JP2009502997A - 噴霧投与用の長時間作用型ベータ２−アゴニストを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ベータ２−アゴニストである８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンの水溶性塩を活性成分として含む、噴霧投与用調合済製剤の形態の、液体であって噴射剤を含まない医薬製剤に関する。本活性成分は製剤中で化学的に安定であり、前記製剤は商品流通、保存および使用に適した十分な保存性を有する。

Description

本発明は、ベータ₂−アゴニストである８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンの水溶性塩を活性成分として含む、噴霧投与用調合済製剤の形態の、液体であり噴射剤を含まない医薬製剤に関する。本活性成分は製剤中で化学的に安定であり、前記製剤は商品流通、保存および使用に適した十分な保存性を有する。

発明の背景
気道閉塞は、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むいくつかの重度の呼吸器疾患の特徴である。

特に喘息はますます一般的になりつつある疾患で、小児期に最もよく見られる疾患である。

この治療において最も重要な要素は、気管支平滑筋細胞を弛緩させることであるので、ベータ₂−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物（以下ベータ₂−アゴニストという）は、このような状態の治療に選択される薬物である。

これらのベータ₂−アゴニストには、サルブタモール、プロカテロール、フェノテロールおよびテルブタリンなどの第１世代のフェニルアルキルアミノ誘導体、および特に夜間喘息の患者にとって作用の持続時間が短いという欠点を克服する、フォルモテロール｛２−ヒドロキシ−５−（（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（（（１ＲＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）ホルムアニリド）｝およびサルメテロールなどの第２世代のフェニルアルキルアミノ誘導体（長時間作用型ベータ₂−アゴニスト）のクラスに属する化合物が含まれる。

ベータ₂−アゴニストは現在、口およびのどを介したエアゾル吸入により薬物が肺に到達できる、肺送達により投与されている。全身経路に比べて吸入経路の有利な点の１つは、全身的な副作用を回避して作用部位に直接薬物を送達し、したがってより速やかな臨床反応とより高い治療指標を得ることができることである。

薬物は、ネブライザーを介して液体（水溶液または水アルコール溶液）製剤として、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩｓ）を用いて乾燥粉末として、または操作ごとに計量された用量の薬剤を放出する適当な加圧定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩｓ）を必要とするハロゲン化炭化水素噴射剤において、投与することができる。

液体製剤、特に水溶液製剤は、マウスピースまたはフェースマスクを介して通常の呼吸中に吸入されるので、投与しやすい。したがって液体製剤は、このような治療を必要とする最も多くの患者であり、また他の装置を用いることが難しいことを経験している若年者や高齢者に、特に適している。

式Ｉの８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン

式Ｉのキノリノン化合物は、４つの立体異性体の混合物の形態、または（Ｒ）（Ｒ）−と（Ｒ）（Ｓ）−立体異性体の混合物などの２つの立体異性体の混合物の形態であってもよい（ここで（Ｒ）（Ｓ）−立体異性体とは、−ＣＨ（ＣＨ３）−位の不斉炭素原子が（Ｒ）配置であり、−ＣＨ（ＯＨ）−位の不斉炭素原子が（Ｓ）配置であることを意味する）。好ましい実施形態において、キノリノン（Ｉ）は、非常に有効な長時間作用型ベータ₂−アゴニストであり、また作用発現が速いという特徴を有し、最初にＥＰ１４７７１９に開示されている純粋な（Ｒ）（Ｒ）−鏡像異性体の形態（以下、推奨国際一般名（ＩＮＮ）であるカルモテロールとする）である。

従来技術においてその塩酸塩はまたＴＡ２００５またはＣＨＦ４２２６といわれている。

化学的観点から、カルモテロールは８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン／カルボスチリル環および１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル側鎖が存在することにより特徴付けられる２（１Ｈ）−キノリノン／カルボスチリル誘導体である。

他のベータ₂−アゴニストと同様、カルモテロールは溶液における化学的安定性に問題があることがある。特にカルモテロールは分子のアルキルアミノ側鎖上に存在する水酸基が酸化をうける。引き続いて分子が開裂するこの酸化は、分子状酸素および／または溶液中に存在する鉄イオンなどの重金属イオン不純物によって主に触媒される。

他方この化学構造は、他のフェニルアルキルアミノ誘導体とは異なった分解速度と、より多くの異なった機構分解の説明となり得る。

さらに、カルモテロールは特に高い有効性があると考えられるので、極めて低濃度で製剤される。活性成分は溶液中で希釈すればするほど、化学的安定性の問題が大きくなることはよく知られている。

したがって、カルモテロールが化学的に安定となる、液体であり、噴射剤を含まない製剤、特に水溶液製剤を提供する適当な条件を見出すことは、たいへん有利である。
従来の技術
ＥＰ１４７７１９が初めて、カルモテロールがその一般式に属するカルボスチリル誘導体およびその塩を開示した。製剤については一般的な情報のみが報告された。

ＥＰ１１５７６８９およびＷＯ２００５／０８４６４０では、加圧定量噴霧式吸入器（ＭＤＩｓ）で使用されるエアゾル医薬液体製剤であって、ＨＦＡ噴射剤および補助溶剤中のＴＡ２００５やフォルモテロールなどのフェニルアルキルアミノ誘導体のクラスに属するベータ₂−アゴニストの溶液を、無機酸の添加により安定化させる製剤を論じている。

ベーリンガー名義のＷＯ２００５／０１３９９４およびＷＯ２００５／０１３９４５は、その式がカルモテロールまたはその鏡像異性体に対応するベータ₂−アゴニストを含み、それぞれ抗コリン作用薬およびステロイドと併用する、吸入投与用医薬組成物に関する。

広く一般的な教示のみが吸入に適した製剤に関して提供されている。噴射剤を含まない吸入式製剤に関する限りは、広範囲の賦形剤を含有する多種の可能な製剤が提案されている。

ｐＨは無機酸または有機酸を用いて調整することができる。

好ましい無機酸は塩酸および硫酸であり、一方、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸は好ましい有機酸である。

塩酸を用いることが特に好ましい。

デイ名義のＷＯ０２／０８３０７９（‘０７９）は、長期保存の間安定な、水を含む薬理学的に適した流体中のベータ₂−アゴニストなどの気管支拡張剤の溶液の形態の製剤を開示している。

組成物は緩衝液を含むことができる。多くの可能な緩衝液が提供されている。一実施形態において、緩衝液はクエン酸／リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液である。別の実施形態において、緩衝液はクエン酸緩衝液（クエン酸／クエン酸ナトリウム）である。

実施可能な程度の開示および特定の組成物はフォルモテロールについてのみ与えられている。

特に発明者らは、その動的なｐＨプロフィールは緩衝液濃度に依存し、低いｐＨやほぼ中性の状態では、緩衝液濃度が５ｍＭから２０ｍＭに上昇すると、分解の速度定数は著しく増加することを明言した。他方で彼等はまた、約４．５〜約５．５のｐＨ範囲では緩衝液濃度を５ｍＭから２０ｍＭに上昇させても、速度定数に何ら顕著な相違は見られないことに気づいた。

ＴＡ２００５は、ただ一般的に多くの気管支拡張剤の中に挙げられている。

チェンらは（Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ １９８７、７６、７０３〜７０６）、カルボスチリル誘導体であるプロカテロールの分解動態を研究した。

ｐＨ、温度および鉄イオンの反応速度への影響を評価した。

ｐＨ４．０、４．５、５．０および５．５の溶液を、酢酸緩衝液を用いて調製し、一方ｐＨ６．０の溶液を酢酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムを加えて調製した。

溶液中のプロカテロールはより酸性のｐＨにおいてより安定で、空気から遮断された。最低の分解速度はｐＨ４．０で得られた。

酢酸塩とリン酸塩の混合緩衝液を使用したｐＨ６．０の溶液を除いては、鉄イオンの存在により、プロカテロールの自動酸化速度は上昇し、その誘導期間の持続時間は短縮した。著者らは、リン酸塩は良い金属錯化剤であるので、微量の鉄イオンと結合することができ、その金属は酸化触媒作用に使用できなくなることを示唆した。

要約すれば、いくつかの従来技術の文献は極めて限られた一般的な開示をしており、他は異なった可能な代わりとなる溶液を提案しているが、これらのうちのいくつかしか、各ベータ₂−アゴニストを水溶液中で安定化するために特定の状態が必要であることを示していないように思われる。

特に、ＣＨＦ４２２６などの２（１Ｈ）−キノリノン／カルボスチリル誘導体に関する限りでは、従来技術はＨＦＡ噴射剤を含む製剤に限って実施可能な教示を提供している。

発明の概要
本発明は、噴霧投与用調合済製剤の形態の、液体であり、噴射剤を含まない医薬製剤であって、
ｉ）４つの立体異性体の混合物の形態、または（Ｒ）（Ｒ）−と（Ｒ）（Ｓ）−立体異性体の混合物などの２つの立体異性体の混合物の形態であることができる、８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンの生理学的に許容される水溶性塩（ここで（Ｒ）（Ｓ）−立体異性体とは、−ＣＨ（ＣＨ３）−位の不斉炭素原子の配置が（Ｒ）配置であり、−ＣＨ（ＯＨ）−位の不斉炭素原子が（Ｓ）配置であることを意味する）。好ましい実施形態において、キノリノン（Ｉ）は活性成分として純粋な（Ｒ）（Ｒ）−鏡像異性体（カルモテロール）の形態である、
ｉｉ）水、または少なくとも５０％ｖ／ｖの水と水混和性補助溶剤とを含む水溶液から選択される溶媒、
ｉｉｉ）緩衝剤、
を含み、溶液のｐＨは４．０と５．０の間であり、緩衝剤はクエン酸を含む医薬製剤を提供する。

生理学的に許容されるカルモテロールの水溶性塩は、カルモテロール遊離塩基のｗ／ｖ百分率として０．０００１〜０．００４％に相当する濃度で存在することが、有利である。

本発明はまたここで提供された医薬製剤およびネブライザーを含むキットをも対象とする。

本発明はさらに、喘息や慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）などの可逆性気道閉塞によって特徴付けられる疾患の予防または治療のためのここに提供された医薬製剤の使用も対象とする。

定義
本明細書で用いられる用語「水溶性」とは、欧州薬局方ＩＩ第５版、第２追補、２００５、５６５ページによる水に溶解する溶質を意味し、例えば１００ｍｇの溶質を溶解するのに３ｍｌの溶媒を必要とする溶質のことをいう。

ここで用いられる用語「化学的に安定」とは、製剤中の化合物が経時的に、実質的な化学的安定性を示すことを意味する。好ましくは、活性成分がＩＣＨガイドラインＱ１Ａの「新有効成分（および医薬品）の安定性試験」の要件に適合して安定である製剤を意味し、例えば加速試験条件下（４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．）６ヵ月後の分析における変化が、開始時の値から５％未満である場合を意味する［Ｒ．Ｈ．＝相対湿度］。

ここで用いられる用語「噴霧投与用調合済製剤」とは、さらに操作することなく直接投与され、ネブライザー、例えば肺に吸入するための微細液滴を発生することができる器具を用いて、エアゾルを形成して空気中に分散される製剤のことを意味する。

本発明の製剤を再び溶液とするための１用量分の凍結乾燥形態として実現することができる。これに代わりうる実施形態では、凍結乾燥製剤の単一用量分を使用前に溶媒バイアルで再び溶液にすることもできる。

発明の詳細な説明
本発明の目的は、活性成分として８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンを含む噴霧投与用調合済製剤の形態の、液体であり、噴射剤を含まない医薬製剤を提供することであって、活性成分は化学的に安定で、前記製剤は商品流通、保存および使用に適した十分な保存性を有する。

キノリノン化合物は、４つの立体異性体の混合物の形態、または（Ｒ）（Ｒ）−と（Ｒ）（Ｓ）−立体異性体の混合物などの２つの立体異性体の混合物の形態であってもよく（ここで（Ｒ）（Ｓ）−立体異性体とは、−ＣＨ（ＣＨ３）−位の不斉炭素原子が（Ｒ）配置であり、−ＣＨ（ＯＨ）−位の不斉炭素原子が（Ｓ）配置であることを意味する）、純粋な（Ｒ）（Ｒ）−鏡像異性体（カルモテロール）の形態であることがより好ましい。

以下を含む、液体であり、噴射剤を含まない噴霧投与用調合済製剤の形態の医薬製剤であって、
ｉ）活性成分として、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（カルモテロール）の生理学的に許容される水溶性塩、
ｉｉ）水または、少なくとも５０％ｖ／ｖの水と水混和性補助溶剤とを含む水溶液から選択される溶媒、
ｉｉｉ）緩衝剤、
を含み、溶液のｐＨは４．０と５．０の間であり、緩衝剤はクエン酸を含む医薬製剤を提供する。

凍結乾燥製剤の場合、緩衝剤および１種または複数の任意選択の担体、希釈剤または可溶化剤を凍結乾燥を実施する前に添加してもよい。液体であり、噴射剤を含まない製剤において、ｐＨを極めて狭い範囲、例えば４．０と５．０の間に、極めて特定の種類の緩衝剤、例えばクエン酸を含む緩衝剤を用いて調整することにより、カルモテロールは医薬としての使用に十分な安定性が得られることが、実際見出されている。

種々のｐＨ状態で安定性試験を実施した。

水溶性塩として、ＣＨＦ４２２６といわれるカルモテロール塩酸塩を用いた。

保存中に生成する主な分解物は、カルモテロールのアルキルアミノ側鎖上に存在する水酸基の酸化、引き続く分子の開裂により導かれる２つの化合物、例えば、以下ＣＨＦ１７５６という５−ホルミル−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン、および以下ＰＭＡというｐ−メトキシ−アンフェタミンであることが明らかとなった。

ＣＨＦ４２２６の主な分解物ならびに総不純物および分解物の量を、ＨＰＬＣにより求めた。

全不純物および分解物には、薬物中に最初から存在する不純物、保存中に生成する主な分解物および他の微量分解物を含んでいる。

はじめの研究では、様々な種類の試薬で調整された、幾分広範囲な３．０〜６．０のｐＨの影響を調べた。

種々の製剤を、長期保存試験条件下（２５℃、６０％Ｒ．Ｈ．）および加速試験条件下（４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．）で、３ヵ月間保存した。

ＣＨＦ４２２６は、クエン酸緩衝液、例えば約１９ｍＭの濃度のクエン酸とクエン酸ナトリウムの混合物で、ｐＨ４．５±０．１に調整した水溶液中で、化学的により安定であることが明らかとなった。

特に、加速試験条件下で３ヵ月後、前記製剤中のＣＨＦ４２２６は全不純物／分解物の量を１．３重量％未満とした。

同一条件下、同じｐＨを有するクエン酸以外の異なる緩衝剤、すなわちリン酸、酢酸またはアスコルビン酸緩衝液で調整した製剤では、全不純物／分解物の量がそれぞれ３．５重量％、６重量％、および２７重量％を超えた。

他方、同じｐＨ値４．５に塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸でｐＨを調整した製剤は、安定ではなく、加速試験条件下１ヵ月後に全不純物／分解物の量は５％を超えた。リン酸またはリン酸／リン酸塩緩衝液を含む、それぞれｐＨ３．０および６．０の製剤についても同様の挙動が観察された。

クエン酸を異なった濃度で含む緩衝液でｐＨの範囲を４．０〜５．５に調整して、さらにＣＨＦ４２２６の化学的安定性を調べた。

種々の製剤を、加速試験条件下（４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．）、少なくとも４ヵ月間保存した。

特定の緩衝液、特にクエン酸を含む緩衝液は、液体であり噴射剤を含まない製剤中でのＣＨＦ４２２６の化学的安定性を高めることが明らかとなった。ｐＨの間隔が４．０〜５．０、好ましくは４．０〜４．５において、ＣＨＦ４２２６の化学的安定性が改善したことがまた明らかとなった。

さらに、ＣＨＦ４２２６の化学的安定性は、緩衝液の濃度によって影響を受けるらしいことが明らかとなった。

１０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液でｐＨ４．５に調整した製剤では、約１７ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液で調整した製剤と比較して、全不純物／分解物の量は実際に経時的によりゆっくり増加する様に思われた。

前記の結果は塩酸塩についても観測された。

しかし、主な分解物は水酸基の酸化により生じるので、欧州薬局方ＩＩ第５版、第２追補、２００５、５６５ページに従って水溶性とした、任意の生理学的に許容されるカルモテロールの塩を本発明の目的に沿って使用してもよい。

適当なカルモテロールの塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、および硫酸塩などの無機酸との塩、ならびにサリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩などの有機酸との塩を含むことが有利である。

好ましい実施形態において、本発明の製剤にはＣＨＦ４２２６といわれるカルモテロールの塩酸塩を含む。

生理学的に許容されるカルモテロールの水溶性塩の濃度はカルモテロール遊離塩基のｗ／ｖ百分率として０．０００１〜０．００４％が有利であり、０．０００３〜０．００２％が好ましく、０．０００５〜０．００１％がより好ましい。

本発明の医薬製剤において、生理学的に許容されるカルモテロールの水溶性塩は、水、または少なくとも５０％ｖ／ｖの水と水混和性補助溶剤とを含む水溶液に溶解する。前記補助溶剤には、これに限定されるものではないが、１つまたは複数の水酸基または他の極性基を含有する極性化合物を含む。例えば、エタノール、イソプロパノール、ならびにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールおよびポリオキシエチレンアルコールを含むグリコールなどのアルコールが挙げられる。本発明の一実施形態において、好ましい補助溶剤はプロピレングリコールである。

水溶液には少なくとも６０％ｖ／ｖの水を含むことが好ましく、少なくとも８０％ｖ／ｖの水を含むことがより好ましい。

本発明の好ましい実施形態の１つにおいて、製剤には溶媒として水だけを含む。

ここで提供された製剤は、ｐＨが４．０〜５．０、好ましくは４．０〜４．５であるべきで、クエン酸／クエン酸ナトリウムの組合せ（例えばクエン酸緩衝液）およびクエン酸／リン酸二ナトリウムの組合せに限定されないが、これらを含むクエン酸を含む緩衝剤で調整されるべきである。クエン酸およびクエン酸ナトリウムを水和物の形態で用いても良い。

本発明に求められるｐＨ範囲を達成するために必要な、適当な緩衝液組成物の酸と塩の比に関しては、当業者に既知の方法を用いて経験的に決定してもよい。

当業者はまた、実験ｐＨ値は±０．１の単位で変動するかもしれないことを承知している。

ここで使用する緩衝液濃度は、０．１ｍＭ〜２０ｍＭで変動することが都合よく、０．５〜１８ｍＭが好ましく、１〜１５ｍＭがより好ましく、２〜１０ｍＭがさらにより好ましい。本発明の実施形態の１つにおいて、好ましい緩衝液濃度は１〜１０ｍＭである。他の実施形態において、緩衝液濃度は５〜１０ｍＭまたは１〜５ｍＭでもよい。

本発明の製剤において、塩化ナトリウムなどの張性調整剤を、容量オスモル濃度が２５０〜４５０ｍＯｓｍ／ｌの範囲、好ましくは２６０〜４００、さらにより好ましくは２８０〜３５０ｍＯｓｍ／ｌになるように添加してもよい。

本発明の医薬製剤にはまた付加的な活性成分、特にコルチコステロイドまたは抗ムスカリン／抗コリン作用性薬を、溶液中に懸濁または溶解して含んでもよい。コルチコステロイドの例としては、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマー、シクレソニドおよびロフレポナイドが挙げられる。抗ムスカリン／抗コリン作用性薬の例としては、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロレートが挙げられる。

付加的な活性成分が本発明のｐＨ条件で化学的に不安定である成分なら、懸濁液として製剤することが好ましい。

ステロイドの場合、特に使用される溶媒が水だけならば、懸濁状態で用いることが好ましい。

しかし、もし適当な補助溶剤が添加されるなら、ステロイドもまた溶液状態で存在させても良い。例えば、ブデソニドは、水とプロピレングリコールの混合溶液に溶解させれば、十分に溶解する。

一般論として、当業者は、併用される活性成分の安定性および水への溶解性に関して利用可能な情報に基づいて、その化学的安定性が本発明の製剤のｐＨと緩衝液の種類に適合するように活性成分を適切に選択し、また活性成分が完全に溶解するように水溶液中の補助溶剤の割合を調節するべきである。

本発明の製剤を、複数回用量のバイアルまたは好ましくは１回投与用の単位用量バイアルなどの適当な容器に入れて供給してもよい。前記単位用量バイアルを予め滅菌しておいてもよいが、「ブローフィルシール」技法により無菌的に充填することが好ましい。不活性雰囲気下で充填を行うことが好ましい。溶液製剤を、ろ過により滅菌できることが有利である。

単位用量バイアルは２ｍｌであることが好ましい。

本発明の製剤は、ジェット式ネブライザー、超音波ネブライザー、レスピマット（登録商標）などのソフトミストネブライザーなどの適当な装置を用いる噴霧投与を意図している。

したがって本発明はまた、１回投与用にバイアルに充填されたここで提供された医薬製剤およびネブライザーを含むキットを対象にする。

本発明はさらに、ここで提供された医薬製剤の、喘息あるいは慢性気管支炎および気腫を含む慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）などの可逆性気道閉塞、細気管支炎、気管支拡張症ならびに他の薬物治療による気道過敏症の悪化を特徴とする疾患の予防や治療への使用を対象にする。

本発明を下記の実施例により例示する。

実施例
実施例１
クエン酸緩衝液を用いた、０．００１％ｗ／ｖＣＨＦ４２２６の噴射剤を含まない液体製剤の調製
２ｌの容器に、３．６ｇのクエン酸一水和物、５．２ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、および１５．４ｇの塩化ナトリウムを加えた。精製水（１７００ｍｌ）を容器に加え、内容物をマグネチックスターラーで１０分間、５００ｒ．ｐ．ｍ．で混合した。

ＣＨＦ４２２６（２０ｍｇ）を加え、溶液をさらに３０分間、１０００ｒ．ｐ．ｍ．で撹拌した。得られた溶液を精製水で最終容量２ｌとし、０．２μｍナイロンフィルターでろ過後、窒素パージ下２ｍｌ単位用量バイアルに分注した。

２ｍｌ単位用量バイアルの組成を表１に報告する。

溶液のｐＨは４．４８、容量オスモル濃度は２８３〜２８７ｍＯｓｍ／ｋｇであることがわかった。

実施例２
実施例１の製剤について行われた安定性研究
２ｍｌバイアルに充填された製剤の安定性を、長期保存試験条件下（２５℃、６０％Ｒ．Ｈ．）および加速試験条件下（４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．）の両方で評価した［Ｒ．Ｈ．＝相対湿度］。ＣＨＦ１７５６、ＰＭＡ、およびＣＨＦ４２２６の全不純物／分解物の量をＨＰＬＣで求め、重量パーセントで表した。

全不純物および分解物には、薬物中にもともと存在した不純物、主な分解物であるＣＨＦ１７５６とＰＭＡ、および保存中に生成する他の微量分解物を含む。

本発明の製剤は少なくとも３ヵ月間長期保存試験条件下および加速試験条件下共に安定であることがわかった。

長期保存試験条件下３ヵ月後、０．２９重量％の全不純物／分解物が検出されたが、一方加速試験条件下３ヵ月後では、その量は１．３重量％未満であった。

実施例３
種々の濃度のクエン酸を含む緩衝液でｐＨ範囲を４．０と５．５の間に調整した水溶液中でのＣＨＦ４２２６の安定性
０．００１％ｗ／ｖのＣＨＦ４２２６を含む、種々の液体であって噴射剤を含まない製剤を、化学的安定性に対する緩衝液濃度の影響をより正確に評価するために塩化ナトリウムを加えない点を除いては、実施例１に記載の手順により調製した。

種々の相対比率のクエン酸／クエン酸ナトリウムの組合せまたはクエン酸／リン酸水素二ナトリウムの組合せからなる緩衝液で、ｐＨを４．０と５．５の間に調整した。各製剤を２０ｍｌのガラスバイアルに分注した。

製剤の安定性を加速試験条件下（４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．）で少なくとも４ヵ月間評価した。

ＣＨＦ４２２６の不純物／分解物を、実施例２で述べた実験条件を用いてＨＰＬＣで定量した。

ｐＨ、緩衝液の種類／濃度に関する製剤の組成および重量パーセントで表した分解物に関する結果を表２に報告する。

１、２、３および４ヵ月後の全不純物／分解物の量の変化を図１に報告する。

その結果により、ＣＨＦ４２２６を含む製剤は、ｐＨ５．５の場合と比較して、４．０と４．５間のｐＨにおいて改善された化学的安定性を示すことが明らかである。事実、４ヵ月後、ｐＨ４．０〜４．５の製剤の場合、全不純物／分解物の量は有意に５重量％未満であり（例えば１．５〜３．８重量％の範囲）、一方ｐＨ５．５では５重量％を超える量となった。

この結果はまたＣＨＦ４２２６の化学的安定性は緩衝液の濃度に影響を受けるらしいことも示している。

図１から明瞭に理解されるように、保存４ヵ月後、約１７ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液で調整した製剤と比較して、１０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液でｐＨ４．５に調整した製剤では、全不純物／分解物の量は経時的によりゆっくり増加する。

実施例３における全不純物／分解物の量の変化を示すグラフである。

Claims (22)

1. 噴霧投与用調合済製剤の形態の、液体であり、噴射剤を含まない医薬製剤であって、
   ｉ）活性成分として、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（カルモテロール）の生理学的に許容される水溶性塩、
   ｉｉ）水、または少なくとも５０％ｖ／ｖの水と水混和性補助溶剤とを含む水溶液から選択される溶媒、
   ｉｉｉ）緩衝剤
   を含み、
   溶液のｐＨは４．０と５．０の間であり、緩衝剤はクエン酸を含む医薬製剤。
2. 前記カルモテロールの塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、および硫酸塩などの無機酸との塩、ならびにサリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩などの有機酸との塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
3. 前記塩がＣＨＦ４２２６といわれる塩酸塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
4. カルモテロールの前記水溶性塩の濃度が、カルモテロール遊離塩基のｗ／ｖ百分率として０．０００１％と０．００４％の間に相当する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
5. 前記塩の濃度が０．０００３％と０．００２％の間である請求項４に記載の医薬製剤。
6. 前記塩の濃度が０．０００５％と０．００１％の間である請求項５に記載の医薬製剤。
7. 前記溶液のｐＨが４．０と４．５の間である、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
8. 前記緩衝剤がクエン酸／クエン酸ナトリウム（クエン酸緩衝液）またはクエン酸／リン酸水素二ナトリウムの組合せからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
9. 前記緩衝剤が０．１ｍＭと２０ｍＭの間の濃度で存在する、請求項８に記載の医薬製剤。
10. 前記濃度が１ｍＭと１５ｍＭの間である請求項９に記載の医薬製剤。
11. 前記濃度が２ｍＭと１０ｍＭの間である請求項１０に記載の医薬製剤。
12. 前記溶媒が水だけを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
13. 容量オスモル濃度を２５０ｍＯｓｍ／ｌから４５０ｍＯｓｍ／ｌの範囲とするためにさらに張性調整剤を含有する、請求項１２に記載の医薬製剤。
14. 前記張性調整剤が塩化ナトリウムである、請求項１３に記載の医薬製剤。
15. 前記補助溶剤が１つまたは複数の水酸基を含む極性化合物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
16. 前記極性化合物がプロピレングリコールである、請求項１５に記載の医薬製剤。
17. さらに追加の活性成分を溶媒中に懸濁または溶解して含む、前記請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
18. 前記追加の活性成分がコルチコステロイドである、請求項１７に記載の医薬製剤。
19. 前記追加の活性成分が抗ムスカリン／抗コリン作用性薬である、請求項１７に記載の医薬製剤。
20. 可逆性気道閉塞により特徴付けられる疾患の予防または治療への、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
21. 前記疾患が喘息または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項２０に記載の使用。
22. ａ）１回投与用にバイアルに充填された請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬製剤、および
    ｂ）ネブライザー、
    を含むキット。

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