : 1.70nM, A(H3N2) 형 : 3.98nM, B 형 : 14.86nM] 를 충분히 상회하였다 (Ikematsu H, Kawai N, Iwaki N, et al. Clinical outcome of laninamivir octanoate hydrate for influenza in the 2013-2014 Japanese season. J Infect Chemother. 2015 ; 21(11) : 802-7.).
또한, 일본인 건강 성인 남성을 대상으로 한, 네뷸라이저용 조성물 (유효 성분 160 mg) 을 단회 흡입 투여하였을 때의 폐포 점액 중의 활성 대사물의 농도는, 보고되어 있는 흡입 분말제 (유효 성분 40 mg) 를 단회 흡입 투여하였을 때의 폐포 점액 중의 활성 대사물의 농도와 동일한 정도이고, 흡입 분말제 및 네뷸라이저용 조성물 모두 유효 성분을 투여 후, 장시간에 걸쳐서 IC50 치를 초과하는 농도가 유지되고 있었다 (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012, vol.56, No.7, p3873-3878).
이상의 약물 동태의 결과로부터, 유효 성분으로서 40 ∼ 320 mg 을 네뷸라이저를 사용하여 일본인 건강 성인 남성에게 단회 흡입 투여하였을 때, 활성 대사물의 혈장 중 농도는 투여량에 거의 비례하여 증가하고, 투여량의 증가에 수반한 전신 노출이 인정되었다.
유효 성분으로서 160 mg 을, 네뷸라이저를 사용하여 일본인 건강 성인 남성에게 단회 투여하였을 때의 폐포 점액 중의 활성 대사물은, 투여 후 최초의 평가 시점 (투여 개시 4 시간 후) 에서 A 형 및 B 형 인플루엔자 바이러스의 노이라미다제에 대한 IC50 치를 충분히 상회하는 농도가 인정되고, 그 농도가 장시간 지속되었으므로, 지속적인 약효를 발현할 가능성이 나타났다.
이미 시판되고 있는 이나비르 흡입 분말제 20 mg 의 승인되어 있는 성인의 투여량 40 mg 에 대해, A 형 및 B 형 인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 치료·예방 효과가 확인되어 있고, 또한, 네뷸라이저용 조성물 (유효 성분 160 mg) 단회 투여시의 폐포 점막 중의 약물 동태는, 흡입 분말제 (유효 성분 40 mg) 투여시의 노출을 하회하지 않는 것으로 생각되는 점에서, 네뷸라이저용 조성물 (유효 성분 160 mg) 의 A 형 및 B 형 인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 치료·예방 효과를 기대할 수 있다.
(시험예 11) 건강 성인 남성 대상의 네뷸라이저용 조성물과 흡입 분말제의 약물 동태의 비교 시험
일본인 건강 성인 남성에게, 네뷸라이저용 조성물 (유효 성분량 160 mg, 무수물로서의 중량을 나타낸다), 및, 흡입 분말제 (유효 성분량 40 mg, 무수물로서의 중량을 나타낸다) 를 단회 흡입 투여하였을 때의 폐포 점액 중의 약물 동태를 비교하였다. 네뷸라이저용 조성물은, 실시예 31 에 따라 조정된 네뷸라이저용 조성물을 사용하였다. 흡입 분말제는, 시판되는 이나비르 흡입 분말제 20 mg 을 사용하였다. 결과를 표 21 에 나타낸다.
Figure pct00023
Cmax, AUCinf, Tmax, 및 T1/2 는 추정치 (표준 오차) 를 나타낸다.
유효 성분의 활성 대사물의 폐포 점액 중 농도에 대해, 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 는 흡입 분말제 투여 쪽이 높은 값의 경향을 나타냈지만, 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 를 나타낸 시점 이후에는 네뷸라이저용 조성물이 흡입 분말제보다 높은 경향이 있고, 무한대 시간까지의 혈장 중 농도-시간 곡선 하면적 (AUCinf) 은 네뷸라이저용 조성물 쪽이 약 2.8 배 높은 값을 나타내고, 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax, 중앙치) 및 소실 반감기 (T1/2, 평균치) 는, 네뷸라이저용 조성물과 흡입 분말제에서 차이는 인정되지 않았다.
네뷸라이저용 조성물 및 흡입 분말제를 단회 흡입 투여한 경우의 활성 대사물의 최고 혈장 중 농도 (Cmax) 및 무한대 시간까지의 혈장 중 농도-시간 곡선 하면적 (AUCinf) 은, 네뷸라이저용 조성물도 흡입 분말제도 투여량에 거의 비례한 증가를 나타냈다.
시판되는 이나비르 흡입 분말제 20 mg 은, 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물을 유효 성분으로 하는 흡입 분말제로, 10 세 이상의 소아와 성인에 대해 승인된 투여량인 유효 성분량 40 mg (무수물로서의 중량을 나타낸다) 으로 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료·예방 효과가 확인되어 있다.
전술한 시험예 10 에 나타내는 바와 같이, 유효 성분 80 mg, 160 mg, 240 mg, 320 mg 의 네뷸라이저용 조성물에서 안전성에 문제가 없었다.
이러한 점들을 고려하면, 네뷸라이저용 조성물의 유효 성분량 80 mg ∼ 320 mg 에서 인플루엔자 치료·예방 효과를 나타낼 가능성이 시사되었다.
(시험예 12) 소아 및 고령자의 환기 기능의 검토 시험
성장 과정에 있는 소아나 환기 기능이 저하되어 있는 고령자의, 네뷸라이저용 조성물의 용법 용량을 설정하기 위해서, 소아 및 고령자를 대상으로 하여, 환기 기능을 측정하였다.
건강한 1 세 이상 12 세 이하의 소아, 75 세 이상의 고령자를 대상으로 하였다. 또, 20 세 이상 40 세 이하의 성인을 대조로서 추가하였다. 결과를 표 22 에 나타낸다.
Figure pct00024
평균치 (최소치, 최대치)
1 세 ∼ 12 세 소아의 1 회 환기량, 1 분간의 환기량 (분시 환기량) 은, 연령에 수반하여 증가하는 경향이 관찰되었다. 이 시험에 참가한 소아 중, 인플루엔자 바이러스 감염증을 발증한 자에 대해, 이환 (罹患) 시의 환기량을 측정하고, 정상시의 환기량과 비교한 결과, 큰 차이는 인정되지 않았다. 결과를 표 23 에 나타낸다.
Figure pct00025
따라서, 소아가 인플루엔자 바이러스 감염증을 발증한 경우에도, 극단적으로 환기량이 저하되는 것과 같은 상황은 되지 않는 것이 시사되었다.
시판되는 이나비르 흡입 분말제 20 mg 에 대해, 10 세 미만의 소아에게 승인된 투여량은, 10 세 이상의 소아와 성인에게 승인된 투여량인 유효 성분량 40 mg (무수물로서의 중량을 나타낸다) 의 절반량인 유효 성분량 20 mg (무수물로서의 중량을 나타낸다) 에서 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 효과를 나타내는 것이 확인되어 있다.
시험예 10 에 나타내는 바와 같이, 성인에서는, 네뷸라이저용 조성물 (유효 성분 160 mg) 로 흡입 분말제 (유효 성분 40 mg) 의 A 형 및 B 형 인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 치료·예방 효과를 기대할 수 있다.
따라서, 네뷸라이저용 조성물에 있어서도 10 세 이상의 소아 및 성인에서 유효성이 기대되는 유효성 분량 160 mg 의 절반량인 유효 성분량 80 mg 에서 유효성을 나타낼 가능성이 생각된다.
또, 시험예 10 에 나타내는 바와 같이, 일본인 건강 성인 남성에 있어서, 유효성 분량 320 mg 까지의 투여량으로 안전성상 문제가 되는 소견은 인정되지 않았던 점에서, 10 세 미만의 소아에 있어서도, 유효 성분량 80 ∼ 320 mg 에서 유효성이 나타나는 것을 기대할 수 있다.
고령자에 대해서는, 성인과 비교하여 환기 기능에 큰 차이는 관찰되지 않았다. 따라서, 일본인 건강 성인 남성에 대해 치료·예방 효과를 기대할 수 있는 네뷸라이저용 조성물 (유효 성분 80 ∼ 320 mg) 에 대해, 고령자에 대해서도 치료·예방 효과를 나타낼 가능성이 시사되었다.
(시험예 13) 성인 환자 대상의 치료 효과의 검토 시험
성인 및 10 세 이상의 소아의 A 형 또는 B 형 인플루엔자 바이러스 감염증 환자를 대상으로 하여, 플라세보를 대조약으로 하는 단순 맹검 비교 시험으로서 실시한다. 네뷸라이저용 조성물의 유효 성분량은 160 mg 으로 한다.
치료 용도의 유효성은, 인플루엔자 이병 (罹病) 시간, 즉, 투약 종료 시각으로부터, 인플루엔자 증상이 모두 없어지거나 또는 경도가 되고, 그것들이 21.5 시간 이상 계속되는 최초의 시점까지의 시간을 주요한 평가 항목으로 한다.
(시험예 14) 소아 환자 대상의 치료 효과의 검토 시험
10 세 미만의 인플루엔자 바이러스 감염증 환자를 대상으로 한 비대조 비맹검 시험을 실시한다. 네뷸라이저용 조성물의 유효 성분량은 160 mg 으로 한다.
치료 용도의 유효성은, 인플루엔자 이병 시간, 즉, 투약 종료 시각으로부터, 인플루엔자 증상이 모두 없어지거나 또는 경도가 되고, 그것들이 21.5 시간 이상 계속되는 최초의 시점까지의 시간을 주요한 평가 항목으로 한다.

Claims (34)

  1. 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 추가로 분산제와 삼투압 조절제를 함유하는 네뷸라이저용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물을 1 ∼ 20 중량％ 함유하는 네뷸라이저용 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물을 3 ∼ 10 중량％ 함유하는 네뷸라이저용 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물의 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 50 중량％ 의 입자경이 5.0 ㎛ 이하이며, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 90 중량％ 의 입자경이 12.0 ㎛ 이하인 네뷸라이저용 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물의 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 50 중량％ 의 입자경이 3.2 ㎛ 이하이며, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 있어서의 90 중량％ 의 입자경이 8.0 ㎛ 이하인 네뷸라이저용 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분산제가, 폴리소르베이트, 소르비탄모노라우레이트, 틸록사폴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMCNa) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 혹은 2 종을 조합한 것인 네뷸라이저용 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분산제가 틸록사폴인 네뷸라이저용 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    틸록사폴의 함유율이 0.01 ∼ 1 중량％ 인 네뷸라이저용 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    틸록사폴의 함유율이 0.05 ∼ 0.5 중량％ 인 네뷸라이저용 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분산제가 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 및 소르비탄모노라우레이트인 네뷸라이저용 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트의 함유율이 0.01 ∼ 0.5 중량％ 이고, 소르비탄모노라우레이트의 함유율이 0.01 ∼ 0.5 중량％ 인 네뷸라이저용 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트의 함유율이 0.038 ∼ 0.2 중량％ 이고, 소르비탄모노라우레이트의 함유율이 0.1 ∼ 0.2 중량％ 인 네뷸라이저용 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    삼투압 조절제가 염화나트륨 또는 유당 수화물인 네뷸라이저용 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    삼투압 조절제가 염화나트륨인 네뷸라이저용 조성물,
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    염화나트륨의 함유율이 0.45 ∼ 1.8 중량％ 인 네뷸라이저용 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    유당 수화물의 함유율이 5 ∼ 10 중량％ 인 네뷸라이저용 조성물.
  17. 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 추가로 분산제를 함유하는 동결 건조 제제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    분산제가, 폴리소르베이트, 소르비탄모노라우레이트, 틸록사폴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMCNa) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 혹은 2 종을 조합한 것인 동결 건조 제제.
  19. 제 17 항에 있어서,
    분산제가 틸록사폴인 동결 건조 제제.
  20. 제 17 항 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 삼투압 조절제를 함유하는 동결 건조 제제.
  21. 제 20 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염의 함유율이 55 ∼ 95 중량％ 이고, 분산제의 함유율이 1 ∼ 10 중량％ 이며, 삼투압 조절제의 함유율이 4 ∼ 35 중량％ 인 동결 건조 제제.
  22. 라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염과 틸록사폴로 이루어지는 동결 건조 제제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염의 함유율이 93.0 ∼ 98.5 중량％ 이고, 틸록사폴의 함유율이 1.5 ∼ 7.0 중량％ 인 동결 건조 제제.
  24. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물을, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 방법.
  25. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제를, 현탁용 액으로 분산시켜 흡입 액제로 하고, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물로 이루어지는 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 또는 치료제.
  27. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제를 현탁용 액으로 분산시켜 조제되는 흡입 액제로 이루어지는 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 또는 치료제.
  28. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 그 유효 성분의 투여량이, 1 회의 투여에 대해 무수물로 환산하여 40 내지 320 mg 인 네뷸라이저용 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 그 유효 성분의 투여량이, 1 회의 투여에 대해 무수물로 환산하여 80 mg 인 네뷸라이저용 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    라니나미비르 옥탄산에스테르 수화물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 그 유효 성분의 투여량이, 1 회의 투여에 대해 무수물로 환산하여 160 mg 인 네뷸라이저용 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 16 항, 및, 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물을, 인플루엔자 바이러스 발증 전의 인간의 호흡기에, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 것에 의한 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 16 항, 및, 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 네뷸라이저용 조성물을, 인플루엔자 바이러스 발증시의 인간의 호흡기에, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 것에 의한 인플루엔자 감염증의 치료 방법.
  33. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제를, 현탁용 액으로 분산시켜 흡입 액제로 하고, 인플루엔자 바이러스 발증 전의 인간의 호흡기에, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 것에 의한 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 방법.
  34. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 동결 건조 제제를, 현탁용 액으로 분산시켜 흡입 액제로 하고, 인플루엔자 바이러스 발증시의 인간의 호흡기에, 네뷸라이저를 사용하여 분무하여 흡입하는 것에 의한 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 방법.
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