ES2332290T3 - Formulaciones farmaceuticas que comprenden un agonista de beta2 de accion prolongada para su administracion mediante nebulizacion. - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica sin propelente, líquida en forma de preparación lista para su uso para su administración mediante nebulización, que comprende: i) una sal soluble en agua fisiológicamente aceptable de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona (carmoterol) como principio activo; ii) un disolvente seleccionado de agua o una disolución acuosa que comprende al menos el 50% v/v de agua y un codisolvente miscible con agua; iii) un agente de tamponamiento en la que el pH de la disolución está comprendido entre 4,0 y 5,0 y el agente de tamponamiento comprende ácido cítrico.
Description
Formulaciones farmacéuticas que comprenden un
agonista de beta_{2} de acción prolongada para su administración
mediante nebulización.
La invención se refiere a una formulación
farmacéutica sin propelente, líquida en forma de preparación lista
para su uso para su administración mediante nebulización que
comprende una sal soluble en agua del agonista de beta_{2}
8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona
como principio activo. El principio activo es químicamente estable
en la formulación, y dicha formulación está dotada de una vida útil
de almacenamiento adecuada para el uso, el almacenamiento y la
distribución comerciales.
La obstrucción de las vías respiratorias
caracteriza a varias enfermedades respiratorias graves incluyendo
asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En particular, el asma es una enfermedad que
está volviéndose cada vez más corriente y es la enfermedad más
común de la infancia.
Puesto que el factor más importante en su
tratamiento es lograr la relajación de las células del músculo liso
bronquial, los compuestos que tiene actividad agonista del receptor
adrenérgico beta_{2} (a continuación en el presente documento
agonistas de beta_{2}) son los fármacos de elección para el
tratamiento de un estado de este tipo.
Estos agonistas de beta_{2} incluyen
compuestos que pertenecen a la clase de derivados de
fenilalquilamino de primera generación tales como salbutamol,
procaterol, fenoterol y terbutalina y de segunda generación
(agonistas de beta_{2} de acción prolongada) tales como
formoterol
{2-hidroxi-5-((1RS)-1-hidroxi-2-(((1RS)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil)formanilida)}
y salmeterol, que superan la desventaja de la corta duración de la
acción particularmente para pacientes con asma nocturna.
Los agonistas de beta_{2} se administran
actualmente mediante administración pulmonar que se basa en la
inhalación de un aerosol a través de la boca y la garganta de modo
que la sustancia farmacológica pueda alcanzar los pulmones. Una de
las ventajas de la vía inhalatoria con respecto a la sistémica es la
posibilidad de administrar el fármaco directamente al sitio de
acción, evitando cualquier efecto secundario sistémico, dando como
resultado por tanto una respuesta clínica más rápida y un mayor
índice terapéutico.
El fármaco puede administrarse como una
formulación líquida (acuosa o hidroalcohólica) a través de un
nebulizador, como un polvo seco por medio de un inhalador de polvo
seco (DPI) o en un propelente de hidrocarburo halogenado que
requiere un inhalador presurizado de dosis medida (pMDI) adecuado
que libera una dosis medida de medicamento tras cada
accionamiento.
Las formulaciones líquidas, en particular
formulaciones acuosas, son fáciles de administrar ya que se inhalan
durante la respiración normal a través de una boquilla o máscara
facial. Por tanto, son particularmente adecuadas para las personas
jóvenes y ancianas que son lo más a menudo los pacientes que
necesitan tal tratamiento y que experimentan dificultades al usar
otros dispositivos.
El compuesto de quinolinona de fórmula I puede
estar en forma de una mezcla de cuatro estereoisómeros o en forma
de una mezcla de dos estereoisómeros, tal como una mezcla de los
estereoisómeros (R)(R) y (R)(S) (significando la expresión
estereoisómero (R)(S) que el átomo de carbono asimétrico en la
posición -CH(CH3)- tiene configuración (R) y el átomo de
carbono asimétrico en la posición -CH(OH)- tiene
configuración (S)). En una realización preferida, la quinolinona
(I) está en forma del enantiómero (R)(R) puro (a continuación en el
presente documento indicado con la denominación común internacional
(INN) recomendada, carmoterol) que es un agonista de beta_{2} de
acción prolongada sumamente potente caracterizado también por un
rápido comienzo de la acción, dado a conocer por primera vez en el
documento EP 147719.
En la técnica anterior, su sal de clorhidrato
también se ha denominado TA 2005 o CHF 4226.
Desde un punto de vista químico, el carmoterol
es un derivado de
2(1H)-quinolinona/carboestirilo caracterizado
por la presencia de un anillo de
8-hidroxi-2(1H)-quinolinona/carboestirilo
y una cadena lateral de
1-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etilo.
Como otros agonistas de beta_{2}, el
carmoterol puede experimentar problemas de estabilidad química en
disolución. En particular, el carmoterol experimenta oxidación del
grupo hidroxilo presente en la cadena lateral de alquilamino de la
molécula. La oxidación, que va seguida de la escisión de la
molécula, está catalizada principalmente por oxígeno molecular y/o
impurezas de iones de metales pesados tales como iones férricos que
están presentes en la disolución.
Por otra parte, su estructura química puede
explicar una tasa de degradación diferente y más y diferentes
mecanismos de descomposición con respecto a otros derivados de
fenilalquilamino.
Además, el carmoterol está dotado de una
potencia particularmente alta, por tanto se formula a una
concentración muy baja. Se sabe bien que cuanto más diluido esté el
principio activo en la disolución, mayores son los problemas de
estabilidad química.
Por tanto, sería sumamente ventajoso encontrar
condiciones adecuadas para proporcionar formulaciones líquidas sin
propelente, en particular acuosas, en las que el carmoterol sería
químicamente estable.
El documento EP 147719 dio a conocer por primera
vez derivados de carboestirilo y sales de los mismos a cuya fórmula
general pertenece el carmoterol. Sólo se notificó información
genérica sobre las formulaciones.
Los documentos EP 1157689 y WO 2005/084640
tratan de formulaciones en disolución farmacéutica de aerosoles que
van a usarse con inhaladores presurizados de dosis medida (MDI) en
las que los agonistas de beta_{2} que pertenecen a la clase de
derivados de fenilalquilamino tales como TA 2005 y formoterol en
disolución en un propelente HFA y un codisolvente se estabilizan
añadiendo ácido mineral.
Los documentos WO2005/013994 y WO2005/013945 a
nombre de Boehringer se refieren a composiciones farmacéuticas que
van a administrarse mediante inhalación que comprenden un agonista
de beta_{2} cuya fórmula corresponde a carmoterol, o un
enantiómero del mismo, en combinación con agentes anticolinérgicos y
esteroides, respectivamente.
Sólo se proporciona una enseñanza genérica y
amplia en lo que se refiere a las formulaciones adecuadas para la
inhalación. En lo que se refiere a las formulaciones que pueden
inhalarse sin propelente, se proponen muchos tipos de posibles
formulaciones que contienen una amplia gama de excipientes.
El pH puede ajustarse usando ácidos o bien
orgánicos o bien inorgánicos.
Ácidos inorgánicos preferidos son ácidos
clorhídrico y sulfúrico, mientras que el ácido ascórbico, ácido
fumárico y ácido cítrico son los ácidos orgánicos preferidos.
Se prefiere particularmente el uso de ácido
clorhídrico.
El documento WO 02/083079 ('079) a nombre de Dey
da a conocer formulaciones en forma de una disolución de agentes
broncodilatadores tales como agonistas de beta_{2} en un fluido
farmacológicamente adecuado que contiene agua, que son estables
durante el almacenamiento a largo plazo.
Las composiciones pueden contener un tampón. Se
proporciona una larga lista de posibles tampones. En una
realización, el tampón es tampón ácido cítrico/fosfato, tampón
acetato, tampón citrato o tampón fosfato. En otra realización, el
tampón es un tampón citrato (ácido cítrico/citrato de sodio).
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones específicas y la descripción
que permite su reproducción sólo se proporcionan para
formoterol:
- \quad
- en particular los inventores establecieron que su perfil de pH-cinético depende de la concentración de tampón y, en condiciones bajas y aproximadamente neutras, el aumento de la concentración de tampón desde 5 mM hasta 20 mM aumentaba su constante de velocidad de descomposición de manera significativa. Por otra parte, observaron también que no se observaban diferencias destacables en la constante de velocidad en la región de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5 aumentando la concentración de tampón desde 5 mM hasta 20 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
TA 2005 se cita sólo de manera genérica entre
una larga lista de agentes broncodilatadores.
En Chen et al (J Pharm Sci 1987, 76,
703-706), se investigó la cinética de degradación
del derivado de carboestirilo, procaterol.
Se evaluó el efecto del pH, la temperatura y los
iones férricos sobre la velocidad de reacción.
Se prepararon disoluciones a pH 4,0, 4,5, 5,0 y
5,5 usando un tampón acetato, mientras que se preparó una
disolución a pH 6,0 añadiendo acetato de sodio y fosfato de sodio
monobásico.
El procaterol en disolución era más estable a pH
más ácido y estaba protegido del aire. La velocidad de degradación
más baja se obtuvo a pH 4,0.
La presencia de iones férricos aumentaba la tasa
de auto-oxidación del procaterol y reducía la
duración de su periodo de inducción con la excepción de la
disolución a pH 6,0 en la que se usó un tampón mixto de acetato y
fosfato. Los autores sugirieron que, siendo el fosfato un buen
agente complejante de metal, puede unirse a la cantidad traza de
ion férrico, volviéndose de ese modo el metal no disponible para la
acción catalítica oxidativa.
En resumen, algunos de los documentos de la
técnica anterior ofrecen una descripción genérica y muy limitada,
otros proponen diferentes soluciones posibles y alternativas,
mientras que pocos de ellos parecen indicar que cada agonista de
beta_{2} requiere condiciones específicas para que sean estables
en una disolución acuosa.
En particular, en lo que se refiere a derivados
de 2(1H)-quinolinona/carboestirilo tales como
CHF 4226, la técnica anterior proporciona una enseñanza que permite
su reproducción sólo para formulaciones que comprenden un
propelente HFA.
La presente invención proporciona una
formulación farmacéutica sin propelente, líquida en forma de
preparación lista par su uso para su administración mediante
nebulización, que comprende:
- i)
- una sal soluble en agua fisiológicamente aceptable de 8-hidroxil-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona que puede estar en forma de una mezcla de cuatro estereoisómeros o en forma de una mezcla de dos estereoisómeros, tal como una mezcla de los estereoisómeros (R)(R) y (R)(S) (significando la expresión estereoisómero (R)(S) que la configuración en el átomo de carbono asimétrico en la posición -CH(CH3)- tiene configuración (R) y el átomo de carbono asimétrico en la posición -CH(OH)- tiene configuración (S)). En una realización preferida, la quinolinona (I) está en forma del enantiómero (R)(R) puro (carmoterol) como principio activo;
- ii)
- un disolvente seleccionado de agua o una disolución acuosa que comprende al menos el 50% v/v de agua y un codisolvente miscible con agua;
- iii)
- un agente de tamponamiento
en la que el pH de la disolución está
comprendido entre 4,0 y 5,0 y el agente de tamponamiento comprende
ácido cítrico.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal soluble en agua fisiológicamente
aceptable de carmoterol está presente de manera ventajosa en una
concentración que corresponde a un porcentaje p/v de base libre de
carmoterol comprendido entre el 0,0001 y el 0,004%.
La invención también se refiere a un kit que
comprende la formulación farmacéutica proporcionada en el presente
documento y un nebulizador.
La invención se refiere además al uso de la
formulación farmacéutica proporcionada en el presente documento
para la fabricación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de enfermedades caracterizadas por la obstrucción
reversible de las vías respiratorias tales como asma o enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "soluble en agua" se refiere a un soluto que es
soluble en agua según la Farmacopea Europea II Ed 5.2 2005, página
565, por ejemplo que necesita 3 ml de disolvente para disolver 100
mg de soluto.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "químicamente estable" significa que el compuesto en
la formulación muestra estabilidad química sustancial a lo largo del
tiempo. Preferiblemente, se refiere a una formulación en la que el
principio activo es estable según los requisitos de la directriz ICH
Q1A referente a "Pruebas de estabilidad de nuevos principios
activos (y productos medicinales" ("Stability Testing of
new Active Substances (and Medicinal Products)"), por ejemplo
cuando el cambio en su ensayo tras 6 meses en condiciones
aceleradas (40ºC, HR del 75%) es inferior al 5% de su valor inicial
[HR = humedad relativa].
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "preparación lista para su uso para su administración
mediante nebulización" se refiere a una preparación que se
administra directamente sin manipulación adicional y que se
dispersa en el aire para formar un aerosol por medio de un
nebulizador, por ejemplo un instrumento que puede generar gotas de
líquido muy finas para su inhalación en los pulmones.
La formulación de la invención puede realizarse
en forma liofilizada en dosis unitarias para la reconstitución en
una disolución. En esta realización alternativa, una única dosis de
una preparación liofilizada puede reconstituirse antes de su uso
con un vial de disolvente en una disolución.
Es un objeto de la invención proporcionar una
formulación farmacéutica sin propelente líquida, en forma de
preparación lista para su uso para su administración mediante
nebulización, que comprende
8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1H)-quinolinona
como principio activo, en la que el principio activo es
químicamente estable y dotándose dicha formulación de una vida útil
de almacenamiento adecuada para el uso, el almacenamiento y la
distribución comerciales.
El compuesto de quinolinona puede estar en forma
de una mezcla de cuatro estereoisómeros o en forma de una mezcla de
dos estereoisómeros, tal como una mezcla de los estereoisómeros
(R)(R) y (R)(S) (significando la expresión estereoisómero (R)(S)
que el átomo de carbono asimétrico en la posición -CH(CH3)-
tiene configuración (R) y el átomo de carbono asimétrico en la
posición -CH(OH)- tiene configuración (S)) y más
preferiblemente en forma del enantiómero (R)(R) puro
(carmoterol).
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporciona una formulación farmacéutica sin
propelente, líquida en forma de preparación lista para su uso para
su administración mediante nebulización, que comprende:
- i)
- una sal soluble en agua fisiológicamente aceptable de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona (carmoterol) como principio activo;
- ii)
- un disolvente seleccionado de agua o una disolución acuosa que comprende al menos el 50% v/v de agua y un codisolvente miscible con agua;
- iii)
- un agente de tamponamiento
en la que el pH de la disolución está
comprendido entre 4,0 y 5,0 y el agente de tamponamiento comprende
ácido cítrico.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de una preparación liofilizada, el
agente de tamponamiento y uno o más vehículos, diluyentes o agentes
de solubilización opcionales pueden añadirse antes de llevar a cabo
la liofilización. Se ha encontrado de hecho que en una formulación
sin propelente líquida, se dota al carmoterol de una estabilidad
adecuada para su uso farmacéutico ajustando el pH a un intervalo
muy estrecho, comprendido por ejemplo entre 4,0 y 5,0, con un tipo
muy específico de agentes de tamponamiento, por ejemplo los que
comprenden ácido cítrico.
Se llevaron a cabo estudios de estabilidad en
diferentes condiciones de pH.
Como sal soluble en agua, se utilizó la sal de
clorhidrato de carmoterol, denominada CHF 4226.
Se encontró que los productos de degradación
principales que se formaban durante el almacenamiento eran los dos
compuestos que se derivaban de la oxidación del grupo hidroxilo
presente en la cadena lateral de alquilamino del carmoterol,
seguido por la escisión de la molécula, por ejemplo
5-formil-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona,
denominada a continuación en el presente documento CHF 1756, y
p-metoxi-anfetamina denominada a
continuación en el presente documento PMA.
Se determinaron la cantidad de los productos de
degradación principales y las impurezas y los productos de
degradación totales de CHF 4226 mediante HPLC.
Las impurezas y los productos de degradación
totales comprenden las impurezas de partida presentes en el fármaco,
los productos de degradación principales y otros productos de
degradación minoritarios que se forman durante el
almacenamiento.
En un primer estudio, se investigó el efecto del
pH en un intervalo bastante amplio comprendido entre 3,0 y 6,0
ajustado con diferentes tipos de agentes.
Se almacenaron las diferentes formulaciones en
condiciones a largo plazo (25ºC, HR del 60%) y aceleradas (40ºC, HR
del 75%) durante tres meses.
Se encontró que CHF 4226 era químicamente más
estable en una disolución acuosa ajustada a un pH de 4,5 \pm 0,1
con un tampón citrato, por ejemplo una mezcla de ácido cítrico y
citrato de sodio, a una concentración de aproximadamente 19 mM.
En particular, tras tres meses en condiciones
aceleradas, el CHF 4226 en dicha formulación dio lugar a una
cantidad de impurezas/productos de degradación totales inferior al
1,3% en peso.
En las mismas condiciones, las formulaciones que
tenían el mismo pH pero ajustado con diferentes agentes de
tamponamiento distintos de citrato, es decir tampones fosfato,
acetato o ascorbato, mostraban una cantidad de impurezas/productos
de degradación totales superior al 3,5%, el 6% y el 27% en peso,
respectivamente.
Por otro lado, al mismo valor de pH de 4,5, las
formulaciones cuyo pH se ajustó con ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico no eran estables, dando
lugar a una cantidad de impurezas/productos de degradación totales
superior al 5% tras 1 mes en condiciones aceleradas. Se observó un
comportamiento análogo para formulaciones que contenían ácido
fosfórico o tampón ácido fosfórico/fosfato que tenían un pH de 3,0
y 6,0, respectivamente.
Entonces se investigó la estabilidad química de
CHF 4226 en el intervalo de pH comprendido desde 4,0 hasta 5,5
ajustado con tampones que comprendían ácido cítrico a diferentes
concentraciones.
Se almacenaron las diferentes formulaciones en
condiciones aceleradas (40ºC, HR del 75%) durante al menos cuatro
meses.
Se ha encontrado que tampones particulares, y en
particular tampones que comprendían ácido cítrico potenciaban la
estabilidad química de CHF 4226 en formulaciones sin propelente,
líquidas. También se ha encontrado que la estabilidad química de
CHF 4226 mejoró en el intervalo de pH entre 4,0 y 5,0,
preferiblemente entre 4,0 y 4,5.
Además, se ha encontrado que la estabilidad
química de CHF 4226 parece verse afectada por la concentración del
tampón.
La cantidad de impurezas/degradación totales
parecía de hecho aumentar a lo largo del tiempo de manera más lenta
para la formulación ajustada a pH 4,5 con una concentración de
tampón citrato de 10 mM en comparación con la formulación ajustada
con una concentración de tampón citrato de aproximadamente 17
mM.
Los hallazgos mencionados anteriormente se
observaron para la sal de clorhidrato.
Sin embargo, puesto que los productos de
degradación principales se producen a través de la oxidación del
grupo hidroxilo, puede usarse cualquier sal fisiológicamente
aceptable de carmoterol para los fines de la invención, siempre que
sea soluble en agua según la Farmacopea Europea II Ed 5.2 2005,
página 565.
De manera ventajosa, las sales de carmoterol
adecuadas incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como sales
de clorhidrato, bromhidrato, fosfato y sulfato y sales con ácidos
orgánicos, tales como sales de salicilato, citrato, tartrato y
mandelato.
En una realización preferida, la formulación de
la invención contiene la sal de clorhidrato de carmoterol
denominada CHF 4226.
De manera ventajosa, la concentración de la sal
soluble en agua fisiológicamente aceptable de carmoterol corresponde
a un porcentaje p/v de base libre de carmoterol comprendido entre
el 0,0001 y el 0,004%, preferiblemente entre el 0,0003 y el 0,002%,
más preferiblemente entre el 0,0005 y el 0,001%.
En las formulaciones farmacéuticas de la
invención, la sal soluble en agua fisiológicamente aceptable de
carmoterol se disuelve en agua o en una disolución acuosa que
comprende al menos el 50% v/v de agua y un codisolvente, miscible
con agua. Dicho codisolvente incluye, pero no se limita a,
compuestos polares que contienen uno o más grupos hidroxilo u otros
grupos polares. Por ejemplo, incluye alcoholes, tales como etanol,
isopropanol y glicoles incluyendo propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilenglicol, glicol éter, glicerol y alcoholes de
polioxietileno. En una realización de la invención, el codisolvente
preferido es propilenglicol.
Preferiblemente, la disolución acuosa incluye al
menos el 60% v/v de agua, más preferiblemente al menos el 80% v/v
de agua.
En una de las realizaciones preferidas de la
invención, la formulación comprende sólo agua como disolvente.
Las formulaciones proporcionadas en el presente
documento tendrán un pH comprendido entre 4,0 y 5,0, preferiblemente
entre 4,0 y 4,5 y se ajustarán con un agente de tamponamiento que
comprende ácido cítrico incluyendo, pero sin limitarse al par ácido
cítrico/citrato de sodio (por ejemplo tampón citrato) y el par ácido
cítrico/fosfato de disodio. Pueden usarse ácido cítrico y citrato
de sodio en forma de hidratos.
La composición de tampón adecuada en cuanto a la
razón entre el ácido y la sal, necesaria para lograr el intervalo
de pH reivindicado de la invención puede determinarse empíricamente
usando métodos bien conocidos para los expertos en la técnica.
Los expertos en la técnica también son
conscientes del hecho de que el valor de pH experimental puede
variar en \pm0,1 unidades.
La concentración de tampón para su uso en el
presente documento puede variar de manera ventajosa de desde 0,1 mM
hasta 20 mM, preferiblemente desde 0,5 hasta 18 mM, más
preferiblemente entre 1 y 15 mM, incluso más preferiblemente entre
2 y 10 mM. En una realización de la invención, la concentración de
tampón preferida está comprendida entre 1 y 10 mM. En otras
realizaciones, la concentración de tampón puede estar comprendida
entre 5 y 10 mM o entre 1 y 5 mM.
En las formulaciones de la invención pueden
añadirse agentes de ajuste de la tonicidad tales como cloruro de
sodio para proporcionar una osmolaridad que oscila entre 250 y 450
mOsm/l, preferiblemente entre 260 y 400, incluso más
preferiblemente entre 280 y 350 mOsm/l.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
también podrían contener un principio activo adicional y en
particular un corticosteroide o un fármaco
antimuscarínico/anticolinérgico suspendido o disuelto en la
disolución. Ejemplos de un corticosteroide son: beclometasona
dipropionato, fluticasona propionato, mometasona furoato,
triamcinolona acetonida, budesonida y su epímero 22R, ciclesonida y
rofleponida. Ejemplos de fármacos antimuscarínicos/anticolinérgicos
son ipratropio bromuro, oxitropio bromuro, tiotropio bromuro y
glicopirrolato bromuro.
Si el principio activo adicional es uno que es
químicamente inestable en las condiciones de pH de la presente
invención, se formula preferiblemente como una suspensión.
En el caso de esteroides, éstos se usan
preferiblemente en forma suspendida, en particular si el disolvente
usado es sólo agua.
Sin embargo, si se añade un codisolvente
adecuado, el esteroide también puede estar presente en forma de una
disolución. Por ejemplo, la budesonida es lo suficientemente soluble
si está disuelta en una mezcla de agua y propilenglicol.
En términos generales, el experto en la técnica,
basándose en la información disponible referente a la estabilidad
así como la solubilidad en agua del principio activo que va a usarse
en combinación, seleccionará de manera adecuada aquéllos cuya
estabilidad química sea compatible con el pH y el tipo de tampón de
la formulación de la invención así como ajustará el porcentaje del
codisolvente en la disolución acuosa con el fin de lograr su
disolución completa.
La formulación de la invención puede
distribuirse en envases adecuados tales como viales de múltiples
dosis o, preferiblemente, viales de dosis unitaria para la
administración de una única dosificación. Dichos viales de dosis
unitaria pueden esterilizarse previamente o, preferiblemente, pueden
llenarse de manera aséptica usando la tecnología de "soplado,
llenado y sellado". El llenado se lleva a cabo preferiblemente en
una atmósfera inerte. Las formulaciones en disolución pueden
esterilizarse de manera ventajosa mediante filtración.
Los viales de dosis unitaria son preferiblemente
de 2 ml.
Las formulaciones de la invención están
destinadas a su administración mediante nebulización usando un
aparato adecuado tal como nebulizadores de chorro, nebulizadores
ultrasónicos, nebulizadores Soft-Mist tales como
Respimat® u otros.
Por tanto, la invención se refiere también a un
kit que comprende la formulación farmacéutica proporcionada en el
presente documento cargada en viales para la administración de una
única dosificación y un nebulizador.
La invención se refiere además al uso de las
formulaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento
para la fabricación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de enfermedades caracterizadas por la obstrucción
reversible de las vías respiratorias tales como asma o enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y
enfisema, bronquiolitis, bronquiectasias y exacerbación de la
hiperreactividad de las vías respiratorias como resultado de otro
tratamiento farmacológico.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos.
A un recipiente de 2 l se le añadieron 3,6 g de
ácido cítrico monohidratado, 5,2 g de citrato de sodio dihidratado
y 15,4 g de cloruro de sodio. Se añadió agua purificada (1700 ml) al
recipiente y se mezcló el contenido con agitación magnética durante
10 minutos a 500 r.p.m.
Se añadió CHF 4226 (20 mg) y se agitó
adicionalmente la disolución durante 30 minutos a 1000 r.p.m. Se
llevó la disolución obtenida al volumen final de 2 l con agua
purificada, se filtró a través de un filtro de nailon de 0,2 \mum
y se distribuyó en viales de dosis unitaria de 2 ml con purga con
nitrógeno.
La composición para el vial de dosis unitaria de
2 ml se notifica en la tabla 1.
Se encontró que el pH de la disolución era de
4,48 y la osmolaridad de 283-287 mOsm/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la estabilidad de la formulación
cargada en los viales de 2 ml tanto en condiciones a largo plazo
(25ºC, HR del 60%) como aceleradas (40ºC, HR del 75%) [HR = humedad
relativa]. Se determinó la cantidad de CHF 1756, PMA e
impurezas/productos de degradación totales de CHF 4226, expresada
como porcentaje en peso, mediante HPLC.
Las impurezas y los productos de degradación
totales comprenden las impurezas de partida presentes en el fármaco,
los productos de degradación principales CHF 1756 y PMA y otros
productos de degradación minoritarios que se forman durante el
almacenamiento.
Se encontró que la formulación de la invención
era estable durante al menos 3 meses tanto en condiciones a largo
plazo como aceleradas.
Tras tres meses en condiciones a largo plazo se
detectó una cantidad del 0,29% en peso de impurezas/productos de
degradación totales, mientras que tras tres meses en condiciones
aceleradas, la cantidad era inferior al 1,3% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon diversas formulaciones sin
propelente, líquidas que comprendían CHF 4226 al 0,001% p/v según
el procedimiento descrito en el ejemplo 1 excepto que no se añadió
cloruro de sodio con el fin de apreciar mejor el efecto de la
concentración de tampón sobre la estabilidad química.
Se ajustó el pH en el intervalo comprendido
entre 4,0 y 5,5 con tampones que consistían en diferentes
porcentajes relativos del par ácido cítrico/citrato de sodio o el
par ácido cítrico/fosfato de sodio dibásico. Se distribuyó cada
formulación en viales de vidrio de 20 ml.
Se evaluó la estabilidad de las formulaciones en
condiciones aceleradas (40ºC, HR del 75%) durante al menos cuatro
meses.
Se determinaron las impurezas/los productos de
degradación de CHF 4226 mediante HPLC usando las condiciones
experimentales notificadas en el ejemplo 2.
La composición de las formulaciones en cuanto al
pH y tipo/concentración del tampón así como los resultados en
cuanto a los productos de degradación expresados como porcentaje en
peso se notifican en la tabla 2.
La variación de la cantidad de
impurezas/productos de degradación totales tras 1, 2, 3 y 4 meses se
notifica en la figura 1.
Los resultados demuestran que las formulaciones
que comprenden CHF 4226 muestran una estabilidad química mejorada a
un pH comprendido entre 4,0 y 4,5 en comparación con aquéllas a un
pH de 5,5. De hecho, tras cuatro meses, en el caso de las
formulaciones anteriores, daban lugar a una cantidad de
impurezas/productos de degradación totales significativamente
inferior al 5% en peso (que oscilaba por ejemplo desde el 1,5 hasta
el 3,8% en peso), mientras que las últimas daban lugar a una
cantidad superior al 5% en peso.
Los resultados también indican que la
estabilidad química de CHF 4226 parece verse afectada por la
concentración del tampón.
Tal como puede apreciarse claramente a partir de
la figura 1, tras 4 meses de almacenamiento, la cantidad de
impurezas/productos de degradación totales aumenta a lo largo del
tiempo de manera más lenta para la formulación ajustada a pH 4,5
con una concentración de tampón citrato de 10 mM en comparación con
la formulación ajustada con una concentración de tampón citrato de
aproximadamente 17 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (22)
1. Formulación farmacéutica sin propelente,
líquida en forma de preparación lista para su uso para su
administración mediante nebulización, que comprende:
- i)
- una sal soluble en agua fisiológicamente aceptable de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona (carmoterol) como principio activo;
- ii)
- un disolvente seleccionado de agua o una disolución acuosa que comprende al menos el 50% v/v de agua y un codisolvente miscible con agua;
- iii)
- un agente de tamponamiento
en la que el pH de la disolución está
comprendido entre 4,0 y 5,0 y el agente de tamponamiento comprende
ácido cítrico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la sal de carmoterol se selecciona del
grupo que consiste en sales con ácidos inorgánicos, tales como
sales de clorhidrato, bromhidrato, fosfato y sulfato y sales con
ácidos orgánicos, tales como sales de salicilato, citrato, tartrato
y mandelato.
3. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que la sal es la sal de clorhidrato,
denominada CHF 4226.
4. Formulación farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración de la sal
de carmoterol soluble en agua corresponde a un porcentaje p/v de
base libre de carmoterol comprendido entre el 0,0001 y el
0,004%.
5. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que la concentración de la sal está
comprendida entre el 0,0003 y el 0,002%.
6. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que la concentración de la sal está
comprendida entre el 0,0005 y el 0,001%.
7. Formulación farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH de la
disolución está comprendido entre 4,0 y 4,5.
8. Formulación farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente de
tamponamiento se selecciona del grupo que consiste en el par ácido
cítrico/citrato de sodio (tampón citrato) o ácido cítrico/fosfato
de disodio.
9. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que el agente de tamponamiento está presente
en una concentración comprendida entre 0,1 y 20 mM.
10. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que la concentración está comprendida entre
1 y 15 mM.
11. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que la concentración está comprendida entre
2 y 10 mM.
12. Formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
disolvente comprende sólo agua.
13. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 12, que contiene además un agente de ajuste de la
tonicidad con el fin de proporcionar una osmolaridad que oscila
entre 250 y 450 mOsm/l.
14. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que el agente de ajuste de la tonicidad es
cloruro de sodio.
15. Formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el codisolvente
es un compuesto polar que contiene uno o más grupos hidroxilo.
16. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que el compuesto polar es
propilenglicol.
17. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende además un principio
activo adicional suspendido o disuelto en el disolvente.
18. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 17, en la que el principio activo adicional es un
corticosteroide.
19. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 17, en la que el principio activo adicional es un
fármaco antimuscarínico/anticolinérgico.
20. Uso de la formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación
de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad caracterizada por la obstrucción reversible de
las vías respiratorias.
21. Uso según la reivindicación 20, en el que la
enfermedad es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC).
\vskip1.000000\baselineskip
22. Kit que comprende:
- a)
- una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 cargada en viales para la administración de una única dosificación; y
- b)
- un nebulizador.
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