KR20090121360A - 카르모테롤의 이성체의 제조방법 - Google Patents

카르모테롤의 이성체의 제조방법 Download PDF

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KR20090121360A
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씨아이피엘에이 엘티디.
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Abstract

화학식 (I)의 옥시라닐 화합물을 화학식 (II)의 아민 혹은 그의 염과 축합시키는 것을 포함하는 화학식 (III)의 화합물의 제조방법
Figure 112009058901118-PCT00056
식 중: R1은 알킬, 아릴, 알릴, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 알케닐, 벤조시클로알킬, 아르알킬, 할로아릴알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 알콕시아르알킬, 치환된 실릴 및 벤질로부터 선택된 기이고; R2는 수소, 선택적으로 치환된 실릴 또는 선택적으로 치환된 벤질이다. 화학식 (I), (II), (III); 또한 화합물 (III)로부터 (R,R)-카르모테롤을 제조하는 방법이 기술된다.
카르모테롤

Description

카르모테롤의 이성체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING ISOMERS OF CARMOTEROL}
본 발명은 R,R-카르모테롤의 신규의 합성방법에 관한 것이다.
카르모테롤은 화학적으로 8-히드록시-5-[1-히드록시{[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸]-2(1H)-퀴놀리논으로 지칭되며, 장기간 지속적인 기관지확장 효과를 갖는 매우 강력한 β2-선택적 아드레날린 수용체 효능제(agonist)이다. 카르모테롤의 구조는 다음과 같다:
Figure 112009058901118-PCT00001
별표(*)는 카르모테롤이 분자 내에 2개의 키랄 중심을 갖는다는 것을 나타내며, 이들 각각은 2개의 가능한 배열 (R 또는 S)로 존재할 수 있다. 이는 카르모테롤의 4가지 가능한 배열을 야기한다: (R, R), (S, S), (S, R) 및 (R, S). 본 명세서에서, 첫번째 "R" 또는 "S"는 -CH(OH)- 위치의 비대칭 탄소 원자의 배열을 말하 며, 두번째 "R" 또는 "S"는 -CH(CH3)- 위치의 비대칭 탄소 원자의 배열을 말한다. 예를 들어, 용어 "R,S"는 -CH(OH)- 위치의 비대칭 탄소 원자가 R 배열을 가지며 -CH(CH3)- 위치의 비대칭 탄소 원자가 S 배열을 갖는 카르모테롤의 디아스테레오머를 말한다. (R, R) 및 (S, S)은 서로 거울상이며, 따라서 에난티오머들이다. 이들 두개의 에난티오머들은 α-이성체로 칭해진다. 유사하게, (S, R) 및 (R, S)는 에난티오머 쌍이며, β-이성체로 칭해진다.
카르모테롤의 모든 4개의 이성체가 합성된 바 있으며, 상기 (R, R) 이성체가 가장 강력하고, 다른 것들은 덜 강력한 것으로 보고되고 있다.
카르모테롤 및 그의 이성체는 미국 특허 제4,579,854호에 최초로 개시되었다. 상기 제조방법은 제조예 1 및 실시예 2, 3 및 4에 개시되어 있다. 사용된 합성 방법은 하기 반응식 1에 도시된다.
반응식 1
Figure 112009058901118-PCT00002
유사한 제조방법이 US 4,579,854의 실시예 (5)에 개시되어 있으며, 여기서 화합물 (e)를 광학적으로 순수한 화합물 (f)의 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시켜 카르모테롤의 디아스테레오머 혼합물을 얻고, 상기 디아스테레오머들은 컬럼 크로마토그래피로 분리되어 R,R 및 S,S 이성체를 생성한다. 이들 이성체들은 가수분해 및 환원되어 R, R-카르모테롤을 생성한다.
광학적으로 순수한 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴의 제조방법은 WO 95/25104에 개시된 바 있으며, 이는 합성을 위한 다단계를 포함하고, 또한 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트와 같은 고가의 시약을 사용한다. 상기 생성물은 장황한 제조방법을 사용하여 분리된다.
WO 95/25104는 또한 카르모테롤의 중간체인 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴의 제조방법에 관한 것이며, 카르모테롤 자체의 제조방법을 개시하고 있지 않다. WO95/25104의 화학식 (III)의 화합물은 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴 화합물 (II)와 반응되어 카르모테롤 유도체에 대한 보호된 전구체를 형성한다. 상기 화합물 (III)는 자유 아민의 형태이다. 상기 카르모테롤 유도체의 제조방법의 단점은 과량의 자유 아민의 사용으로 인하여 분리가 곤란한 위치 이성체들뿐만 아니라 이량체 불순물(dimeric impurities)을 야기한다는 것이다.
카르모테롤에 대한 전구체의 상기 이량체 불순물은 하기 구조를 가지게 된다.
Figure 112009058901118-PCT00003
상기 카르모테롤의 위치 이성체는 하기 구조를 가지게 된다.
Figure 112009058901118-PCT00004
8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴 옥시라닐 화합물의 제조방법이 특허 출원, WO 2004/076422에 개시되어 있다. 상기 제조방법은 옥시라닐 화합물을 얻기 위하여, 대응하는 할로히드린(halohydrin)의 제조를 위한 할로 유도체의 사용 및 상기 할로히드린의 폐환을 포함한다. 그러나, 클로로 화합물 이외의 다른 할로 화합물의 사용을 개시하는 실시예는 없다.
WO 2004/076422는 또한 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일-아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염 또는 용매화물의 제조방법에 관한 것이며, 또한, 카르모테롤 자체의 제조방법을 개시하고 있지 않다. 상기 화합물 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단은 8-(치환된 옥시)-5-옥시라닐카르보스티릴 화합물과 반응되어 상기 인단일 화합물에 대한 보호된 전구체를 형성한다. 상기 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단 화합물은 자유 아민 형태이다. 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일-아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염 또는 용매화물의 제조방법의 단점은 과량의 자유 아민의 사용으로 인하여 분리가 곤란한 위치 이성체들뿐만 아니라 이량체 불순물을 야기한다는 것이다.
상기 선행기술에 개시된 제조방법은 매우 부담이된다(cumbersome). 따라서, 산업적인 규모 증대에 적합한, 광학적으로 순수한 카르모테롤의 더욱 경제적이고 효율적인 제조방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 선행기술과 연관된 모든 단점들을 회피하는 카르모테롤의 합성 방법을 제공한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 (R,R)-카르모테롤 및 그의 염의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (R,R)-카르모테롤의 합성을 위한 신규의 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 (R,R)-카르모테롤의 합성에 사용되는 상기 신규의 중간체의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 간단하고, 경제적이고, 또한 산업적 규모 확대에 적합한 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 설명
본 발명의 첫번째 태양에 따라, 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머의 제조방법으로서,
Figure 112009058901118-PCT00005
화학식 (I)의 옥시라닐 화합물의 R 또는 S 에난티오머를
Figure 112009058901118-PCT00006
화학식 (II)의 아민의 R 또는 S 에난티오머 혹은 그의 염과 축합시키는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다
Figure 112009058901118-PCT00007
식 중: R1은 알킬, 아릴, 알릴, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 알케닐, 벤조시클로알킬, 아르알킬, 할로아릴알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 알콕시아르알킬, 및 선택적으로 치환된 실릴로부터 선택된 기이고; R2는 (a) 선택적으로 치환된 실릴, (b) 선택적으로 치환된 벤질 또는 (c) 수소이고; R2가 선택적으로 치환된 실릴일 때, R2' 및 R3가 R2와 동일하거나; R2'가 R2와 동일하고 R3가 수소이거나; 혹은 R2'가 수소이고 R3가 R2와 동일하며; R2가 선택적으로 치환된 벤질일 때, R2'가 수소이고 R3가 R2와 동일하며; 또한 R2가 수소일 때, R2'가 수소이고 R3가 수소이다.
화합물 (III)는 (R,R)-디아스테레오머 형태로 상기에 도시되어 있다.
일 구현예에서, 상기 화합물 (III)의 (R,R)-디아스테레오머는 화합물 (I)의 R 에난티오머를 화합물 (II)의 R 에난티오머와 반응시켜 제조된다. 선택적으로, 상기 화합물 (III)의 (R,S)-디아스테레오머는 화합물 (I)의 R 에난티오머를 화합물 (II)의 S 에난티오머와 반응시켜 제조된다. 선택적으로, 상기 화합물 (III)의 (S,S)-디아스테레오머는 화합물 (I)의 S 에난티오머를 화합물 (II)의 S 에난티오머와 반응시켜 제조된다. 선택적으로, 상기 화합물 (III)의 (S,R)-디아스테레오머는 화합물 (I)의 S 에난티오머를 화합물 (II)의 R 에난티오머와 반응시켜 제조된다.
일 구현예에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄- 혹은 분지쇄-펜틸, 직쇄- 혹은 분지쇄-헥실, 직쇄- 혹은 분지쇄-헵틸, 직쇄- 혹은 분지쇄-노닐 또는 직쇄- 혹은 분지쇄-데실과 같은 C1-C10 알킬이다. 적합하게는, 알킬은 C1-C4 알킬이다.
일 구현예에서, R1은 C6-Cl4 아릴, 바람직하게는 C6-C10 아릴이다. 상기 아릴 기는 머캅토, 디알킬아미노, 니트로, 알콕시, 할로겐, 케토, 시아노 혹은 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환될 수 있다. 바람직하게는 아릴은 벤질이다.
용어 "알콕시"는 "알킬옥시"를 의미하며, "알킬"은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다. 일 구현예에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 직쇄- 혹은 분지쇄-펜톡시, -헥실옥시, -헵틸옥시, -옥틸옥시, -노닐옥시 또는 -데실옥시와 같은 C1-C10 알콕시이다. 적합하게는, R1은 C1-C4 알콕시이다.
일 구현예에서, R1은 3- 내지 8-고리의 탄소 원자를 갖는 C3-C10 시클로알킬이며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로헵틸이며, 이들은 C1-C4 알킬기, 특히 메틸기와 같은 하나, 둘 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 적합하게는, R1은 C3-C6 시클로알킬이다.
일 구현예에서, R1은 20개 까지의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 한개, 두개, 세개 또는 네개의 헤테로원자를 갖는 일가의(monovalent) 헤테로시클릭 기이며, 상기 기는 선택적으로 고리 탄소 혹은 질소 원자에 부착되는 알킬, 알킬카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기를 가지며, 또한 상기 기는 고리 탄소 원자를 통하여 상기 분자의 나머지 부분과 연결되어, 예를 들어 피릴(pyrryl), 피리딜, 피페리딜, 퓨릴(furyl), 테트라히드로퓨릴 또는 티에닐과 같은 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 기, 바람직하게는 모노시클릭기, 혹은 이미졸일, 피리미디닐, 피페라지닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐과 같은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 두개의 헤테로 원자를 갖는 기, 바람직하게는 모노시클릭 기이다. 적합하게는, 헤테로시클릭은 고리 내에 5- 또는 6-고리 원자 및 하나 또는 두개의 질소원자, 혹은 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 갖는 모노시클릭 기이고, 선택적으로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬카르보닐 또는 페닐 C1-C4 알킬에 의해 고리 질소 원자 상에서 치환된다.
일 구현예에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄-알케닐, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 또는 직쇄- 혹은 분지쇄-펜테닐, -헥세닐, -헵테닐, -옥테닐, -노네닐 또는 -데세닐 등의 C2-C10 알케닐이다. 적합하게는 R1은 C2-C4 알케닐이다.
일 구현예에서, R1은 벤조시클로알킬이고, 상기 시클로알킬은 상기에서 정의한 바와 같고, 두개의 인접 탄소 원자에서 벤젠 고리에 부착된다. 적합하게는 R1은 벤조-C5-C6-시클로알킬 또는 벤조시클로헥실(테트라히드로나프틸)이다.
일 구현예에서, R1은 아릴알킬을 의미하는 아르알킬이며, 여기에서 아릴 및 알킬은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 예를 들어, 페닐, 톨일, 크실일 또는 나프틸로 치환된 상기한 C1-C10 알킬 기 중 하나, 특히 C1-C4 알킬 기 중 하나와 같은 직쇄- 혹은 분지쇄 C6-C10 아릴-C1-C10 알킬이다. 적합하게는, 아르알킬은 페닐-C1-C4 알킬, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
일 구현예에서, R1은 할로알킬이며, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같고, 하나 이상의, 예를 들어 한개, 두개 또는 세개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자에 의해 치환된다. 적합하게는 R1은 한개, 두개 또는 세개의 불소 또는 염소 원자에 의해 치환된 C1-C4 알킬이다.
일 구현예에서, R1은 할로아릴알킬이며, 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같고, 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 헤테로시클릭 기에 의해 치환된다.
일 구현예에서, R1은 헤테로아르알킬이며, 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같고, 여기서 한개, 두개, 세개 혹은 네개의 탄소원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체(replaced)된다.
일 구현예에서, R1은 알콕시아르알킬이며, 알콕시 및 아르알킬은 상기한 바와 동일한 정의를 갖는다.
일 구현예에서, R1은 치환된 실릴 기이며, 상기 실릴 기는 상기에서 정의한 바와 같은 적어도 하나의 알킬 기로 치환된다.
일 구현예에서, 화합물 (II)의 염은 염산염이다.
일 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 실릴, R2'은 선택적으로 치환된 실릴, 및 R3는 수소이다. 일 구현예에서, R2 및 R2'은 실릴이다. 적합하게는, R2 및 R2'이 트리알킬실릴이고, 여기서 알킬은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합하게는, 상기 실릴 기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로, R2는 디아릴알킬실릴이고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 각각의 아릴은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합하게는, 상기 디아릴알킬실릴은 t-부틸디페닐실릴이다.
선택적인 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 실릴, R2'은 수소 및 R3는 선택적으로 치환된 실릴이다. 일 구현예에서, R2 및 R3는 실릴이다. 적합하게는, R2 및 R3가 트리알킬실릴이고, 여기서 알킬은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합하게는, 상기 실릴 기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로, R3는 디아릴알킬실릴이고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 각각의 아릴은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합하게는, 상기 디아릴알킬실릴은 t-부틸디페닐실릴이다.
추가의 구현예에서, R2, R2' 및 R3는 모두 선택적으로 치환된 실릴, 바람직하게는 실릴이다. 적합하게는, 상기 실릴은 트리알킬실리고, 여기서 알킬은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합하게는, 상기 실릴 기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 상기 실릴은 디아릴알킬실릴이고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 각각의 아릴은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합하게는, 상기 디아릴알킬실릴은 t-부틸디페닐실릴이다.
선택적인 구현예에서, R2는 벤질, R2'은 수소 및 R3는 벤질이다.
또다른 구현예에서, R2는 수소, R2'은 수소 및 R3는 수소이다.
일 구현예에서, 화합물 (I) 및 (II)는 광학적으로 순수하다. 본 명세서 전체에 걸쳐, "광학적으로 순수(optically pure)"라 함은 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 에난티오머적 과량(enantiomeric excess)을 갖는다는 것을 의미하는 것이다.
일 구현예에서, 상기 축합은 용매 존재하에서 수행된다. 상기 용매는 유기 용매일 수 있으며, 예를 들어 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 (IPA), t-부탄올, 메틸 이소부틸케톤, 톨루엔, t-아밀알코올, 아세토니트릴, 디그림(diglyme), 디메틸술폭시드(DMSO) 크실렌 및 헥사메틸포스포아미드(HMPA)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 선택적으로, 상기 축합은 용매 비존재 하에서 수행될 수도 있다. 상기 구현예에서, 상기 축합은 약 100 내지 약 140 ℃ 범위의 온도에서 적합하게 수행된다.
일 구현예에서, 상기 축합 단계는 140 ℃ 이하, 적합하게는 120 ℃ 이하에서 수행된다.
다른 구현예에서, 상기 축합 단계는 염기 존재하에서 수행된다. 상기 염기는 유기 염기 혹은 무기 염기일 수 있다. 상기 염기는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, R2가 실릴이고, 화학식 (II)의 화합물이 (IIa)로 지정된다. 놀랍게도, 화학식 (IIa)의 실릴화된 화합물의 사용이 이량체 불순물(imeric impurity) 및 위치이성체(regioisomer)의 형성을 최소화시킨다는 것이 발견되었다.
화학식 (IIa)의 화합물은 R2가 수소인 화학식 (II)의 화합물(화합물 (IIc)로 지정됨)을 적절한 실릴화제와 반응시켜 얻어질 수 있다. 상기 실릴화제는 실릴 기를 포함하며, 트리알킬실릴 기를 포함할 수 있고, 여기서 용어 "트리알킬실릴"은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다. 선택적으로, 상기 실릴화제는 디아릴알킬실릴 기를 포함할 수 있으며, 여기서 용어 "디아릴알킬실릴"은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다. 일 구현예에서, 상기 실릴 기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (IIc)의 화합물은 예를 들어 US 4,579,854에 기술된 바와 같은 공지의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 R1이 벤질인 화학식 (I)의 화합물과, 선택적으로 약 110 ℃에서, 축합되어 대응하는 화학식 (III)의 화합물을 생성한다.
다른 구현예에서, R2가 치환된 벤질이고, 화학식 (II)의 화합물은 (IIb)로 지정된다. 놀랍게도, 화학식 (IIb)의 벤질화된 화합물의 사용이 이량체 불순물 및 위치이성체의 형성을 최소화시킨다는 것이 발견되었다. 치환기(들)은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 할로; 메톡시와 같은 알콕시; 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, R2는 펜타플루오로벤질(즉, 5개의 플루오로 치환기들)이다. 적합하게는, 하나의 할로, 알콕시 또는 니트로기가 4-위치(즉, 파라 위치)에 위치한다.
다른 구현예에서, 상기 축합 단계는 용매, 바람직하게는 HMPA 중에서 수행되며, 이는 이량체 불순물 및 위치이성체의 형성을 최소화시킨다.
또한, 또다른 구현예에서, R1이 실릴이 아닐 때, 상기 반응은 HMPA 용매를 사용하여, 바람직하게는 100 ℃ 이하의 온도에서 수행된다. 놀랍게도, 이들 반응 조건이 이량체 불순물 및 위치이성체의 형성을 최소화시킨다는 것이 발견되었다.
화학식 (IIb)의 화합물은 공지의 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 (I)은 화학식 (Ig)의 화합물을 화합물 (I)로 전환시킴으로써 제조된다. 상기 전환은 본 명세서에 기술된 방법에 따를 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00008
일 구현예에서, 화합물 (Ig)는 화학식 (If)의 화합물을 화합물 (Ig)로 전환시킴으로써 제조된다. 상기 전환은 본 명세서에 기술된 방법에 따를 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00009
일 구현예에서, 화합물 (If)는 화학식 (Ie)의 화합물을 화합물 (If)로 전환시킴으로써 제조된다. 상기 전환은 본 명세서에 기술된 방법에 따를 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00010
일 구현예에서, 화합물 (Ie)는 화학식 (Id)의 화합물을 화합물 (Ie)로 전환시킴으로써 제조된다. 상기 전환은 본 명세서에 기술된 방법에 따를 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00011
일 구현예에서, 화합물 (Id)는 화학식 (Ic)의 화합물을 화합물 (Id)로 전환시킴으로써 제조된다. 상기 전환은 본 명세서에 기술된 방법에 따를 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00012
일 구현예에서, 화합물 (Ic)는 화학식 (Ib)의 화합물을 화합물 (Ic)로 전환시킴으로써 제조된다. 상기 전환은 본 명세서에 기술된 방법에 따를 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00013
일 구현예에서, 화합물 (Ib)는 화학식 (Ia)의 화합물을 화합물 (Ib)로 전환시킴으로써 제조된다. 상기 전환은 본 명세서에 기술된 방법에 따를 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00014
본 발명의 제조방법은 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 카르모테롤의 대응하는 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머로 전환하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 산 존재하에서 가수분해시켜 화학식 (IV)의 화합물의 대응하는 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 얻는다.
Figure 112009058901118-PCT00015
상기 산은 벤조산, 옥살산, 말레산(maleic acid), 숙신산, 푸마르산, 또는 타르타르산과 같은 카르복실산; 혹은 염산과 같은 무기산일 수 있다. 다른 산은 살리실산, 디-p-톨루일-D-타르타르산, 디-벤조일-D-타르타르산, 디-피발로일-D-타르타르산, 글루탐산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 만델산(mandelic acid), 말론산, 아세트산, 안트라닐산(anthranilic acid), 니코틴산(nicotinic acid) 및 푸로익산(furoic acid)을 포함한다.
상기 축합 및 가수분해 단계는 화합물 (III)를 분리하지 않고 수행될 수 있다.
상기 화합물 (IV)는 화학식 (V)의 화합물로서 산부가염 형태로 분리될 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00016
식 중, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, A-은 음이온이다. 상기 음이온은 가수분해 단계에서 사용된 산에 대응한다. 따라서, 상기 음이온은 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 디-p-톨루일 D-타르트레이트, 디-벤조일 D-타르트레이트, 디-피발로일 D-타르트레이트, 숙시네이트, 글루타메이트, 에틸렌디아민테트라아세테이트, 말리에이트(maleate) 만델레이트(mandelate), 말로네이트, 아세테이트, 안트라닐레이트(anthranilate), 니코티네이트(nicotinate) 및 푸로에이트(furoate)로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물은 결정화에 의해 분리된다. 적합하게는, 화합물 (V)의 결정화는 상기 산부가염을, 염산염과 같은 다른 염으로 전환하는 것을 포함한다. 상기 산부가염의 전환은 상기 자유염기의 분리를 포함하거나 혹은 분리하지 않을 수도 있다.
추가의 구현예에서, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머가 카르모테롤의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머로 전환된다. 적합하게는, 상기 전환은 적합한 탈보호화 시약을 사용한 OR1 기의 탈보호화를 포함한다. 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 상기 탈보호화 시약은 보호기의 성질(nature)에 의존한다.
상기 가수분해(hydrolyzation) 및 탈보호화 단계는 화합물 (IV) 또는 (V)의 분리 없이 수행될 수 있다.
상기 축합, 가수분해 및 탈보호화 단계는 화합물 (III) 및 (IV) 또는 (V)의 분리 없이 수행될 수 있다.
R1이 벤질 기일 때, 상기 탈보호화는 귀금속 촉매 및 수소 가스 존재하에서 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 가수소분해(hydrogenolysis)를 포함할 수 있다.
선택적으로, 적절한 용매 중에서 무기산, 강산, 루이스산 또는 수성 무기 염기(aqueous mineral base)와 같은 다른 탈보호화 시약이 사용될 수도 있다.
R1이 치환된 실릴일 때, 상기 탈보호화는 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물을 t-부틸암모늄 플루오라이드 또는 포타슘 플루오라이드로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
R1이 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬일 때, 상기 탈보호화는, 팔라듐, 팔라듐 히드록시드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금 및 라니 니켈과 같은, 팔라듐계(palladium-based) 혹은 백금계(platinum-based) 촉매를 사용한 촉매적 환원을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 (IV) 또는 (V)의 탈보호화가 용매 존재하에서 수행된다. 상기 용매는 알킬 아세테이트, 예를 들어 C1 내지 C6 알킬아민과 같은 저급 알킬아민, 알코올, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 헤테로사이클, 디알킬에테르, 산, 물과 수혼화성 용매의 혼합물, 이온성 액체(ionic liquid), 할로겐화 용매 및 이들의 혼합물과 같은 용기 용매로부터 선택될 수 있다.
추가의 구현예에서, 상기 R,R-카르모테롤 염기는 약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 카르모테롤의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머의 제조방법으로서, 화학식 HA를 갖는 산의 존재하에서, 화학식 (III)의 화합물의 대응하는 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 화학식 (V)의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다,
Figure 112009058901118-PCT00017
식 중, R1, R2, R2', R3 및 A- 는 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다. 상기 산은 벤조산, 옥살산, 말레산(maleic acid), 숙신산, 푸마르산, 또는 타르타르산과 같은 카르복실산; 혹은 염산과 같은 무기산일 수 있다. 다른 산은 살리실산, 디-p-톨루일-D-타르타르산, 디-벤조일-D-타르타르산, 디-피발로일-D-타르타르산, 글루탐산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 만델산(mandelic acid), 말론산, 아세트산, 안트라닐산(anthranilic acid), 니코틴산(nicotinic acid) 및 푸로익산(furoic acid)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-디아스테레오머는 (R,R)-카르모테롤로 전환된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (II)의 화합물의 R 또는 S 에난티오머가 제공된다.
Figure 112009058901118-PCT00018
식 중, R2는 선택적으로 치환된 실릴이다.
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 R 에난티오머의 형태이다.
일 구현예에서, R2는 실릴이다. 일 구현예에서, R2는 트리알킬실릴 기이고, 상기 용어 "알킬"은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 트리알킬실릴 기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로, R2는 디아릴알킬실릴일 수 있고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 각각의 아릴은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합하게는, 상기 디아릴알킬실릴은 t-부틸디페닐실릴이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (II)의 화합물의 R 또는 S 에난티오머의 제조방법으로서, (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민을 화학식 (II)의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다.
Figure 112009058901118-PCT00019
식 중, R2는 선택적으로 치환된 실릴이다.
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 R 에난티오머의 형태이다.
일 구현예에서, R2는 실릴이며, 상기 전환은 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민을 적합한 실릴화제와 반응시키는 것을 포함한다. 상기 실릴화제는 실릴 기를 포함하며, 트리알킬실릴 기 혹은 디아릴알킬실릴 기를 포함할 수 있고, 상기 용어 "트리알킬실릴" 및 "디아릴알킬실릴"은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다. 일 구현예에서, 상기 실릴 기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실릴화제는 (R2가 트리메틸실릴일 경우 화합물 (II)를 형성하기 위한) 헥사메틸디실라잔 혹은 (R2가 트리에틸실릴일 경우 화합물 (II)를 형성하기 위한) 헥사에틸디실라잔일 수 있다.
상기 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민은 예를 들어 US 4,579,854에 기술된 바와 같은 공지의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
선택적으로, 상기 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민은 제1 환원제 존재하에서 R-(+)-페닐 에틸 아민을 사용하여 4-메톡시페닐아세톤을 광학분할하여 (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-프로필)]아민을 생성하고, 선택적으로 상기 (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-프로필)]아민 염산염을 염산염과 같은 염으로 전환한 후, 제2 환원제 존재하에서 상기 (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-프로필)]아민 또는 그의 염을 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민으로 전환함으로써 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 제1 환원제는 라니 니켈 및 메탄올이다.
일 구현예에서, 상기 제2 환원제는 탄소 상의 10% 팔라듐 및 메탄올이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 R 또는 S 에난티오머의 제조방법으로서, 화학식 (If)의 화합물을 키랄 환원시켜 화학식 (Ig)의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 형성한 다음, 화학식 (I)의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 폐환(cyclisation)시키는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다.
Figure 112009058901118-PCT00020
식 중, R1은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.
일 구현예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 R 에난티오머는 화학식 (If)의 화합물을 키랄 환원시켜 화학식 (Ig)의 화합물의 R 에난티오머를 형성한 다음, 화학식 (I)의 화합물의 R 에난티오머로 폐환시킴으로써 제조된다.
일 구현예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 S 에난티오머는 화학식 (If)의 화합물을 키랄 환원시켜 화학식 (Ig)의 화합물의 S 에난티오머를 형성한 다음, 화학식 (I)의 화합물의 S 에난티오머로 폐환시킴으로써 제조된다.
일 구현예에서, (-)-DIP-클로라이드, β-이소피노캄피닐-9BBN(β-isopinocamphinyl-9BBN) (R-알핀-보란), 키랄 β-옥소알디미나토코발트 (II) 복합체(chiral β-oxoaldiminatocobalt (II) complex), 및 보란 환원제로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 환원제를 사용하여, 및 선택적으로 키랄 옥사자보롤리딘 촉매(chiral oxazaborolidine catalyst)로부터 유래된 옥사자보롤리딘의 단일 에난티오머의 촉매량 존재하에서, 상기 브로모아세틸 화합물 (If)를 키랄 환원시킨다.
적합하게는, 상기 키랄 환원제는 키랄 β-옥소알디미나토코발트 (II) 복합체이며, 상기 복합체는 약 1 mol%의 함량으로 존재한다.
적합하게는, 상기 키랄 환원제는 보란 환원제이며, 상기 보란 환원제는 약 1 당량으로 존재한다.
일 구현예에서, 상기 보란 환원제는 BH3.THF (THF = 테트라히드로퓨란) 또는 보란-메틸 설피드이다.
일 구현예에서, 상기 키랄 옥사자보롤리딘 촉매는 시스-(1R, 2S)-아미노인단올, R-디페닐 프롤린올, (R-디페닐 프롤린올, 트리메틸보록신(trimethylboroxine) 및 메틸 보론산으로부터 유래된) R-메틸 옥사자보롤리덴, 및 비-α-치환된 (R)-인돌린-2-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 옥사자보롤리딘 촉매는 R-디페닐 프롤린올 및 디보란으로부터 제자리로(in situ) 형성될 수 있다.
상기 환원은 매우 에난티오선택성이다 (케톤 (If) 몰 당 낮은 mol%의 촉매를 사용할 지라도, 단일 이성체가 98% ee 이상의 에난티오머적 과량으로 전형적으로 형성된다). 일 구현예에서, 상기 옥사자보롤리딘 촉매는 케톤 (If) 몰 당 약 5 내지 약 10 mol% 범위의 양으로 존재한다.
일 구현예에서, 화학식 (Ig)의 화합물을 적어도 1 당량의 염기로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킨다. 상기 염은 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 적합하게는, 상기 염기는 수성 NaOH 또는 K2CO3일 수 있다. 선택적으로, 상기 수성 NaOH 또는 K2CO3는 알코올 용매 또는 MeOH/TH, 아세톤/THF와 같은 용매 혼합물에 존재한다. 선택적으로, 상기 염기는 피페리딘, 피리딘 또는 피롤리딘이며, 바람직하게는 피페리딘이다.
일 구현예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ig)의 화합물을 분리하지 않고 얻어진다.
화학식 (I)의 화합물은 불활성 유기 용매로부터의 재결정에 의해 정제될 수 있다.
일 구현예에서, 상기에서 기술된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 제조하는데 사용되는 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기에서 기술된 바와 같은 제조방법에 따라 제조된다.
일 구현예에서, 화학식 (If)의 화합물은 화학식 (Ie)의 화합물을 브롬화제 존재하에서 브롬화시킴으로써 제조된다.
Figure 112009058901118-PCT00021
식 중, R1은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.
일 구현예에서, 상기 브롬화제는 N-브로모숙신이미드 또는 브롬이다. 상기 브롬화제는 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 사염화탄소, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매; 바람직하게는 디클로로메탄 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 시약의 존재하에서 화학식 (Id)의 화합물을 가온하는 것을 포함하는 화학식 (Ie)의 화합물의 제조방법이 제공된다
Figure 112009058901118-PCT00022
식 중, R1은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, 상기 시약은 약 1.5 부피 내지 약 5 부피 범위의 부피로 존재한다.
"부피(volume)"라 함은 용해된 화합물 그램 당 사용된 용매의 부피(ml)를 말한다.
US 4,579,854 (컬럼 21, 단락 1)에서, 5 그램의 5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린이 사용되어 5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린-N-옥사이드를 생성한다. 이론적으로, 5 그램의 5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린(R1이 벤질인 화합물 (Ic))는 5.27 그램의 5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린-N-옥사이드(R1이 벤질인 화합물 (Id))를 생성한다. 상기 5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린-N-옥사이드는 60 ml 아세틱 안히드리드 중에서 교반된다. 이는 11.3 부피의 아세틱 안히드리드에 해당한다. 놀랍게도, 더욱 소량 부피의 시약이 본 발명의 제조방법에 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 10 그램의 5-아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴을 20 ml의 아세틱 안히드리드, 즉, 2 부피의 아세틱 안히드리드 중에 용해시킨다. 이는 대량의 용매를 취급하는 것을 회피한다. 필요한 반응 마무리(work up) 과정은 단순화되어 높은 순도의 생성물을 생성하며, 또한 선행 기술에 주어진 반응 마무리 과정을 적용할 때 형성되는 불순물의 생성을 최소화한다.
일 구현예에서, 상기 시약은 약 1.5 부피 내지 약 3 부피 범위, 바람직하게는 2 부피의 부피로 존재한다.
일 구현예에서, 상기 시약은 안히드리드이며, 적합하게는 아세틱 안히드리드 또는 트리플루오로아세틱 안히드리드, 바람직하게는 아세틱 안히드리드이다. 가장 바람직하게는, 상기 시약은 약 2 부피로 존재하는 아세틱 안히드리드이다.
일 구현예에서, 상기한 바와 같이 화학식 (If)의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 (Ie)의 화합물은 상기한 제조방법에 따라 제조된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 산화제 및 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에서, 화학식 (Ic)의 화합물을 산화시키는 것을 포함하는 화학식 (Id)의 화합물의 제조방법이 제공된다
Figure 112009058901118-PCT00023
식 중, R1은 상기한 바와 동일한 의미를 가진다.
일 구현예에서, 상기 산화제는 퍼옥시벤조산(peroxybenzoic acid), m-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid), 퍼아세트산(peracetic acid), 퍼옥시트리플루오로아세트산, 퍼옥시황산(peroxysulfuric acid), 퍼보릭산(perboric acid), 퍼포름산(performic acid), 퍼옥시말레산(peroxymaleic acid) 및 (예를 들어, 과산화수소 및 디클로로말레익 안히드리드로부터 제조된) 퍼옥시디클로로말레산(peroxydichloromaleic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 과산(peracids); 바나듐 촉매 존재하에서의 tert-부틸 히드로퍼옥사이드; 디메틸 디옥시란; 셀레늄 디옥사이드; (예를 들어, H2O2 및 m-페난트롤린으로부터 제조된) m-페난트롤린 디-N-옥사이드(m-phenanthroline di-N-oxide); 질산 및 과산화수소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산이다.
US 4,579,854에서, 클로로포름이 용매로서 사용되며 또한 상기 반응 시간은 95.5 시간이다. 놀랍게도, 용매로서 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물의 사용은 반응 시간을 현저하게, 예를 들어 약 5 시간으로, 감소시킨다는 것이 발견되었다.
일 구현예에서, 화합물 (Id)의 제조방법은 10 시간 이내, 바람직하게는 8 시간 이내, 더욱 바람직하게는 6 시간 이내의 시간 동안 수행된다.
일 구현예에서, 상기한 바와 같이 화학식 (Ie)의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 (Id)의 화합물은 상기한 제조방법에 따라 제조된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 저비점 용매 존재하에서 화학식 (Ib)의 화합물을 보호기와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물의 제조방법이 제공된다
Figure 112009058901118-PCT00024
식 중, R1은 상기한 바와 동일한 의미를 가진다.
상기 저비점 용매는 70 ℃ 이하, 바람직하게는 60 ℃ 이하의 비점을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용매는 아세톤이다.
히드록시 기에 대한 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 C1 내지 C6 알카노일과 같은 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 벤질 및 치환 또는 비치환된 페닐로부터 선택된 기를 포함한 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 보호화제(protecting agent)는 벤질 브로마이드이며, 이는 증류에 의해 단순화되는 반응 마무리 과정을 야기하며, 어떠한 추출 과정도 회피한다.
US 4,579,854에서, 벤질 클로라이드가 보호화제로서 사용되며, 이는 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하는 것을 필요로 한다(US 4,579,854, 컬럼 20, 제조예 1 참조). 또한, 상기 선행 기술 반응은 DMF와 같은 고비점 용매를 사용하여 수행된다. 본 발명의 제조방법은 아세톤과 같은 저비점 용매를 사용한다. 이는 또한 증류에 의해 단순화되는 반응 마무리 과정을 야기하며, 어떠한 추출 과정도 회피한다.
일 구현예에서, 상기한 바와 같이 화학식 (Id)의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 (Ic)의 화합물은 상기한 제조방법에 따라 제조된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 저비점 용매 존재하에서, 화학식 (Ia)의 화합물을 아실화제 및 산 촉매로 아실화시키는 것을 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물의 제조방법이 제공된다.
Figure 112009058901118-PCT00025
상기 저비점 용매는 90 ℃ 이하, 바람직하게는 80 ℃ 이하의 비점을 가질 수 있다. 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화 용매, 카본 디설피드 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 디클로로에탄이다. 본 발명의 상기 제조방법에 사용되는 상기 용매는 선행기술(예를 들어, 니트로벤젠을 사용하는 Journal of American Chemical Society 1930, Vol 52, pp 4433-4436)에 사용되는 용매에 비하여, 선행기술에 사용되는 용매는, 생성물을 분리하기 위하여, 제거를 위한 스팀 증류(steam distillation)를 필요로 하는 고비점의 위험한 용매라는 점에서, 장점을 갖는다. 본 발명의 제조방법의 생성물은 쉽게 분리되며, 예를 들어 반응 혼합물을 물 중에서 퀀칭(quenching)하고, 선택적으로 상기 생성물을 염기로 전환함으로써 쉽게 분리된다.
일 구현예에서, 상기 아실화제는 할로아세틸 화합물이고, 상기 할로는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로이고, 바람직하게는 클로로이다.
일 구현예에서, 상기 산 촉매는 루이스산 촉매, 예를 들어 보론 트리클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 보론 트리플루오라이드, 틴(tin) 테트라클로라이드 또는 염화아연이다.
일 구현예에서, 상기한 바와 같이 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 (Ib)의 화합물은 상기한 제조방법에 따라 제조된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기한 제조방법에 따라 제조된 (R,R)-카르모테롤이 제공된다. 상기한 제조방법에 따라 제조되는 상기 중간체 (Ib) 내지 (Ig), (I), (II), (IV) 및 (V)는 또한 본 발명의 또다른 태양을 형성한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기한 바와 같은 (R,R)-카르모테롤 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 약제에 있어서의, 상기한 바와 같은 (R,R)-카르모테롤의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료에 있어서의, 상기한 바와 같은 (R,R)-카르모테롤의 용도가 제공된다. 8-일 치료 기간에 걸쳐 수행된 연구는 카르모테롤이 폐 기능에 있어서 유의성 있는 개선점을 제공하는 것을 보여 주었다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 치료용 약제의 제조에 있어서의, 상기한 바와 같은 (R,R)-카르모테롤의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기한 바와 같은 (R,R)-카르모테롤을 투여하는 것을 포함하는, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 광학적으로 순수한 카르모테롤, 더욱 상세하게는 (R,R) 및 (S,S)-카르모테롤의 개선된 합성방법을 제공한다.
Figure 112009058901118-PCT00026
가장 넓은 태양에서, 본 발명은 화합물 (III) (카르모테롤에 대한 전구체) 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이며, 상기 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 광학적으로 순수한 화학식 (I)의 옥시라닐 화합물을
Figure 112009058901118-PCT00027
여기서 R1 = 알킬, 아릴, 알릴, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 알케닐, 벤조시클로알킬, 아르알킬, 할로아릴알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 아르알킬, 알콕시아르알킬, 치환된 벤질, 치환된 실릴 기;
광학적으로 순수한 화학식 (II)의 아민과 축합시켜
Figure 112009058901118-PCT00028
여기서 a - R2 = 선택적으로 치환된 실릴 기 또는
b - R2 = 선택적으로 치환된 벤질 기 또는
c - R2 = 수소;
선택적으로 분리될 수 있는 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계
Figure 112009058901118-PCT00029
R2가 선택적으로 치환된 실릴일 때, R2' 및 R3는 R2와 동일하거나; R2'가 R2와 동일하고 R3가 수소이거나; 혹은 R2'가 수소이고 R3가 R2와 동일하며; R2가 선택적으로 치환된 벤질일 때, R2'은 수소이고 R3는 R2와 동일하며; 또한 R2가 수소일 때, R2'은 수소이고 R3가 수소이다.
전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물과, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 (IPA), t-부탄올, 메틸 이소부틸케톤, 톨루엔, t-아밀알코올, 아세토니트릴, 디그림(diglyme), 디메틸술폭시드(DMSO) 크실렌 또는 HMPA와 같은 용매 중에서, 140 ℃ 이하에서 축합된다. 상기 반응은 선택적으로 용매 비존재 하에서 약 100 내지 약 140 ℃ 범위의 온도에서 수행되어 광학적으로 순수한 화합물 (III)을 생성할 수 있다. 또한, 상기 반응은 선택적으로 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 또는 무기 염기 존재하에서 수행되어 반응을 촉진시킬 수도 있다.
더욱 상세하게는, R2가 실릴인 화학식 (IIa)의 화합물은 R1이 벤질인 화학식 (I)의 화합물과 약 110 ℃에서 축합되어 실질적으로 순수한 형태의 대응하는 화학식 (III)의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 (IIa)의 실릴화된 화합물의 사용은 이량체 불순물(imeric impurity) 및 위치이성체(regioisomer)의 형성을 최소화시키며, 이는 본 발명의 또다른 태양을 형성한다. 화학식 (IIa)의 화합물은 화학식 (IIc)의 화합물을 적절한 실릴화제와 반응시켜 얻어질 수 있다. 상기 아민 관능성(functionality)을 보호하기 위하여 사용되는 적절한 실릴화제는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디페닐실릴, t-부틸디메틸실릴 등으로부터 선택된 기를 포함할 수 있다. 화학식 (IIc)의 화합물은 공지된 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 또한 (ii) 화학식 (III)의 화합물을 산으로 가수분해하여 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00030
단계 (i) 및 (ii)는 화합물 (III)의 분리 없이 수행될 수 있다.
상기 화합물 (IV)는 화학식 (V)의 화합물의 산 부가염 형태로 분리될 수 있다.
Figure 112009058901118-PCT00031
식 중, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, A-은 음이온이다. 상기 음이온은 상기 산에 대응한다. 단계(ii)에서 선택적으로 사용된 상기 산은 바람직하게는 벤조산, 옥살산, 말레산(maleic acid), 숙신산, 푸마르산, 또는 타르타르산과 같은 카르복실산; 혹은 염산과 같은 무기산이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물은 결정화에 의해 분리될 수 있다. 결정화는 반응에 관여된 불순물을 제거하는데 도움을 주며, 이는 축합 단계 중에 형성되는 위치이성체의 양을 줄이기 때문이다. 상기 산부가염은 염산염과 같은 다른 염으로 전환될 수 있다. 상기 산부가염의 전환은 자유 염기의 분리를 포함하거나 자유 염기를 분리하지 않을 수 있다. 상기 전환은 또한 검출 한계 이하로 이량체 및 위치 이성체 불순물을 감소시킨다.
본 발명의 제조방법은 또한 (iii) 적절한 탈보호화 조건 하에서 OR1 기의 탈보호화를 포함할 수 있다. 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 상기 탈보호화 조건은 보호기의 성질(nature)에 의존한다. 예를 들어, 상기 탈보호화는 귀금속 촉매 및 수소 가스 존재하에서 화학식 (V)의 화합물의 가수소분해(hydrogenolysis) 또는 상전이 수소화(hydrogenation)를 사용하는 것을 포함하여, 광학적으로 순수한 R,R-카르모테롤 염기를 얻을 수 있다. 선택적으로, 적절한 용매 중에서 무기산, 강산, 루이스산 또는 수성 무기 염기와 같은, 다른 탈보호화 시약이 사용될 수 있다.
R1이 치환된 실릴일 때, 탈보호화를 위한 바람직한 방법은 화학식 (V)의 화합물을 t-부틸암모늄 플루오라이드 또는 포타슘 플루오라이드로 처리하는 것이다.
R1이 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬일 때, 탈보호화를 위한 바람직한 방법은, 팔라듐, 팔라듐 히드록시드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금 및 라니 니켈과 같은 촉매를 사용한 촉매적 환원이다.
단계(iii)에서 사용되는 용매는 알킬 아세테이트, 저급 알킬아민, 알코올, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 헤테로사이클, 디알킬에테르, 산, 물과 수혼화성 용매의 혼합물, 이온성 액체(ionic liquid), 할로겐화 용매 및 이들의 혼합물로부터 바람직하게 선택된다.
본 발명의 제조방법은 또한 (iv) R,R-카르모테롤 염기를 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 포함할 수 있다.
선택적으로, (R,R)-카르모테롤은 R2가 치환된 벤질인 화학식 (IIb)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물과 반응시키고, 탈벤질화시킴으로써 합성될 수 있다.
상기 화학식 (IIb)의 화합물은 선행기술에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 (If)의 브르모아세틸 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112009058901118-PCT00032
여기서, 상기 브로모아세틸 화합물은 (-)-DIP-클로라이드, β-이소피노캄피닐-9BBN(β-isopinocamphinyl-9BBN) (R-알핀-보란)과 같은 키랄 환원제를 사용하여 키랄 환원시킨다. 상기 환원은 1 mol%의 키랄 β-옥소알디미나토코발트 (II) 복합체(chiral β-oxoaldiminatocobalt (II) complex)의 존재하에서 혹은 약 1 당량의 BH3.THF (THF = 테트라히드로퓨란) 또는 보란-메틸 설피드와 같은 보란 환원제 중에서 수행될 수 있으며, 선택적으로 키랄 옥사자보롤리딘 촉매(chiral oxazaborolidine catalyst)로부터 유래된 옥사자보롤리딘의 단일 에난티오머의 촉매량 존재하에서 수행되어 화학식 (Ig)의 화합물을 얻을 수 있다.
키랄 옥사자보롤리딘 촉매의 예는 시스-(1R, 2S)-아미노인단올, R-디페닐 프롤린올, (R-디페닐 프롤린올, 트리메틸보록신(trimethylboroxine) 및 메틸 보론산으로부터 유래된) R-메틸 옥사자보롤리덴, 비-α-치환된 (R)-인돌린-2-카르복실산 등이다.
또한, 상기 광학적으로 순수한 화학식 (Ig)의 할로히드린은 적어도 1 당량의 염기로 처리하여, 라세미화 없이 광학적으로 순수한 화학식 (I)의 에폭사이드를 생성할 수 있다. 수성 NaOH 또는 K2CO3 와 같은 다양한 유기 및 무기 염기가 알코올 용매 중에서 혹은 MeOH/TH, 아세톤/THF와 같은 용매 혼합물 중에서 적용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 (I)의 에폭사이드는 화학식 (Ig)의 브로모히드린을 분리하지 않고, 바람직하게는 피페리딘, 피리딘, 또는 피롤리딘과 같은 염기 존재하에서 얻어질 수 있다. 얻어진 상기 에폭사이드는 불활성 유기 용매로부터 재결정에 의해 정제될 수 있다.
화합물 (Ig)의 제조에 선택적으로 사용되는 상기 촉매, 예를 들어 옥사자보롤리딘의 단일 에난티오머는, R-디페닐 프롤린올 및 디보란으로부터 제자리로(in situ) 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 옥시라닐 화합물의 합성에 유용한 화학식 (If)의 중간체 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112009058901118-PCT00033
여기서, 화합물 (Ia) 즉 8-히드록시 퀴놀린은 할로아세틸 화합물과 적절한 루이스산 촉매를 사용하여 적절한 용매 존재하에서 아실화시켜 대응하는 화학식 (Ib)의 5-아세틸 화합물을 얻을 수 있다.
사용된 상기 루이스산 촉매는 보론 트리클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 보론 트리플루오라이드, 틴(tin) 테트라클로라이드 및 염화아연으로부터 선택될 수 있다.
사용된 상기 용매는 할로겐화 용매, 카본 디설피드 및 이들의 혼합물로부터 바람직하게 선택되며, 바람직하게는 디클로로에탄이다.
화합물 (Ib)에 있어서, 상기 히드록실 기는, 예를 들어 C1 내지 C6 알카노일과 같은 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 벤질 및 치환 또는 비치환된 페닐과 같은 광범위하게 다양한 보호기를 사용하여 보호시켜 화합물 (Ic)를 제공할 수 있다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 벤질 브로마이드가 히드록시 기의 보호를 위한 바람직한 시약이고, 이는 증류에 의해 단순화되는 반응 마무리 과정을 야기하며, 어떠한 추출 과정도 회피한다.
화학식 (Ic)의 화합물은 산화제에 의해 대응하는 화학식 (Id)의 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 적절한 산화제는 퍼옥시벤조산(peroxybenzoic acid), m-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid), 퍼아세트산(peracetic acid), 퍼옥시트리플루오로아세트산, 퍼옥시황산(peroxysulfuric acid), 퍼보릭산(perboric acid), 퍼포름산(performic acid), 퍼옥시말레산(peroxymaleic acid) 및 (예를 들어, 과산화수소 및 디클로로말레익 안히드리드로부터 제조된) 퍼옥시디클로로말레산(peroxydichloromaleic acid), 바나듐 촉매 존재하에서의 tert-부틸 히드로퍼옥사이드, 디메틸 디옥시란, 셀레늄 디옥사이드, (예를 들어, H2O2 및 m-페난트롤린으로부터 제조된) m-페난트롤린 디-N-옥사이드(m-phenanthroline di-N-oxide), 질산 및 과산화수소와 같은 과산이다.
상기 제조방법에서 사용되는 용매는 디옥산, 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 메탄올, tert-부탄올, 아세트산, 황산, 물, 트리플루오로아세트산, 클로로포름 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 반응은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다.
상기 화합물 (Id)는 아세틱 안히드리드 및 트리플루오로아세틱 안히드리드를 포함하는 안히드리드와 같은 시약, 바람직하게는 아세틱 안히드리드 중에서 가온되어 화학식 (Ie)의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 반응은 감소된 부피로 존재하는 시약, 예를 들어 2 부피의 아세틱 안히드리드로 수행될 수 있다. 상기 화합물 (Ie)는 실질적으로 낮은 부피의 아세틱 안히드리드와 같은 적절한 용매를 사용한 결정화에 의해 분리될 수 있다.
N-브로모숙신이미드 또는 브롬과 같은 브롬화제를 사용하여 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 사염화탄소, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매; 바람직하게는 디클로로메탄 중에서, 화학식 (Ie)의 화합물을 브롬화시켜 화학식 (If)의 브로모케톤을 얻을 수 있다.
카르모테롤의 다른 디아스테레오머들은 (R,R)-카르모테롤에 대하여 상기에서 주어진 합성 프로토콜에 따라 적절한 에폭사이드(I) 및 아민(II)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, (R 에난티오머 형태로 도시된) 화학식 (I)의 화합물은 S 에난티오머 형태로 합성될 수 있으며, 상기에서 기술된 방법에 따라 (R 에난티오머 형태로 도시된) 화학식 (I)의 화합물과 반응시켜 화합물 (III)의 (S, R) 디아스테레오머를 제조하고, 상기에서 기술된 방법에 따라 화합물 (IV) 또는 (V)의 (S, R) 디아스테레오머로 전환시킨 후, 상기에서 기술된 방법에 따라 (S, R)-카르모테롤로 전환된다.
선택적으로, 화학식 (II)의 화합물은 S 에난티오머의 형태로 합성되고, 상기에서 기술된 방법에 따라 화학식 (I)의 화합물과 반응시켜 화합물 (III)의 (R,S) 디아스테레오머를 제조하고, 상기에서 기술된 방법에 따라 화합물 (IV) 또는 (V)의 (R,S) 디아스테레오머로 전환시킨 후, 상기에서 기술된 방법에 따라 (R,S)-카르모테롤로 전환된다.
선택적으로, 화학식 (II)의 화합물은 S 에난티오머의 형태로 합성되고, 화학식 (I)의 화합물은 S 에난티오머의 형태로 합성될 수 있고, 상기 두개의 S 에난티오머들은 상기에서 기술된 방법에 따라 반응시켜 화합물 (III)의 (S,S) 디아스테레오머를 제조하고, 상기에서 기술된 방법에 따라 화합물 (IV) 또는 (V)의 (S,S) 디아스테레오머로 전환시킨 후, 상기에서 기술된 방법에 따라 (S,S)-카르모테롤로 전환된다.
본 발명의 상세한 사항이 설명의 목적으로만 하기에서 제공되는 실시예에 주어지며, 따라서, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
5-아세틸-8-히드록시퀴놀린(화합물 (Ib))의 제조
8-히드록시퀴놀린(500gms/3.44moles)을 에틸렌 클로라이드(5 lits)에 25-30 ℃에서 불활성 분위기하에서 용해시켰다. 상기 용액에, 아세틸 클로라이드(260 ml/4.12 moles)를 2 시간 내에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 15-20 분 동안 교반하였다. 이후, 알루미늄 클로라이드(1.15 Kg/ 8.62 moles)를 2 시간 내에 서서히(in lots) 가하였다. 상기 반응 혼합물을 25-30 ℃에서 15-20 분 동안 교반하고, 70 ℃로 13-14 시간 동안 가온하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 25-30 ℃로 냉각하고, 분쇄된 얼음(10 Kg) 및 진한 염산(500 ml)의 혼합물 중에서 서서히 퀀칭(quenching)하였다. 얻어진 슬러리를 15-20 분 동안 교반하였다. 조 5-아세틸- 8-히드록시퀴놀린 염산염을 여과에 의해 분리하고, 2 리터의 아세톤으로 세척하고, 1 시간 동안 진공 건조하였다. 수율: 680 gms.
20 리터 둥근 바닥 플라스크에 젖은 케이크(680 gms) 및 물(5 리터)를 가하였다. 상기 혼합물을 액체 암모니아(300 ml)를 사용하여 염기성화하고, 15-20 분 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 디클로로메탄(3.5 리터)으로 2회 추출하였다. 상기 용액을 차콜(charcoal)(40 gms) 및 실리카겔(500 gms)과 함께 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 하이플로 베드(hyflo bed) 상에서 여과하고, 디클로로메탄(2 리터)로 세척하였다. 상기 맑은 용액을 40 ℃에서 진공 증류하였다. 상기 잔사를 디이소프로필 에테르(500 ml)로 스트리핑(stripping)하여 미량의 디클로로메탄을 제거하였다. 잔사에 디이소프로필 에테르(1 리터)를 가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 30-40 ℃로 가온하고, 25-30 ℃로 서서히 냉각하고, 0-5 ℃로 냉각하고, 30 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 얻어진 5-아세틸-8-히드록시퀴놀린을 여과에 의해 분리하고, 디이소프로필 에테르(500 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 5-6 시간 동안 진공 건조하였다. 수율: 252 gms.
실시예 2
5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린(화합물 (Ic); R 1 = 벤질)의 제조
미케니컬 교반기(mechanical stirrer), 온도계, 주입 펀넬(addition funnel), 및 환류 콘덴서가 장착된 5 리터 4-구 플라스크에 5-아세틸-8-히드록시퀴놀린(300 gms/1.44 moles) 및 아세톤(3 리터)를 가하였다. 상기 용액에, 무수 탄산 칼륨(443 gms/1.6 moles)을 30분 내에 가하고, 벤질 브로마이드(229 ml/1.92 moles)를 90분 내에 서서히 가하였다. 얻어진 슬러리를 12 시간 동안 가온 환류하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 하이플로 베드를 통하여 여과하고, 뜨거운 에틸 아세테이트(300 ml)으로 세척하였다. 상기 맑은 여액을 55-60 ℃에서, 고진공하에서 완전히 증류하였다. 상기 잔사를 아세톤(300ml)에 용해시키고, 50 ℃로 5-10 분 동안 가온하고, 25-30 ℃로 냉각하고, 0-5 ℃로 추가로 냉각하고, 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린을 여과에 의해 분리하고, 아세톤 및 디이소프로필 에테르의 1:1 혼합물(150 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 4-5 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 202 gms
실시예 3
5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린-N-옥사이드(화합물 (Id); R 1 = 벤질)의 제조
5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린(200 gms/0.72 moles)을 디클로로메탄(4 리터)에 실온에서 용해시켰다. 상기 용액에, m-클로로퍼옥시벤조산(355.64 gms/ 1.44 moles)을 90분 내에 교반하면서 가하였다. 상기 혼합물을 25-30 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 8% 중탄산나트륨 용액(3.04 리터)으로 30분 내에 서서히 퀀칭하고, 5-10 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(2.5 리터)로 추출하였다. 상기 유기층을 합하여 염수(brine solution)(2.5 리터)로 세척하였다. 상기 디클로로메탄을 40℃에서 진공 증류하였다. 상기 잔사를 아세톤(500 ml)으로 스트리핑(stripping)하여 미량의 디클로로메탄을 제거하였다. 상기 잔사를 아세톤(200ml)과 함께 교반하고, 0-5 ℃로 2 시간 동안 냉각하였다. 얻어진 5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린-N-옥사이드를 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르(200 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 2-3 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 116 gms
실시예 4
5-아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴(화합물 (Ie); R 1 = 벤질)의 제조
5-아세틸-8-벤질옥시퀴놀린-N-옥사이드(10gms/0.034 moles)를 아세틱 안히드리드(20 ml)에 25-30 ℃에서 가하였다. 얻어진 슬러리를 40 ℃로 가온하고, 2 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 25-30 ℃로 냉각하고, 0-5 ℃로 냉각하고, 30 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. 얻어진 5-아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴을 여과에 의해 분리하고, 디이소프로필 에테르(50 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 2-3 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 7gms
실시예 5
5-브로모아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴(화합물 (If); R 1 = 벤질)의 제조
미케니컬 교반기, 온도계, 주입 펀넬, 및 환류 콘덴서가 장착된 건조된 3 리터 4-구 둥근 바닥 플라스크에 5-아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴(50 gms/0.17 moles) 및 건조 디클로로메탄(1리터)를 아르곤 하에서 가하였다. 상기 용액에, 보론 트리플루오로 에타레이트(boron trifluoride etharate)(25.7ml/0.204moles)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 가온 환류하였다. 상기 반응 혼합물에 디클로로메 탄(100 ml) 중의 브롬 용액(8.4 ml/0.17 moles)을 환류에서 4시간 내에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 추가로 30 분 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 30 ℃로 냉각하고, 10% 탄산칼륨 수용액(470 ml)을 사용하여 pH 8-9로 조절하였다.
용매를 35 ℃에서 부분적으로 진공 증류하고, 0-5 ℃로 냉각하고, 10-15 분 동안 교반하였다. 얻어진 조 5-브로모아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴을 여과에 의해 분리하고, 디이소프로필 에테르(100 ml)로 세척하고, 50-55 ℃에서 14 시간 동안 진공 건조하였다. 수율 56.58 gms
조 5-브로모아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴(화합물 (If); R 1 = 벤질)의 정제
상기 조 5-브로모아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴(56gms)을 클로로포름(280 ml)과 함께 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 가온 환류하고, 25-30 ℃로 2-3 시간 내에 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 0-5 ℃로 냉각하고, 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 클로로포름(55ml)으로 세척하고, 55-60 ℃에서 4-5 시간 동안 진공 건조하여 41 gms의 5-브로모아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴을 얻었다.
실시예 6
8-벤질옥시-5-[(R)-(2-브로모-1-히드록시에틸)]-카르보스티릴(화합물 (Ig); R 1 = 벤질)의 제조
미케니컬 교반기, 온도계, 주입 펀넬, 및 환류 콘덴서가 장착된 건조된 5 리터 플라스크에 5-브로모아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴(100 gms/ 0.268 moles) 및 건조 THF(1.2 리터)를 아르곤 하에서 가하였다. 톨루엔 중의 (R)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-(1H,3H)-피롤로[1,2-c][1,3,2]-옥사조보롤리딘 촉매의 용액(43 ml/ 0.388 moles)을 가하고, 반응 혼합물을 0-2 ℃로 냉각하였다. 이후, THF(342ml) 중의 보란-메틸 설피드의 1M 용액(32.42 ml/ 0.3417 moles)을 3 시간 내에 온도를 0-2 ℃에서 유지하면서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 15-20 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 15-20 분 내에 메탄올(171 ml)을 가하여 퀀칭하였다. 얻어진 용액의 온도를 25-30 ℃로 올리고, 50 ℃에서 500 ml의 부피까지 진공 농축하였다. 얻어진 상기 농축물에 물(1.45 리터) 및 진한 염산(74 ml)의 혼합물을 10-15 분 내에 가하였다. 얻어진 현탁액을 30 분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 얻어진 상기 고체의 8-벤질옥시-5-[(R)-(2-브로모-1-히드록시에틸)]-카르보스티릴을 여과에 의해 분리하고, 중성 pH까지 물로 세척하고, 60-65 ℃에서 12-14 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 70-73 gms
실시예 7
8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴(화합물 (I); R 1 = 벤질)의 제조
미케니컬 교반기, 온도계, 및 환류 콘덴서가 장착된 5 리터 플라스크에 8-벤질옥시-5-[(R)-(2-브로모-1-히드록시에틸)]-카르보스티릴(70gms/0.187 moles), 탄산칼륨(74 gms/ 0.536 moles), 아세톤 (3.5 리터) 및 물(35 ml)을 가하였다. 얻어진 슬러리를 가온 환류하고, 2½ 시간 동안 유지시켰다. 반응 종료 후, 상기 뜨거운 혼합물을 하이플로 베드(hylo bed) 상에서 여과하여 무기물을 제거하였다. 상기 잔사를 디클로로메탄(200 ml)에 슬러리화하고, 하이플로 베드(hylo bed) 상에서 여과하였다. 상기 여액을 서로 합하고, 완전히 진공 농축하였다. 상기 잔사를 디클로로메탄(500ml)에 용해하고, 하이플로 베드(hylo bed) 상에서 여과하여 미량의 불용물을 제거하고, 디클로로메탄(100 ml)으로 세척하였다. 상기 맑은 여액을 완전히 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사에 메탄올(70 ml)을 가하고, 교반하고, 50 ℃로 30 분 동안 가온하였다. 얻어진 상기 슬러리를 25-30 ℃로 냉각하고, 0-5 ℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 메탄올(30ml)로 세척하고, 디이소프로필 에테르(100ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하여 40-41 gms의 8-벤질옥시- 5-(R)-옥시라닐카르보스티릴을 얻었다.
실시예 8
5-브로모아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴로부터 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴(화합물 (I); R 1 = 벤질)의 제조
미케니컬 교반기, 온도계, 주입 펀넬, 및 환류 콘덴서가 장착된 건조된 250 ml 플라스크에 5-브로모아세틸-8-벤질옥시카르보스티릴(5gms/ 0.0134 moles) 및 건조한 THF(60ml)를 아르곤 하에서 가하였다. 톨루엔 중의 (R)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-(1H,3H)-피롤로[1,2-c][1,3,2]-옥사조보롤리딘 촉매(2.15 ml/ 0.002 moles)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 0-2 ℃로 냉각하였다. 이 후, THF(17ml) 중 보론 디메틸 설피드(1.62 ml/ 0.017 moles)의 1 몰 용액을 45분 내에 온도를 0- 2℃로 유지하면서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 물(80 ml) 중의 피페리딘(8.5ml/0.0861 moles) 용액을 30 분 내에 가하여 퀀칭하였다. 상기 반응 혼합물을 0-2 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 20-22℃로 가져오고, 디클로로메탄(50ml)으로 3회 추출하였다. 상기 디클로로메탄 추출물을 합하고 물(100 ml)로 3회 세척하였다. 상기 유기층을 30℃에서 완전히 진공 증류하였다. 얻어진 잔사에 메탄올(12ml)을 가하고, 50℃로 5-10 분 동안 가온하였다. 얻어진 상기 슬러리를 25-30℃로 냉각하고, 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴을 여과에 의해 분리하고, 메탄올(10ml)로 세척하고, 디이소프로필에테르(30 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 1.2 gms
실시예 9
8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트(화합물 (IV)의 옥살레이트염; R 1 = 벤질)의 제조
(단계-1)- (R)-N-트리메틸실릴[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민(화합물 (II); R 2 = 트리메틸실릴)의 제조
(R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민 염산염(22.6 gms/ 0.112 moles)을 디클로로메탄(226 ml), 물(452 ml)에 용해시키고, 액체 암모니아(22 ml)로 염기성화하였다. 상기 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 30℃에서 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 디그림(diglyme)(60 ml)에 아르곤 하에서 용해하였다. 이후, 헥사메틸디실라잔(25.6 ml /0.121 moles)을 25℃에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃로 1 시간 동안 가온하고, 30℃로 냉각하여 맑은 용액을 얻었다.
(a) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트(화합물 (V); R 1 = 벤질; A - = 옥살레이트)의 제조
미케니컬 교반기, 온도계, 주입 펀넬, 및 환류 콘덴서가 장착된 건조된 250 ml 플라스크에 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴(30 gms/0.102 moles) 및 디그림(60 ml)을 아르곤 하에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 단계-1에서 제조된 용액을 5 시간 내에 서서히 가하였다. 얻어진 상기 맑은 용액을 추가로 100℃에서 25 시간 동안 가온하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 80℃로 냉각하였다. 이후, 에탄올(150 ml) 중의 옥살산 2수화물(25.6 gms / 0.203 moles)의 용액을 상기 반응 혼합물에 80℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 80℃에서 교반하고, 25℃로 서서히 냉각하고, 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 에탄올(100 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하여 50 gms의 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸 에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트를 얻었다.
유사하게, 실시예 9a에 기술된 제조방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
(b) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 푸마레이트.
(c) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 타르트레이트
(d) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 벤조에이트
(e) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 살리실레이트
(f) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 디-p-톨루일 D-타르트레이트
(g) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 디-벤조일 D-타르트레이트
(h) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 디-피발로일 D-타르트레이트
(i) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 숙시네이트
(j) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 글루타메이트
(k) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 에틸렌디아민테트라아세테이트
(l) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 말리에이트(maleate)
(m) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 만델레이트
(n) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 말로네이트
(o) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 아세테이트
(p) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 아트라닐레이트
(q) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 말리에이트(maliate)
(r) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 니코티네이트
(s) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아미노]에틸}카르보스티릴 푸로에이트
실시예 10
8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아 미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트(화합물 (V); R 1 = 벤질, A - = 옥살레이트)의 제조
(단계-1)- (+)-(R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민의 제조
(R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민 염산염(22.6 gms/ 0.112 moles)을 디클로로메탄(226 ml), 물(452 ml)에 용해시키고, 액체 암모니아(22 ml)로 염기성화하였다. 상기 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 30℃에서 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 HMPA(60 ml)에 아르곤 하에서 용해하였다.
(a) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트의 제조
미케니컬 교반기, 온도계, 주입 펀넬, 및 환류 콘덴서가 장착된 건조된 250 ml 플라스크에 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴(30 gms/0.102 moles) 및 헥사메틸포스포아미드(60 ml)을 아르곤 하에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 단계-1에서 제조된 용액을 25℃에서 가하였다. 얻어진 상기 맑은 용액을 추가로 80℃에서 45 시간 동안 가온하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 80℃로 냉각하였다. 이후, 에탄올(150 ml) 중의 옥살산 2수화물(25.6 gms / 0.203 moles)의 용액을 상기 반응 혼합물에 80℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 80℃에서 교반하고, 25℃로 서서히 냉각하고, 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 에탄올(100 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하여 30 gms의 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p- 메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트를 얻었다.
실시예 11
8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트(화합물 (V); R 1 = 벤질, A - = 옥살레이트)의 제조
(단계-1) (R)-N-트리메틸실릴[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민(화합물 II; R 2 = 트리메틸실릴)의 제조
(R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민 염산염(7.55gms/0.0375moles)을 디클로로메탄(75ml), 물(150ml)에 용해시키고, 액체 암모니아(8 ml)로 염기성화하였다. 상기 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 30℃에서 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 HMPA(10ml)에 아르곤 하에서 용해하였다. 이후, 헥사메틸디실라잔(9ml /0.0409moles)을 25℃에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 1 시간 동안 가온하고, 30℃로 냉각하여 맑은 용액을 얻었다.
(a) 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트(화합물 (V); R 1 = 벤질; A - = 옥살레이트)의 제조
미케니컬 교반기, 온도계, 주입 펀넬, 및 환류 콘덴서가 장착된 건조된 250 ml 플라스크에 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴(10g 0.102 moles) 및 HMPA(20 ml)를 아르곤 하에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 단계-1에서 제조된 용액을 5시간 내에 서서히 가하였다. 얻어진 상기 맑은 용액을 추가로 80℃에서 45 시간 동안 가온하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 50℃로 냉각하였다. 이후, 에탄올(100 ml) 중의 옥살산 2수화물(6 gms/ 0.0477 moles)의 용액을 상기 반응 혼합물에 50℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 50℃에서 교반하고, 25℃로 서서히 냉각하고, 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 에탄올(100 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하여 10 gms의 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트를 얻었다.
실시예 12
8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 염산염(화합물 (V); R 1 = 벤질; A - = 클로라이드)의 제조
실시예 9a에 따라 제조한 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트(50 gms /0.0912 moles)을 디클로로메탄(100 ml)과 함께 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨(50 ml)으로 염기성화하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물(100 ml)로 3회 세척하였다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 35℃에서 완전히 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 이소프로판올(450 ml)에 용해시키고, IPA-HCl(50 ml)를 적가하여 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 가온 환류하여 두꺼운 슬러리를 얻었다. 이후, 계속 환류하면서, 물(50 ml)를 30 분 내에 적가하였다. 얻어진 맑은 용액을 25℃로 14시간 내에 냉각하고, 추가로 10℃로 1 시간 동안 냉각하였다. 얻어진 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 염산염을 여과에 의해 분리하고, 이소프로판올(100 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 40 gms
실시예 9b 내지 9s로부터 얻어진 생성물을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 제조방법을 사용하여 상기 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
실시예 13
8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸) 아미노]에틸}카르보스티릴 염산염(화합물 (V); R 1 = 벤질; A - = 클로라이드)의 제조
메탄올(500ml), THF(500 ml), 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴(83gms /0.283 moles), (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-프로필)]아민 염산염(83 gms/0.271 moles) 및 탄산칼륨 분말(37.4gms/0.271 moles)의 혼합물을 건조된 플라스크에 아르곤 하에서 실온에서 교반하면서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 25-30℃에서 1 시간 동안 교반하고, 30-35℃에서 진공 농축하였다. 얻어진 슬러리를 톨루엔(1 리터)와 함께 30 분 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물에 물(1 리터)를 가하고, 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 상기 유기층을 분리하고, 수층을 톨루엔(200 ml)으로 다시 추출하였다. 상기 유기층들을 서로 합하고, 중성 pH까지 물로 세척하고(4x 500 ml), 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 35℃ 이하에서 진공 농축하여 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 헵탄(500 ml)으로 3회 스트리핑하여 미량의 톨루엔을 제거하였다. 상기 잔사를 교반하면서 불활성 분위기 하에서 140℃로 서서히 가온하였다. 상기 가온을 30-35 시간 동안 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃로 냉각하고 디클로로메탄(1 리터)와 함께 교반하고, 30 분 이상 동안 동일한 온도에서 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 상기 용액을 차콜(charcoal)(20 gms) 및 실리카겔(40gms)과 함께 30분 동안 실온에서 교반하고, 하이플로 베드 상에서 여과하고, 디클로로메탄(100ml)으로 세척하였다. 상기 맑은 여액을 IPA-HCl(100ml)로 산성화하고, 50℃에서 완전히 진공 증류하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필 에테르(100 ml)로 3회 스트리핑하여 미량의 디클로로메탄 및 IPA를 제거하였다. 상기 잔사에 디이소프로필 에테르(500 ml)를 50℃에서 가하고, 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 상기 슬러리를 25-30℃로 가져오고, 추가로 30 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 디이소프로필 에테르(200 ml)로 세척하고, 40-45℃에서 4-5 시간 동안 진공 건조하여, 105 gms의 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 염산염을 얻었다.
실시예 14
8-히드록시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸) 아미노]에틸}카르보스티릴 염산염(R,R-카르모테롤 염산염)의 제조
8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아 미노]에틸}카르보스티릴 염산염(25 gms / 0.050 moles), 메탄올(250 ml) 및 물(25 ml) 중의 10% Pd/C 촉매(2.5 gms)의 슬러리의 혼합물을 수소화기(hydrogenator) 중에 25℃에서 가하였다. 40-45 psi를 1 시간 동안 적용하여, 상기 반응 혼합물을 25℃에서 수소화시켰다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 하이플로 베드 상에서 여과하였다. 상기 하이플로 베드를 메탄올(100 ml)로 세척하였다. 상기 맑은 여액을 2 % 차콜(charcoal)과 함께 30 분 동안 25-30℃에서 교반하고, 하이플로 베드 상에서 여과하고, 메탄올(100 ml)로 세척하였다. 맑은 여액을 50℃에서 완전히 진공 증류하였다. 얻어진 잔사를 에탄올(100 ml)로 3회 스트리핑하여 미량의 메탄올을 제거하였다. 상기 잔사에 에탄올(125 ml)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 가온 환류한 후, 25℃로 6시간 내에 서서히 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 에탄올(50 ml)로 세척하고, 50-55 ℃에서 12-14 시간 동안 진공 건조하여 11 gms의 8-히드록시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 염산염, 즉 R,R-카르모테롤 염산염을 얻었다.
실시예 15
(+)-(R)-N-(1-페닐에틸)-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-프로필)]아민 염산염의 제조
4-메톡시 페닐 아세톤(400 gms / 2.439 moles), R(+)-페닐 에틸 아민(300 gms/2.479 moles), 라니 니켈(100 gms) 및 메탄올(2.4 리터)를 수소화기에 가하였다. 10 Kg/cm2 의 수소 압력을 25 시간 동안 적용하여, 반응 혼합물을 70℃에서 수소화하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각하고, 하이플로 베드 상 에서 여과하고, 메탄올(400 ml)로 세척하였다. IPA(1.1 리터) 중의 HCl 용액을 사용하여 pH를 1-2로 조절하였다. 맑은 여액을 65℃에서 500 ml 부피까지 진공 증류하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(500 ml)로 3회 스트리핑하여 미량의 메탄올을 제거하였다. 상기 잔사에 에틸 아세테이트(2.0 리터)를 65℃에서 가하고, 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 25-30℃로 가져오고, 0-5℃로 냉각하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 (+)-(R)-N-(1-페닐에틸)-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-프로필)]아민 염산염을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 12-14 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 470 gms
실시예 16
(+)-(R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민 염산염(화합물 (II)의 염산염)의 제조
(R)-(+)-N-(1-페닐에틸)-N-[1-(p-메톡시페닐)-2-프로필)]아민 염산염(464 gms/1.591 moles), 메탄올(4.64 리터) 중의 10% Pd/C(93gms)의 슬러리를 수소화기에 가하였다. 5 Kg의 수소압력을 적용하여, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 8-10 시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 하이플로 베드 상에서 여과하여 촉매를 제거하고, 메탄올(500 ml)로 세척하였다. 상기 여액을 합하고, IPA-HCl(750 ml)를 사용하여 pH 1-2로 산성화하였다. 상기 맑은 여액을 50℃에서 완전히 진공 증류하였다. 상기 잔사를 아세톤(500 ml)으로 2회 스트리핑하여 미량의 메탄올을 제거하였다. 상기 잔사에 에틸 아세테이트(2.0 리터)를 65℃에서 가하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 잔사를 아세톤 (1.6 리터) 중에 슬러리화하고, 25-30℃로 냉각하였다. 얻어진 (+)-(R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민 염산염을 여과에 의해 분리하고, 아세톤(400 ml)으로 세척하고, 50-55 ℃에서 2-4 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 285 gms
실시예 17
8-히드록시-5-{((1R)-1-히드록시메틸-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트 (위치 이성체)의 제조
(a) 미케니컬 교반기, 온도계, 주입 펀넬, 및 환류 콘덴서가 장착된 건조된 250 ml 플라스크에 (R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민 염산염(3.78 gms/ 0.0187 moles), 디클로로메탄(50 ml), 물(100 ml)을 가하고, 액체 암모니아(5 ml)로 염기성화하였다. 상기 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 30℃에서 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 디그림(10ml) 중에 아르곤 하에서 용해시켰다. 이후, 헥사메틸디실라잔(4.275 ml/ 0.02 moles)를 25℃에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃로 1 시간 동안 가온하고, 75℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 디그림(10ml) 중의 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴(5 gms/ 0.017 moles)의 용액을 가한 후, 메탄 술폰산(0.5ml)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 서서히 가온하였다. 얻어진 맑은 용액을 100℃에서 25 시간 동안 추가로 가온하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 80℃로 냉각하였다. 이후, 에탄올(25 ml) 중의 옥살산 2수화물(4.15gms/ 0.0329 moles)의 용액을 상기 반응 혼합물에 80℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 25℃로 서서히 냉각하고, 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 에탄 올(15ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하여 5.0 gms의 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시메틸-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트를 얻었다.
(b) 실시예 15a에서 얻어진 상기 옥살레이트 염을 실시예 12의 제조방법을 사용하여 수소화하여, 3.0 gms의 8-히드록시-5-{((1R)-1-히드록시메틸-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트를 얻었다.
실시예 18
8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴(화합물 (IV); R 1 = 벤질)의 제조
(R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민 염산염(7.56 gms/0.0375moles)을 디클로로메탄(200 ml), 물(400 ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.6 gms/0.04 moles)으로 염기성화하였다. 상기 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 30℃에서 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 IPA(200 ml)에 아르곤 하에서 용해하였다. 이후, 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐카르보스티릴(10 gms/ 0.0341 moles)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 85-90℃로 20-25 시간 동안 서서히 가온하고, 30℃로 냉각하고, 하이플로 베드 상에서 여과하고, IPA(50 ml)로 베드를 세척하였다. 맑은 여액을 50℃에서 진공 농축하였다. 상기 잔사를 디이소프로필 에테르(100 ml)로 2회 스트리핑하여 미량의 IPA를 제거하였다. 상기 잔사에 디이소프로필 에테르(100 ml)를 50℃에서 가하고, 30 분 동안 교반하고, 30℃로 냉각하였다. 얻어진 (+) (R)-N-[2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)]아민을 여과에 의해 분리하고, 디이소프로필 에테르(50 ml)로 세척하고, 35-40 ℃에서 2-4 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 7.2 gms
실시예 19
염기의 분리 없이 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 염산염(화합물 (V); R 1 = 벤질; A - = 클로라이드)의 제조
실시예 9a에 따라 제조한 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 옥살레이트(1gms/0.00182 moles)을 이소프로판올(10 ml)과 함께 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, pH 3 내지 4 까지 IPA-HCl(1ml)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 5-10 분 동안 가온 환류하였다. 얻어진 맑은 용액을 25℃로 냉각하고, 12 내지 14 시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 추가로 10℃로 1 시간 동안 냉각하였다. 얻어진 8-벤질옥시-5-{((1R)-1-히드록시-2-[N-(1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}카르보스티릴 염산염을 여과에 의해 분리하고, 이소프로판올(5 ml)로 세척하고, 60-65 ℃에서 5-6 시간 동안 진공 건조하였다. 수율- 0.6 gms
상기 (R,R)-카르모테롤 또는 상기한 바와 같은 카르모테롤의 다른 디아스테레오머들은 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같이, 기관지확장을 필요로 하는 증상을 치료하는데 적합한 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 선행기 술에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 상기 카르모테롤은 분무기(nebuliser)를 통한 액체(수성 또는 히드로알코올성) 제제로서, 건조 분말 흡입기(Dry Powder Inhaler, DPIs)에 의한 건조 분말로서, 혹은 각각의 작동시 계량 용량(metered dose)의 약제를 방출하는 적절한 가압 계량-용량 흡입기(pressurized metered-dose inhaler, pMDIs)를 필요로 하는 할로겐화 탄화수소 추진체로 투여될 수 있다.
상기 카르모테롤은 US 2007/0065366에 개시된 바와 같이 액체, 무-추진체(propellant-free) 약학 제제의 형태일 수 있다.
본 발명이 첨부한 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (131)

  1. 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머의 제조방법으로서,
    Figure 112009058901118-PCT00034
    화학식 (I)의 옥시라닐 화합물의 R 또는 S 에난티오머를
    Figure 112009058901118-PCT00035
    화학식 (II)의 아민의 R 또는 S 에난티오머 혹은 그의 염과 축합시키는 것을 포함하는 제조방법
    Figure 112009058901118-PCT00036
    식 중: R1은 알킬, 아릴, 알릴, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 알케닐, 벤조시클로알킬, 아르알킬, 할로아릴알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 알콕시아르 알킬, 및 선택적으로 치환된 실릴 및 벤질로부터 선택된 기이고; R2는 (a) 선택적으로 치환된 실릴, (b) 선택적으로 치환된 벤질 또는 (c) 수소이고; R2가 선택적으로 치환된 실릴일 때, R2' 및 R3가 R2와 동일하거나; R2'가 R2와 동일하고 R3가 수소이거나; 혹은 R2'가 수소이고 R3가 R2와 동일하며; R2가 선택적으로 치환된 벤질일 때, R2'가 수소이고 R3가 R2와 동일하며; 또한 R2가 수소일 때, R2'가 수소이고 R3가 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 (I) 및 (II)가 이들의 R 에난티오머 형태이고, 화합물 III가 (R,R)-디아스테레오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 (III)의 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬, 또는 C6-Cl4 아릴, 바람직하게는 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및/또는 R2' 및/또는 R3가 트리알킬실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, R2 및 R2'이 트리알킬실릴이고, R3가 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, R2 및 R3가 트리알킬실릴이고, R2'이 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리알킬실릴 기가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및/또는 R2' 및/또는 R3가 디아릴알킬실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, R2 및 R2'이 디아릴알킬실릴이고, R3가 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, R2 및 R3가 디아릴알킬실릴이고, R2'이 수소인 것을 특징으 로 하는 제조방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디아릴알킬실릴이 t-부틸디페닐실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)이 광학적으로 순수한 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II)가 광학적으로 순수한 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합이 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 용매가 유기 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 (IPA), t-부탄올, 메틸 이소부틸케톤, 톨루엔, t-아밀알코올, 아세토니트릴, 디그림(diglyme), 디메틸술폭시드(DMSO) 크실렌 및 헥사메틸포스포아미드(HMPA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을, 바람직하게는 HMPA인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합 단계가 140 ℃ 이하의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 축합 단계가 120 ℃ 이하의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합이 용매 비존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 축합이 약 100 내지 약 140 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합이 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 염기가 유기 염기 혹은 무기 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 염기가 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 실릴이고, 상기 화학식 (II)의 화합물이 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민을 실릴화제로 실릴화시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 실릴화제가 헥사메틸디실라잔 또는 헥사에틸디실라잔인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 벤질이고, 상기 화학식 (II)의 화합물이 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민을 벤질화제로 벤질화시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제1항에 있어서, R1이 벤질이고 R2가 실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제29항에 있어서, R2가 트리알킬실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 트리알킬실릴이 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제29항에 있어서, R2가 디아릴알킬실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 디아릴알킬실릴이 t-부틸디페닐실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)이 화학식 (Ig)의 화합물을 화합물 (I)로 전환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00037
  35. 제34항에 있어서, 화합물 (Ig)가 화학식 (If)의 화합물을 화합물 (Ig)로 전환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00038
  36. 제35항에 있어서, 화합물 (If)가 화학식 (Ie)의 화합물을 화합물 (If)로 전환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00039
  37. 제36항에 있어서, 화합물 (Ie)가 화학식 (Id)의 화합물을 화합물 (Ie)로 전환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00040
  38. 제37항에 있어서, 화합물 (Id)가 화학식 (Ic)의 화합물을 화합물 (Id)로 전환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00041
  39. 제38항에 있어서, 화합물 (Ic)가 화학식 (Ib)의 화합물을 화합물 (Ic)로 전환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00042
  40. 제39항에 있어서, 화합물 (Ib)가 화학식 (Ia)의 화합물을 화합물 (Ib)로 전 환시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00043
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 카르모테롤의 대응하는 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머로 전환하는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 제조방법이 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-디아스테레오머를 카르모테롤의 (R,R)-디아스테레오머로 전환하는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 산 존재하에서 가수분해시켜 화학식 (IV)의 화합물의 대응하는 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 얻는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00044
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  44. 제43항에 있어서, 상기 제조방법이 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-디아스테레오머를 가수분해시켜 화학식 (IV)의 화합물의 (R,R)-디아스테레오머를 얻는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 산이 카르복실산 혹은 무기산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  46. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 산이 벤조산, 옥살산, 말레산(maleic acid), 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 염산, 살리실산, 디-p-톨루일-D-타르타르산, 디-벤조일-D-타르타르산, 디-피발로일-D-타르타르산, 글루탐산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 만델산(mandelic acid), 말론산, 아세트산, 안트라닐산(anthranilic acid), 니코틴산(nicotinic acid) 및 푸로익산(furoic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합 및 가수분해 단계가 화합물 (III)를 분리하지 않고 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  48. 제43항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (IV)가 화학식 (V)의 화합물로서 산부가염 형태로 생성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00045
    식 중, R1은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고, A-은 음이온이다.
  49. 제48항에 있어서, 상기 음이온이 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 디-p-톨루일 D-타르트레이트, 디-벤조일 D-타르트레이트, 디-피발로일 D-타르트레이트, 숙시네이트, 글루타메이트, 에틸렌디아민테트라아세테이트, 말리에이트(maleate), 말리에이트, 만델레이트(mandelate), 말로네이트, 아세테이트, 안트라닐레이트(anthranilate), 니코티네이트(nicotinate) 및 푸로에이트(furoate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물이 결정화에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  51. 제50항에 있어서, 화합물 (V)의 결정화가 상기 산부가염을 다른 산의 염으로 전환하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 다른 산의 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 산부가염의 전환이 화합물 (V)의 자유염기의 분리를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  54. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 산부가염의 전환이 화합물 (V)의 자유염기의 분리를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  55. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 카르모테롤의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머로 전환하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 제조방법이 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 (R,R)--디아스테레오머를 카르모테롤의 (R,R)-디아스테레오머로 전환하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 전환이 탈보호화 시약을 사용한 OR1 기의 탈보호화를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 가수분해(hydrolyzation) 및 탈보호화 단계가 화합물 (IV) 또는 (V)의 분리 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 축합, 가수분해 및 탈보호화 단계가 화합물 (III) 및 (IV) 또는 (V)의 분리 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤질 기이고, 상기 탈보호화가 귀금속 촉매 및 수소 가스 존재하에서 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 가수소분해(hydrogenolysis)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  61. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈보호화 시약이 무기산, 강산, 루이스산 및 수성 무기 염기(aqueous mineral base)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 상기 탈보호화 화합물을 위한 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  62. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 실릴이고, 상기 탈보호화가 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물을 t-부틸암모늄 플루오라이드 또는 포타슘 플루오라이드로 처리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  63. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, 상기 탈보호화가 팔라듐계(palladium-based) 혹은 백금계(platinum-based) 촉매를 사용한 촉매적 환원을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 촉매가 팔라듐, 팔라듐 히드록시드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금 및 라니 니켈로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (IV) 또는 (V)의 탈보호화가 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  66. 제65항에 있어서, 화합물 (IV) 또는 (V)의 탈보호화가 유기 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 용매가 알킬 아세테이트, C1 내지 C6 알킬아민, 알코올, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 헤테로사이클, 디알킬에테르, 산, 물과 수혼화성 용매의 혼합물, 이온성 액체(ionic liquid), 할로겐화 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  68. 제55항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르모테롤을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  70. 카르모테롤의 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머의 제조방법으로서, 화학식 HA를 갖는 산의 존재하에서, 화학식 (III)의 화합물의 대응하는 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-디아스테레오머를 화학식 (V)의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 제조방법,
    Figure 112009058901118-PCT00046
    식 중, R1, R2, R2', R3 및 A- 는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  71. 제70항에 있어서, 상기 산이 카르복실산 또는 무기산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 산이 벤조산, 옥살산, 말레산(maleic acid), 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 염산, 살리실산, 디-p-톨루일-D-타르타르산, 디-벤조일-D-타르타르산, 디-피발로일-D-타르타르산, 글루탐산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 만델산(mandelic acid), 말론산, 아세트산, 안트라닐산(anthranilic acid), 니코틴산(nicotinic acid) 및 푸로익산(furoic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 (R,R)-디아스테레오머를 (R,R)-카르모테롤로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방 법.
  74. 시약의 존재하에서 화학식 (Id)의 화합물을 가온하는 것을 포함하는 화학식 (Ie)의 화합물의 제조방법
    Figure 112009058901118-PCT00047
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 시약은 약 1.5 부피 내지 약 5 부피 범위의 부피로 존재한다.
  75. 제74항에 있어서, 상기 시약이 약 1.5 부피 내지 약 3 부피 범위, 바람직하게는 2 부피의 부피로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 시약이 안히드리드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 안히드리드가 아세틱 안히드리드 또는 트리플루오로아세틱 안히드리드, 바람직하게는 아세틱 안히드리드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  78. 제74항에 있어서, 상기 시약이 약 2 부피로 존재하는 아세틱 안히드리드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  79. 제36항 또는 제37항에 있어서, 화합물 (Ie)가 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 화합물 (Ie)를 화학식 (If)의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00048
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  81. 제80항에 있어서, 상기 화합물 (If)가 화합물 (Ie)를 브롬화제 존재하에서 브롬화시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 브롬화제가 N-브로모숙신이미드 또는 브롬인 것을 특 징으로 하는 제조방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 상기 브롬화제가 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 사염화탄소, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매; 바람직하게는 디클로로메탄 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  84. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 화합물 (If)가 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  85. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 화학식 (If)의 화합물을 화학식 (Ig)의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 전환하는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00049
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  86. 제85항에 있어서, 화학식 (Ig)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  87. 제86항에 있어서, 화합물 (If)로부터 화합물 (Ig)로 화합물 (I)으로의 전환이 화학식 (If)의 화합물을 키랄 환원시켜 화학식 (Ig)의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 형성한 다음, 화학식 (I)의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 폐환(cyclisation)시키는 것을 포함하는 제조방법.
  88. 제87항에 있어서, (-)-DIP-클로라이드, β-이소피노캄피닐-9BBN(β-isopinocamphinyl-9BBN) (R-알핀-보란), 키랄 β-옥소알디미나토코발트 (II) 복합체(chiral β-oxoaldiminatocobalt (II) complex), 및 보란 환원제로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 환원제를 사용하여, 및 선택적으로 키랄 옥사자보롤리딘 촉매(chiral oxazaborolidine catalyst)로부터 유래된 옥사자보롤리딘의 단일 에난티오머의 촉매량 존재하에서, 상기 화합물 (If)를 키랄 환원시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서, 화학식 (Ig)의 화합물을 적어도 1 당량의 염기로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ig)의 화합물을 분리하지 않고 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  91. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 불활성 유기 용매로부터의 재결정에 의해 정제되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  92. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 제86항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  93. 산화제 및 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에서, 화학식 (Ic)의 화합물을 산화시키는 것을 포함하는 화학식 (Id)의 화합물의 제조방법
    Figure 112009058901118-PCT00050
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  94. 제93항에 있어서, 상기 산화제가 과산(peracids); 바나듐 촉매 존재하에서의 tert-부틸 히드로퍼옥사이드; 디메틸 디옥시란; 셀레늄 디옥사이드; m-페난트롤린 디-N-옥사이드(m-phenanthroline di-N-oxide); 질산 및 과산화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 과산(peracids)이 퍼옥시벤조산(peroxybenzoic acid), m-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid), 퍼아세트산(peracetic acid), 퍼옥시트리플루오로아세트산, 퍼옥시황산(peroxysulfuric acid), 퍼보릭산(perboric acid), 퍼포름산(performic acid), 퍼옥시말레산(peroxymaleic acid) 및 퍼옥시디클로로말레산(peroxydichloromaleic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산인, 것을 특징으로 하는 제조방법.
  96. 제37항 또는 제38항에 있어서, 화학식 (Id)의 화합물이 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  97. 저비점 용매 존재하에서 화학식 (Ib)의 화합물을 보호기와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물의 제조방법
    Figure 112009058901118-PCT00051
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  98. 제97항에 있어서, 상기 저비점 용매가 70 ℃ 이하, 바람직하게는 60 ℃ 이하의 비점을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, 상기 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호기가 C1 내지 C6 알카노일, 치환 또는 비치환된 벤질 및 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  101. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호화제(protecting agent)가 벤질 브로마이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  102. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 화학식 (Ic)의 화합물이 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  103. 저비점 용매 존재하에서, 화학식 (Ia)의 화합물을 아실화제 및 산 촉매로 아 실화시키는 것을 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물의 제조방법.
    Figure 112009058901118-PCT00052
  104. 제103항에 있어서, 상기 저비점 용매가 90 ℃ 이하, 바람직하게는 80 ℃ 이하의 비점을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 용매가 할로겐화 용매, 카본 디설피드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 바람직하게는 디클로로에탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  106. 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아실화제가 할로아세틸 화합물이고, 상기 할로가 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로인, 바람직하게는 클로로인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  107. 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산 촉매가 보론 트리클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 보론 트리플루오라이 드, 틴(tin) 테트라클로라이드 또는 염화아연으로부터 선택된 루이스산 촉매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  108. 제39항 또는 제40항에 있어서, 화합물 (Ib)가 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  109. 화학식 (II)의 화합물의 제조방법으로서(식 중, R2는 실릴이다),
    Figure 112009058901118-PCT00053
    (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민을 화학식 (II)의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 제조방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 전환이 (R)-N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민을 실릴화제와 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 실릴화제가 헥사메틸디실라잔 또는 헥사에틸디실라잔인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  112. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 제109 항 내지 제111항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  113. 화학식 (II)의 화합물
    Figure 112009058901118-PCT00054
    식 중, R2는 선택적으로 치환된 실릴이다.
  114. 제113항에 있어서, R2가 트리알킬실릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  115. 제114항에 있어서, 상기 트리알킬실릴 기가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  116. 화학식 (III)의 화합물
    Figure 112009058901118-PCT00055
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, R2'은 선택적으로 치환된 실릴 또 는 수소이고; R2'가 선택적으로 치환된 실릴일 때, R3가 R2와 동일하거나 혹은 수소이고; 또한 R2'가 수소일 때, R3는 R2와 동일하다.
  117. 제116항에 있어서, R2'가 트리알킬실릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, R3가 트리알킬실릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  119. 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 트리알킬실릴 기가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  120. 제116항에 있어서, R2'가 디아릴알킬실릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  121. 제116항 또는 제120항에 있어서, R3가 디아릴알킬실릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  122. 제120항 또는 제121항에 있어서, 상기 디아릴알킬실릴 기가 t-부틸디페닐실 릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  123. 제55항 내지 67항 또는 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 따라 제조된 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- 또는 (S,R)-카르모테롤.
  124. 제123항에 따른 (R,R)-카르모테롤.
  125. 제123항 또는 제124항에 따른 카르모테롤 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
  126. 약제에 있어서의, 제123항 또는 제124항에 따른 카르모테롤의 용도.
  127. 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료에 있어서의, 제123항 또는 제124항에 따른 카르모테롤의 용도.
  128. 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 치료용 약제의 제조에 있어서의, 제123항 또는 제124항에 따른 카르모테롤의 용도.
  129. 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 제123항 또는 제124항에 따른 카르모테롤을 투여하는 것을 포함하는, 천식 또는 만성 폐 쇄성 폐질환(COPD)의 치료방법.
  130. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 (R,R)-카르모테롤.
  131. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 제조방법.
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