KR20050119678A - 5-(할로아세틸)-8-(치환된 옥시)-(1ｈ)-퀴놀린-2-온의 제조방법 - Google Patents

5-(할로아세틸)-8-(치환된 옥시)-(1ｈ)-퀴놀린-2-온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 (i) (a) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제 및 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나; (b) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제와 반응시켜 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키고, 동일계내에서 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산으로 처리하여 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나; 또는 (c) 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키고; (ii) 단계 (i)에서 제조된 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 화학식 RL (상기 식에서, R은 보호기이고, L은 이탈기임)의 화합물과 염기 및 용매의 존재하에서 반응시켜 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키고; (iii) 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 할로겐화제와 용매의 존재하에서 반응시켜 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 것을 포함한다.

Description

5-(할로아세틸)-8-(치환된 옥시)-(1Ｈ)-퀴놀린-2-온의 제조 방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-(HALOACETYL)-8-(SUBSTITUTED OXY)-(1H)-QUINOLIN-2-ONES}
실시예 1
5-아세틸-8-히드록시-( 1H )-퀴놀린-2-온의 제조
염화알루미늄 (93.3 g, 700 mmol, 3.5 당량)을 1,2-디클로로벤젠 (320　mL) 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 20 내지 25 ℃에서 유지시키고, 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 (32.24 g, 200 mmol, 1.0 당량)을 5회 분량으로 첨가하였다 (40분, IT 최대 25 ℃). 아세트산 무수물 (21.4 g, 210 mmol, 1.05 당량)을 서서히 첨가하고 (30분, IT 최대 20 ℃), 부가 깔때기를 소량의 1,2-디클로로벤젠으로 세정하였다. 현탁액을 20 내지 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. HPLC 제어는 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온으로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 질소 스트림으로 헤드부를 퍼징하면서 혼합물을 IT = 80 ℃로 가열하였다. IT = 40 ℃가 되자 HCl의 방출이 관찰되었다. 반응 혼합물을 IT = 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 제어는 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 (3.1％ O-아세틸 중간체, 10.8％ 오르토-이성질체)로 거의 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 뜨거운 (80 ℃) 물 (800 mL)에 부었다. 물 (100　mL)을 반응 용기에 첨가하고, 환류 온도가 되게 하였다. 환류 온도에서 15분 후에, 현탁액을 미리 켄칭시킨 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 IT = 80 ℃에서 15분 동안 유지시키고, 이어서 고온 여과하였다. 황색 생성물을 물 (2 x 200 mL, 50 ℃)로 세정하고, 아세톤 (50 mL)으로 세정하고, 이어서 진공하에 70 ℃에서 밤새 건조시켰다. 수율:　33.32 g (82.0％). 순도: 95-97％.
실시예 2
5-아세틸-8-히드록시-( 1H )-퀴놀린-2-온의 제조 및 정제
8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 (32.24 g, 200 mmol, 1.0 당량)을 1,2-디클로로벤젠 (300　mL) 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 20 내지 25 ℃에서 유지시키고, 염화알루미늄 (93.3 g, 700 mmol, 3.5 당량)을 한번에 첨가하였다 (30분, IT 최대 25 ℃). 아세트산 무수물 (21.4 g, 210 mmol, 1.05 당량)을 서서히 첨가하고 (30분, IT 최대 20 ℃), 부가 깔때기를 소량의 1,2-디클로로벤젠으로 세정하였다. 현탁액을 20 내지 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. HPLC 제어는 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온으로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 질소 스트림으로 헤드부를 퍼징하면서 혼합물을 IT = 80 ℃로 가열하였다. IT = 40 ℃가 되자 HCl의 방출이 관찰되었다. 반응 혼합물을 IT = 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 제어는 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 (1.8％ O-아세틸 중간체, 7.2％ 오르토-이성질체)로 거의 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 IT = 90 ℃로 가열하면서 뜨거운 (90 ℃) 물 (645 mL)에 부었다. 물 (100　mL)을 반응 용기에 첨가하고, 환류 온도가 되게 하였다. 환류 온도에서 15분 후에, 현탁액을 미리 켄칭시킨 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 IT = 80 ℃에서 15분 동안 유지시키고, 이어서 고온 여과하였다. 황색 생성물을 물 (2 x 200 mL, 50 ℃)로 세정하였다. 조 생성물 (70.1 g)을 아세트산 (495 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 환류 온도로 30분 동안 가열하였다. 상기 현탁액을 IT = 20 ℃로 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 생성물을 아세트산/물 1/1 (60 mL)로 세척하고, 물 (5 x 100 mL)로 세척한 다음, 진공하에 70 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 75％ 수율 (31.48 g) 및 99.9％ 순도로 수득하였다.
실시예 3
5-아세틸-8-히드록시-( 1H )-퀴놀린-2-온의 제조
염화알루미늄 3.5 당량 대신에 염화알루미늄 3 당량을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1에 나타낸 절차에 따라 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 제조하였다. 표제 화합물의 수율은 약 84％였다.
실시예 4
8- 아세톡시 -( 1H )-퀴놀린-2-온으로부터 5-아세틸-8-히드록시-( 1H )-퀴놀린-2-온의 제조
8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온 (6.1 g, 30 mmol, 1.0 당량)을 1,2-디클로로벤젠 (80　mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 80 ℃로 가온시키고, 염화알루미늄 (12.0 g, 90 mmol, 3.0 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 IT = 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 제어는 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온으로 거의 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 뜨거운 (80 ℃) 물 (100 mL)에 부었다. 물 (30　mL)을 반응 용기에 첨가하고, 이어서 환류 온도가 되게 하였다. 환류 온도에서 15분 후에, 현탁액을 미리 켄칭시킨 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 IT = 80 ℃에서 15분 동안 유지시키고, 이어서 고온 여과하였다. 황색 생성물을 물 (2 x 50 mL, 50 ℃)로 세정하고, 이어서 진공하에 80 ℃에서 밤새 건조시켰다. 수율:　4.32 g (79.0％). 순도: 95％.
실시예 5
5-아세틸-8- 벤질옥시 -( 1H )-퀴놀린-2-온의 제조
조 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 (8.13 g, 40 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.46 g, 50 mmol, 1.25 당량) 및 아세톤 (64 mL)에 첨가하였다. 현탁액을 환류 온도로 가열시키고, 물 (8.2 mL)을 첨가하였다. 벤질브로마이드 (7.52 g, 44 mmol, 1.10　당량)를 적가하고, 모든 출발 물질이 반응되었을 때까지 반응물을 환류 온도에서 6 내지 7시간 동안 유지하였다. 물 (20 mL)을 IT = 58 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 아세톤/물 (1/1, 2 x 8.5　mL)에 이어 물 (4 x 8 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 진공하에 (60 ℃)에서 밤새 건조시켰다. 수율: 10.77 g (91.7％). 조 생성물의 순도: 99.5％. 상기 생성물은 아세톤/물로부터 재결정화될 수 있다.
실시예 6
5-(α- 클로로아세틸 )-8-( 페닐메톡시 )-( 1H )-퀴놀린-2-온의 제조
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 환류 콘덴서를 장착한 3 L의 4구 플라스크를, 질소 대기하에서 8-(페닐메톡시)-5-아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온 40 g 및 아세트산 800　mL로 충전시켰다. 상기 황색 용액에 벤질-트리메틸암모늄디클로로요오데이트 94.93 g 및 아세트산 400 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하에 65 내지 70 ℃의 내부 온도로 가열하였다. 인-프로세스 제어(in-process control)가 5-클로로아세틸-8-페닐메톡시-(1H)-퀴놀린-2-온으로 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 상기 내부 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 내부 온도 40 내지 45 ℃로 냉각시켰다. 30 내지 60분 이내에, 물 600 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30 내지 60분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 고체 잔류물을 물 200 mL로 수회 세척하고, 이어서 기계적 교반기, 온도계 및 환류 콘덴서를 장착한 3 L의 4구 플라스크 내의 에틸 아세테이트 2000 L에 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열 환류시키고, 15분 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 내부 온도 0 내지 2 ℃로 냉각시키고, 상기 내부 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 물 250 mL로 수회 세척하고, 진공하에 60 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 39.64 g의 수율로 수득하였다.
실시예 7
8-( 페닐메톡시 )-5-((R)-2- 클로로 -1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온의 제조
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 환류 콘덴서를 장착한 건조된 3 L의 4구 플라스크를, N2 하에서 8-(페닐메톡시)-5-(α-클로로아세틸)-(1H)-퀴놀린-2-온 50 g 및 무수 THF 600 mL로 충전하였다. 그 후 톨루엔 중의 (R)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-(1H,3H)-피롤로[1,2-c][1,3,2]-옥사자보롤의 1 몰 용액 15 mL를 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 2 ℃의 내부 온도로 냉각시키고, 0 내지 2 ℃의 내부 온도를 유지하면서, THF 중 BH3의 1 몰 용액 153 mL를 1 내지 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0 내지 2 ℃의 내부 온도에서 한시간 더 교반한 후 65 mL 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 25 ℃로 가온시키고, 250 mL의 부피로 농축하였다 (50 ℃/200 mbar). 이 농축물에 물 713 mL과 37％ HCl 37 g의 혼합물을 첨가하였다. 첨가하는 동안 8-(페닐메톡시)-5-((R)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온이 거의 무색의 침전물로 침전되었다. 생성된 현탁액을 25 ℃에서 30 분간 교반하고, 여과하고, 물 220 mL로 수회 세척하였다. 50 ℃의 진공 건조기에서 12시간 동안 건조시켜 8-(페닐메톡시)-5-((R)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온 47.41 g을 담황색 분말로서 수득하였다.
실시예 8
8-( 페닐메톡시 )-5-(R)- 옥시라닐 -(1H)-퀴놀린-2-온의 제조
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 환류 콘덴서를 장착한 건조된 3 L의 4구 플라스크를, 8-(페닐메톡시)-5-((R)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온 50 g, 탄산칼륨 52.42 g, 아세톤 2500 mL 및 물 25 mL로 충전하였다. 혼합물을 교반하에 가열 환류시켰다. 인 프로세스 제어가 8-페닐메톡시-5-((R)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온이 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온으로 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지, 환류를 5 내지 10시간 유지하였다. 반응이 완료되었을 때, 뜨거운(45 내지 50 ℃) 반응 혼합물을 여과하여 무기 염을 제거하였다. 잔류물을 아세톤으로 수회 세척하고, 합쳐진 모액과 아세톤 세척물을 450 mL의 부피로 농축하였다. 생성된 현탁액에 헵탄 235 mL를 25 ℃에서 첨가한 후 현탁액을 내부 온도 0 내지 2 ℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 세척하여 조 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 수득하였으며, 이를 톨루엔으로부터 재결정화하였다. 그 결과, 8-(페닐메톡시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온 36.7 g을 거의 무색의 고체로 수득하였다.
실시예 9
5-[(R)-2-(5,6- 디에틸 -인단-2- 일아미노 )-1-히드록시-에틸]-8- 페닐메톡시 -(1H)-퀴놀린-2-온 벤조에이트의 제조
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 환류 콘덴서를 장착한 1 L의 4구 플라스크를, 2-아미노-5,6-디에틸인단 30.89 g 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 충전하였다. 상기 용액에 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온 36.4 g을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110 ℃의 온도로 가열하고, 상기 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 70 ℃로 냉각시켰다. 70 ℃에서 에탄올 210 mL에 이어 에탄올 140 mL 중 벤조산 30.3 g의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 45 내지 50 ℃로 냉각시키고, 시딩하였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 조 8-페닐메톡시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 벤조에이트를 여과에 의해 분리하고, 에탄올 150 mL로 3회 세척하였다. 습윤 필터 케이크를 에탄올 1400 mL로부터 재결정화하여 정제함으로써 순수한 8-페닐메톡시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 벤조에이트 50.08 g을 백색 결정질 분말로 수득하였다.
실시예 10
5-[(R)-2-(5,6- 디에틸 -인단-2- 일아미노 )-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 제조
1 L의 수소화 용기를 8-페닐메톡시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 벤조에이트 40 g 및 아세트산 400 mL로 충전하였다. 목탄 5％ 상의 팔라듐 (5.44 g)을 첨가하고, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온으로 완전히 전환될 때까지 반응물을 2 내지 8시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과-보조용 패드 상에서 여과하였다. 여액을 50 내지 60 ℃에서 진공하에 (100 mbar) 70 내지 90 mL의 부피로 농축하였다. 이 잔류물을 에탄올 400 mL에 용해시키고, 50 내지 60 ℃로 가열하였다. 에탄올 24 mL 중 말레산 11.6 g의 용액을 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 내부 온도 50 ℃에서, 이소프로판올 20 mL 중 미분화 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 350 ㎎의 현탁액으로 시딩하였다. 생성물을 0 내지 5 ℃로 서서히 냉각시켜 결정화하였다. 여과하고, 에탄올 50 mL에 이어 이소프로판올 25 mL로 세척하여 조 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 65 g을 수득하였으며, 이를 에탄올 1.36 L로부터 결정화하여 추가로 정제하였다. 그 결과, 순수한 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 24.3 g을 백색 결정질 분말로 수득하였다.
실시예 11
5-[(R)-2-(5,6- 디에틸 -인단-2- 일아미노 )-1-히드록시-에틸]-8-치환된 옥시 -(1H)-퀴놀린-2-온의 상이한 염의 순도 및 수율
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 환류 콘덴서를 장착한 1 L의 4구 플라스크를, 2-아미노-5,6-디에틸인단 30.89 g 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 충전하였다. 이 용액에 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온 36.4 g을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110 ℃의 온도로 가열하고, 상기 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 70 ℃로 냉각시켰다.
반응을 아래와 같이 수행하였다.
HPLC에 의해 결정된 바와 같이, 반응 혼합물은 화학식 II의 화합물 68.7％, 화학식 III의 화합물 7.8％, 및 화학식 IV의 화합물 12.4％을 함유하였다. 반응 혼합물을 동량으로 나누고, 각 분량을 벤조산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산 및 염산으로부터 선택된 산으로 개별 처리하였다. 그 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
염 순도[％(면적)] 수율(％)
벤조에이트말레에이트푸마레이트숙시네이트타르트레이트히드로클로라이드 969897989887 602848302525
표 1에 나타낸 바와 같이, 퍼센트 수율은 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온의 양에 기초한 것이고, 순도는 화학식 (Ⅱ)의 염에 기초한 것이며, HPLC에 의해 결정하였다.
본 발명은 5-(α-할로아세틸)-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온 (예컨대, 5-(α-클로로아세틸)-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온)을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 화합물은 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염을 제조하기에 유용한 중간체이다.
5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염은 강력한 기관지확장제(bronchodilator) 활성을 갖는 β-선택적 아드레날린 수용체(adrenoceptor) 효능제이다. 예를 들어, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 말레에이트는 천식과 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하는데 특히 유용하다. 또한, 상기 말레에이트 염은 시험관내 및 생체내에서 매우 긴 작용기간을 갖는 것으로 나타나 있다.
제1 측면에서, 본 발명은
(a) (i) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제 및 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나,
(ii) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제와 반응시켜 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키고, 동일계내에서 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산으로 처리하여 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나, 또는
(iii) 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
(b) 단계 (a)에서 제조된 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 RL (상기 식에서, R은 보호기이고, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계; 및
(c) 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계
를 포함하는, 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은 높은 선택성을 갖는 5-(α-클로로아세틸)-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 고수율로 제공하며, 위치이성질체 (예컨대, 7-아세틸-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온-(1H))의 형성을 최소화시키거나 형성되지 않도록 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 단계 (a)는 바람직하게는 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제 및 루이산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 단계 (a)는 바람직하게는 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제와 반응시켜 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키고, 동일계내에서 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산으로 처리하여 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 단계 (a)는 바람직하게는 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (이전에는 VII족)에 속하는 원소를 의미하며, 이는 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는 할로 또는 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본원에 사용된 "C1-C18-지방족 기"는 탄소 원자수 1 내지 18개의 지방족 기를 의미한다. 바람직하게는 C1-C18-지방족 기는 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
본원에 사용된 "C4-C18-방향족 기는 탄소 원자수 4 내지 18개의 방향족 기를 의미한다.
본원에 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하며, 이는 C1-C10-알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄- 또는 분지쇄-펜틸, 직쇄- 또는 분지쇄-헥실, 직쇄- 또는 분지쇄-헵틸, 직쇄- 또는 분지쇄-노닐, 또는 직쇄- 또는 분지쇄-데실)일 수 있다. 바람직하게는 알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에 사용된 "아릴"은 C6-C14-아릴, 바람직하게는 C6-C10-아릴을 의미하고, 예를 들어 메르캅토, 디알킬아미노, 니트로, 알콕시, 할로겐, 케토, 시아노 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 아릴은 페닐이다.
본원에 사용된 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미하고, 예를 들어 C1-C10-알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 또는 직쇄- 또는 분지쇄-펜톡시, -헥실옥시, -헵틸옥시, -옥틸옥시, -노닐옥시 또는 -데실옥시)일 수 있다. 바람직하게는 알콕시는 C1-C4알콕시이다.
본원에 사용된 "알케닐"은 직쇄- 또는 분지쇄-알케닐을 의미하며, 예를 들어, C2-C10-알케닐 (예컨대, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 또는 직쇄- 또는 분지쇄-펜테닐, -헥세닐, -헵테닐, -옥테닐, -노네닐 또는 -데세닐)일 수 있다. 바람직한 알케닐은 C2-C4-알케닐이다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 C3-C10-시클로알킬을 의미하며, 예를 들어 1개 또는 2개 이상의 C1-C4알킬기 (특히, 메틸기)에 의해 치환될 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 C3-C6-시클로알킬이다.
본원에 사용된 "벤조시클로알킬"은 벤젠 고리에 인접한 두 개의 탄소 원자에 부착된 시클로알킬 (예를 들어, 상기 C3-C10-시클로알킬기 중 하나)를 의미한다. 바람직하게는, 벤조시클로알킬은 벤조-C5-C6시클로알킬, 특히 벤조시클로헥실(테트라히드로나프틸)이다.
본원에 사용된 "시클로알킬알킬"은 C3-C10-시클로알킬기가 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 C3-C10-시클로알킬-C1-C10-알킬을 의미하고, 예를 들어 상기 언급된 C3-C10-시클로알킬기 중 하나에 의해 치환된 상기 C1-C10-알킬기 중 하나 (특히, C1-C4-알킬기 중 하나)일 수 있다. 바람직하게는 시클로알킬알킬은 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬이다.
본원에 사용된 "아르알킬"은 직쇄- 또는 분지쇄-C6-C10-아릴-C1-C10-알킬을 의미하고, 예를 들어 페닐, 톨릴, 크실릴 또는 나프틸에 의해 치환된 상기 C1-C10-알킬기 중 하나 (특히, C1-C4-알킬기 중 하나)일 수 있다. 바람직하게는, 아르알킬은 페닐-C1-C4-알킬 (특히, 벤질 또는 2-페닐에틸)이다.
본원에 사용된 "헤테로시클릭"은 임의로 고리 탄소 또는 질소 원자에 부착된 알킬, 알킬카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기를 갖고 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 20개 이하의 탄소 원자와 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 1가 헤테로시클릭 기를 의미하고, 예를 들어 바람직하게는 피릴, 피리딜, 피페리딜, 푸릴, 테트라히드로푸릴 또는 티에닐과 같이 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 모노시클릭 기, 또는 바람직하게는 이미다졸릴, 피리미디닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐과 같이 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 기일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클릭은 고리 내에 5 또는 6개의 고리 원자와 1개 또는 2개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 갖고, 고리 질소 원자 상에서 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐 또는 페닐-C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 기이다.
본원에 사용된 "헤테로아르알킬"은 하나 이상의 헤테로시클릭 기에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 헤테로아르알킬 (예를 들어, 상기 언급된 C1-C10-알킬기 중 하나)을 의미한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 또는 염소 원자)에 의해 치환된 직쇄- 또는 분지쇄-알킬 (예를 들어, 상기 언급된 C1-C10-알킬기 중 하나와 같은 C1-C10-알킬)을 의미한다. 바람직하게는 할로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 불소 또는 염소 원자에 의해 치환된 C1-C4알킬이다.
본원에 사용된 "치환된 실릴기"는 바람직하게는 본원에 정의된 하나 이상의 알킬기로 치환된 실릴기를 의미한다.
본 명세서 전반에 및 하기 청구의 범위에서, 내용이 달리 명시되지 않는다면, 단어 "포함하다", 또는 그 어미가 변화된 "포함한다" 또는 "포함하는"은 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군은 포함하며, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지는 않음을 의미하는 것으로 이해해야 할 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은
(a) (i) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제 및 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나,
(ii) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제와 반응시켜 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키고, 동일계내에서 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산으로 처리하여 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나, 또는
(iii) 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
(b) 단계 (a)에서 제조된 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 RL (상기 식에서, R은 보호기이고, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
(c) 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
(d) 5-(α-할로아세틸)-8-(치환된 옥시)-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매의 존재하에 환원제와 반응시켜 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
(e) 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매의 존재하에 염기로 처리하여 8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
(f) 화학식 I의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단과 반응시켜 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 형성시키는 단계;
(g) 단계 (f)에서 제조된 반응 혼합물을 용매의 존재하에 산으로 처리하여 상응하는 염을 형성시키는 단계;
(h) 화학식 V의 염을 분리하고 결정화하는 단계;
(i) 용매의 존재하에 화학식 V의 염으로부터 보호기를 제거하여 화학식 VI의 염을 형성시키는 단계;
(j) 화학식 VI의 염을 용매의 존재하에 산으로 처리하여 화학식 VII의 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염을 형성시키는 단계
를 포함하는, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R은 보호기이고,
A-는 음이온이며,
X-는 음이온이다.
8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온은 하기 화학식 VIII을 갖는다.
5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온은 하기 화학식 IX를 갖는다.
바람직하게는, 아실화제는 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드이다.
바람직하게는, 아실화제는 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온의 몰 당량을 기준으로 하여 약 1 몰 당량 내지 약 1.5 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1.05 몰 당량의 양으로 존재한다.
루이스산은 바람직하게는 삼플루오르화붕소 (BF3), 염화알루미늄 (AlCl3) 및 사염화티탄 (TiCl4)으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 루이산은 염화알루미늄이다. 루이스산의 조합물을 또한 사용할 수 있다.
루이스산은 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온의 몰 당량 또는 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온의 몰 당량을 기준으로 하여 2 몰 당량 초과의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 루이스산은 약 3 몰 당량 내지 약 5 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 3.2 몰 당량 내지 약 4 몰 당량의 양으로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 단계 (a)는 용매의 존재하에서 수행한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 단계 (a)는 용매의 부재하 및 이온성 화합물의 존재하에서 수행한다. 이온성 화합물은 이온성 액체 또는 알칼리성 할라이드이다.
바람직하게는, 단계 (a)에서 용매가 사용된다. 용매는 바람직하게는 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 조건과 상용가능한 용매이다. 상기 용매는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 그 예로는 메틸렌클로라이드, 1,2-에틸렌 디클로라이드, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 지방족 C6 -C12탄화수소 (예를 들어, 이소옥탄, 헵탄) 및 이들의 조합물이 있다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 단계 (a)에 사용하기에 바람직한 용매는 o-디클로로벤젠이다.
단계 (a)는 용매의 부재하, 및 알칼리성 할라이드 및 이온성 액체로부터 선택되는 이온성 화합물의 존재하에 수행할 수 있다. 알칼리성 할라이드는 바람직하게는 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화리튬 및 브롬화리튬으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 알칼리성 할라이드는 염화나트륨이다. 알칼리성 할라이드의 조합물이 또한 사용될 수 있다.
이온성 액체는 양전하를 띠는 양이온 및 음전하를 띠는 음이온으로 특징지워진다. 일반적으로, 임의의 용융된 염 또는 용융된 염의 혼합물이 이온성 액체로 간주된다. 전형적으로 이온성 액체는, 본질적으로 수증기압을 전혀 갖지 않으나, 우수한 열전도성을 가지며, 넓은 온도 범위에 걸쳐 안정하고, 넓은 범위의 물질을 고농도로 용해시킬 수 있다. 본원에서 사용된 "본질적으로 수증기압을 전혀 갖지 않는"은 이온성 액체의 수증기압이 25 ℃에서 약 1 mm/Hg 미만, 바람직하게는 약 0.1 mm/Hg인 것을 의미한다.
이온성 액체의 유형에 대해서는 다양한 가능성이 존재한다. 그러나, 바람직한 이온성 액체는 비교적 저온에서 액체인 것이다. 바람직하게는, 이온성 액체의 융점은 250 ℃ 미만, 보다 바람직하게는 100 ℃ 미만이다. 가장 바람직하게는, 이온성 액체의 융점은 30 ℃ 미만이며, 실온에서 액체이다. 바람직하게는, 이온성 액체의 점도는 25 ℃에서 측정하였을 경우 500 센티포이즈 (cP) 미만, 보다 바람직하게는 300 cP 미만, 가장 바람직하게는 100 cP 미만이다.
이온성 액체에 존재하는 양이온은 한 가지 종류 또는 복수의 상이한 종류일 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 단수 표현 "양이온"의 사용은 이들 실시양태 둘다를 포함하는 것을 의도한다. 이온성 액체 중의 양이온으로는 유기 및 무기 양이온이 있다. 양이온의 예로는 4급 질소-함유 양이온, 포스포늄 양이온 및 술포늄 양이온이 있다.
4급 질소-함유 양이온은 특별히 제한되지 않으며, 시클릭, 지방족 및 방향족 4급 질소-함유 양이온을 포함한다. 바람직하게는, 4급 질소-함유 양이온으로는 n-알킬 피리디늄, 디알킬 이미다졸륨, 또는 화학식 R'4 - XNHX (상기 식에서, x는 0 내지 3이고, 각 R'은 독립적으로 탄소 원자수 1 내지 18개의 알킬기임)의 알킬-암모늄이 있다. 비대칭 양이온은 더 낮은 융점을 제공할 수 있는 것으로 생각된다. 포스포늄 양이온은 특별히 제한되지 않으며, 시클릭, 지방족 및 방향족 포스포늄 양이온을 포함한다. 바람직하게는, 포스포늄 양이온으로는 화학식 R"4- XPHX (상기 식에서, x는 0 내지 3이고, 각 R"은 알킬 또는 아릴기 (예컨대, 탄소 원자수 1 내지 18개의 알킬기, 또는 페닐기)임)의 포스포늄 양이온이 있다. 술포늄 양이온은 특별히 제한되지 않으며, 시클릭, 지방족 및 방향족 술포늄 양이온을 포함한다. 바람직하게는, 술포늄 양이온으로는 화학식 R'"3- XSHX (상기 식에서, x는 0 내지 2이고, 각 R'"은 알킬 또는 아릴기 (예컨대, 탄소 원자수 1 내지 18개의 알킬기, 또는 페닐기)임)의 술포늄 양이온이 있다. 바람직한 양이온으로는 1-헥실피리디늄, 암모늄, 이미다졸륨, 1-에틸-3-메틸이미다졸륨, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨, 포스포늄 및 N-부틸피리디늄이 있다.
이온성 액체에 사용되는 음이온은 특별히 제한되지 않으며, 유기 및 무기 음이온을 포함한다. 일반적으로, 음이온은 산, 구체적으로 루이스산으로부터 유도된다. 음이온은 전형적으로 하기에서 보다 상세히 기재하는 금속 할라이드, 플루오르화붕소 또는 플루오르화인, 플루오르화 알킬 술포네이트 (예컨대, 노나플루오로부탄-술포네이트)를 비롯한 알킬술포네이트, 및 카르복실산 음이온 (예컨대, 트리플루오로아세테이트 및 헵타플루오로부타노에이트)이다. 음이온은 바람직하게는 Cl-, Br-, NO2 -, NO3 -, AlCl4 -, BF4 -, PF6 -, CF3COO-, CF3SO3 -, (CF3SO2)2N-, OAc-, CuCl3 -, GaBr4 -, GaCl4 - 및 SbF6 -이다.
이온성 액체의 예로는 이미다졸륨 염, 피리듐 염, 암모늄 염, 포스포늄 염 및 술포늄 염이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 이미다졸륨 염은 하기 화학식 X를 갖는다.
식 중에서,
R1 및 R2은 독립적으로 C1-C18-지방족 기 및 C4-C18-방향족 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A-는 음이온이다.
바람직한 암모늄 염은 하기 화학식 XI을 갖는다.
식 중에서,
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C18-지방족 기 및 C4-C18-방향족 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A-는 음이온이다.
바람직하게는, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 포스포늄 염은 하기 화학식 XII를 갖는다.
식 중에서,
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 C1-C18-지방족 기 및 C4-C18-방향족 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A-는 음이온이다.
바람직하게는, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 에틸 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 피리디늄 염은 하기 화학식 XIII을 갖는다.
식 중에서,
R11은 C1-C18 지방족 기 및 C4-C18 방향족 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A-는 음이온이다.
바람직하게는 R11은 에틸 또는 부틸이다.
이온성 액체의 구체적인 예로는 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-옥틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-데실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로-포스페이트, 1-도데실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 비스((트리플루오로메틸)술포닐)-이미데이트, 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 비스((트리플루오로-메틸)술포닐)아미드, 1-헥실피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-옥틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-메틸-3-에틸 이미다졸륨 클로라이드, 1-에틸-3-부틸 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-부틸 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-부틸 이미다졸륨 브로마이드, 1-메틸-3-프로필 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-헥실 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-옥틸 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-데실 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-도데실 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-헥사데실 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-헵타데실 이미다졸륨 클로라이드, 1-메틸-3-옥타데실 이미다졸륨 클로라이드, 에틸 피리디늄 브로마이드, 에틸 피리디늄 클로라이드, 에틸렌 피리디늄 디브로마이드, 에틸렌 피리디늄 디클로라이드, 부틸 피리디늄 클로라이드 및 벤질 피리디늄 브로마이드가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 이온성 액체는 1-에틸-3-메틸-이미다졸륨 트리플루오로아세테이트, 1-부틸-3-메틸-이미다졸륨 트리플루오로아세테이트, 1-에틸-3-메틸-이미다졸륨 트리플루오로아세테이트, 1-부틸-3-메틸-이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-옥틸-3-메틸-이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-헥실-3-메틸-이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-부틸-3-메틸-이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 1-부틸-3-메틸-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-메틸-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-옥틸-3-메틸-이미다졸륨 브로마이드, 1-에틸-3-메틸-이미다졸륨 트리플루오로술포네이트, 1-부틸-3-메틸-이미다졸륨 트리플루오로술포네이트, 1-부틸-3-메틸-이미다졸륨 트리플루오로메탄술포네이트, 1-에틸-3-메틸-이미다졸륨 트리플루오로메탄술포네이트 및 1-에틸-3-메틸-이미다졸륨 비스-(트리플루오로메탄술포닐)-이미데이트이다. 가장 바람직하게는, 이온성 액체는 1-에틸-3-메틸-이미다졸륨 트리플루오로술포네이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드, 1-옥틸-3-메틸-이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 및 1-헥실-3-메틸-이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트로부터 선택된다. 이온성 액체의 조합물이 또한 사용될 수 있다.
이온성 화합물과 루이스산의 혼합물은 저온에서 반응성 액체를 형성할 수 있다 (문헌 [Wasserscheid et al., Angew . Chem . Int . Ed., Vol. 39, pp. 3772-3789 (2000)] 참조).
바람직하게는, 이온성 화합물에 대한 루이스산의 중량비는 각각 약 10 내지 약 0.1이다. 보다 바람직하게는, 이온성 화합물에 대한 루이스산의 비율은 각각 약 3 내지 약 1이다.
단계 (a)에 이용되는 온도는 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 160 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 10 ℃ 내지 약 120 ℃이고, 가장 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 100 ℃이다.
단계 (a)에서 제조된 생성물인 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온은 또한 화학식 XIV의 7-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온과 함께 존재할 수 있다.
5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온은 반응 혼합물로부터 회수하여 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술 (예컨대, 결정화법 또는 용매 중에서 슬러리를 형성하는 것)에 의해 정제할 수 있다. 슬러리를 형성하기 위해 바람직한 용매는 아세트산이다.
제2 단계인 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 제조된 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 RL (상기 식에서, R은 보호기이고, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성한다.
5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온은 하기 화학식 XV를 갖는다.
식 중에서,
R은 보호기이다.
보호된 관능기 또는 보호기에 대해 본원에서 언급하는 경우, 보호기는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc, Third Edition, 1999] (이 문헌에는 또한 보호기를 수소로 치환하는데 적합한 절차도 기재되어 있음)에 기재된 바와 같이 관능기의 특성에 따라 선택할 수 있다.
바람직한 보호기는 당업자에게 익히 공지된 페놀 보호기이다. 보다 바람직하게는, 보호기는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, (시클로알킬)알킬기, 아릴알킬기, 시클로알킬기 및 치환된 실릴기로부터 선택된다. 알킬기 또는 아릴기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 치환된 실릴기는 바람직하게는 하나 이상의 알킬기로 치환된다. 가장 바람직하게는, 보호기는 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴이다.
바람직하게는, 화학식 RL의 화합물은 알킬 할라이드 또는 치환된 알킬 할라이드 (예컨대, α-메틸벤질 브로마이드, 메틸 클로라이드, 벤질클로라이드 및 벤질브로마이드)이다. 바람직한 염기로는 에톡시화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼슘, 피리딘 및 트리알킬아민 (예컨대, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민)이 있다. 염기의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 염기는 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 탄산수소칼륨이다. 가장 바람직하게는, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
단계 (b)의 용매는 바람직하게는 알킬 아세테이트 (예를 들어, C1 -C6-알킬 아세테이트 (예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트)); 저급 알킬 알콜 (예를 들어, C1-C6-알킬 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올)); 디메틸-포름아미드; 디알킬 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤); 아세토니트릴; 헤테로고리 (예컨대, 테트라히드로푸란); 디알킬 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르); 수성 용매 (예컨대, 물); 이온성 액체; 및 염소화된 용매 (예컨대, 메틸렌클로라이드)로부터 선택된다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 단계 (b)에서 사용되는 바람직한 용매는 아세톤/물 혼합물이다. 아세톤 대 물의 바람직한 부피비는 각각 10:90 내지 90:10이다. 보다 바람직하게는, 아세톤 대 물의 부피비는 각각 20:80 내지 80:20이다. 가장 바람직하게는, 아세톤 대 물의 부피비는 약 75:25이다.
단계 (b)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃이고, 가장 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃이다.
5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온은 바람직하게는 5-아세틸-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온이다.
임의로, 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온 생성물은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술 (예컨대, 결정화법)에 의해 정제될 수 있다.
제3 단계인 단계 (c)에서, 단계(b)에서 제조된 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성한다.
5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온은 하기의 화학식 XVI을 갖는다.
식 중에서,
R은 보호기이고;
X는 할로겐이다.
할로겐화제는 동일계내에서 할로겐 원자를 제공하는 임의의 화합물 또는 화합물들의 조합일 수 있다. 바람직한 할로겐화제로는 브롬산나트륨 및 브롬화수소산, 브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드, 염소, 술푸릴 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄디클로로요오데이트, 염화구리, 삼브롬화피리디늄, 테트라알킬암모늄 트리브로마이드, 염화요오드, 염산 및 산화제 (예컨대, 옥손, 과산화수소 및 모노퍼옥시프탈산)가 있다. 할로겐화제의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 할로겐화제는 벤질트리메틸암모늄디클로로요오데이트이다. 술푸릴 클로라이드와 메탄올을 함께 사용하는 것도 본 발명의 범위내이다.
단계 (c)에서 사용하는 용매는 바람직하게는 산 (예를 들어, 카르복실산 (예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 프로피온산)); 알킬 아세테이트 (예를 들어, C1-C6-알킬 아세테이트 (예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트)); 디메틸포름아미드; 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔 및 벤젠); 아세토니트릴; 헤테로고리 (예컨대, 테트라히드로푸란); 디알킬 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르); 이온성 액체; 및 염소화된 용매 (예컨대, 메틸렌클로라이드)로부터 선택된다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 단계 (c)에서 사용하기에 바람직한 용매는 아세트산이다.
단계 (c)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃이고, 가장 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 75 ℃이다.
5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온 생성물은 바람직하게는 5-(α-클로로아세틸)-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온이다.
임의로, 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온 생성물은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술 (예컨대, 결정화법)에 의해 정제될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 5-(α-할로아세틸)-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온 (예를 들어, 5-(α-클로로아세틸)-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온)은 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염을 제조하는데 유용한 중간체이다. 실제로, 5-(α-할로아세틸)-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온은 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 제조하기에 유용한 중간체이며, 다시 말해 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염을 제조하기에 유용한 중간체이다.
8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온은, 단계 (c)에서 형성된 8-(치환된 옥시)-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 단계 (d)에 따른 키랄 촉매의 존재하에 환원제와 반응시켜 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성하고; 이어서 단계 (d)에서 형성된 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 단계 (e)에 따른 용매의 존재하에 염기로 처리하여 8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성함으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, 단계 (d)에서, 8-치환된 옥시-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매의 존재하에 환원제와 반응시켜 화학식 XVII의 8-치환된 옥시-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성한다.
상기 식에서, R은 보호기이고, X는 할로겐이다. 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된다. 바람직하게는, 할로겐은 염소이다.
바람직하게는, 키랄 촉매는 화학식 XVIII의 옥사자보로리딘 화합물이다.
상기 식에서,
Ra와 Rb는 독립적으로 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기로부터 선택된다. 바람직하게는, Ra와 Rb는 독립적으로 페닐, 4-메틸페닐 및 3,5-디메틸페닐이다. 보다 바람직하게는, Ra와 Rb는 페닐이다.
Rc는 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기로부터 선택되며, 각각의 경우 중합체에 연결될 수 있다. 보다 바람직하게는, Rc는 메틸이다.
Ra, Rb 및 Rc는 바람직하게는 비치환되지만, 예를 들어 하나 이상 (예를 들어, 2개 또는 3개)의 잔기 (예를 들어, C1-C7-알킬, 히드록시, -O-CH2-O-, -CHO, C1-C7-치환된 옥시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소), 니트로, 시아노, 및 CF3로부터 선택되는 것들)에 의해 치환될 수 있다.
지방족 탄화수소 잔기로는 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐 또는 이차적으로 C2-C7-알키닐이 있다. C2-C7-알케닐은 특히 C3-C7-알케닐이고, 예를 들어 2-프로페닐 또는 1-, 2- 또는 3-부테닐이다. C3-C5-알케닐이 바람직하다. C2-C7-알키닐은 특히 C3-C7-알키닐이고, 바람직하게는 프로피닐이다.
지환족 잔기로는 C3-C8-시클로알킬, 또는 이차적으로 C3-C8-시클로알케닐이 있다. C3-C8-시클로알킬은 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. C3-C8-시클로알케닐은 C3-C7-시클로알케닐, 바람직하게는 시클로펜트-2-엔-일 및 시클로펜트-3-에닐, 또는 시클로헥스-2-엔-일 및 시클로헥스-3-엔-일이다.
지환족-지방족 잔기로는 C3-C8-시클로알킬-C1-C7-알킬, 바람직하게는 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬이 있지만, 특히 시클로프로필메틸이다.
아릴 잔기는 예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기, 특히, 페닐 또는, 특히, 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 4개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자, 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 갖는 적절한 5- 또는 6-원의 모노 또는 멀티시클릭 잔기일 수 있다. 적당한 5-원 헤테로아릴 잔기로는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴 및 티에닐과 같은 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아-시클릭 아릴 라디칼이 있으며, 적당하고 적절한 6-원 잔기로는 특히 피리딜이 있다. 적절한 멀티시클릭 잔기는 안트라세닐, 페난트릴, 벤조-[1,3]-디옥솔 또는 피레닐이다. 아릴 잔기는 예를 들어, NH2, OH, SO3H, CHO에 의해 일치환되거나, OH 또는 CHO 및 SO3H에 의해 이치환될 수 있다.
아릴-지방족 잔기로는 페닐-C1-C7 알킬, 페닐-C2-C7 알케닐 및 페닐-C2-C7 알키닐이 있다.
적합한 중합체로는 폴리스티렌 (PS), 가교결합된 PS (J), 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 실리카겔 잔기 (Si)가 있다. 그 예로는 NH-Rd(여기서, Rd는 C(O)(CH2)n-PS 또는 C(O)NH(CH2)n-PS임); 및 -O-Si(Re)2(CH2)nRf (여기서, n은 1-7이고, Re는 C1-C6알킬 (예를 들어, 에틸)이고, Rf는 폴리스티렌, 가교결합된 폴리스티렌, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카겔 잔기임)이 있다.
8-(치환된 옥시)-5-할로아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온을 환원시키는데 사용되는 환원제는 바람직하게는 보란-테트라히드로푸란 복합체, 보란-N,N-디에틸아닐린 복합체 또는 보란-메틸 술피드 복합체와 같은 보란 시약이다. 보란-테트라히드로푸란 복합체가 특히 바람직하다. 옥사자보로리딘 키랄 촉매는 바람직하게는 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(Me-CBS)으로도 알려져 있는 (R)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-(1H,3H)-피롤로[1,2-c][1,3,2]-옥사자보롤이다.
바람직하게는 용매를 단계 (d)에서 사용한다. 바람직한 용매로는 알킬 아세테이트 (예를 들어, C1-C6-알킬 아세테이트 (예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트)); 알킬아민 (예를 들어, C1 - 6알킬아민); 저급 알킬 알콜 (예를 들어, C1 -C6-알킬 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 펜탄올)); 지방족 C6 -12-탄화수소 (예를 들어, 이소옥탄, 헵탄); 디메틸포름아미드; 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔 및 벤젠); 아세토니트릴; 헤테로고리 (예컨대, 테트로히드로푸란); 디알킬 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르); 수성 용매 (예컨대, 물); 이온성 액체; 및 염소화된 용매 (예컨대, 메틸렌클로라이드)가 있다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 단계 (d)에서 사용하기 위해 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
단계 (d)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 80 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃이다.
8-치환된 옥시-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온은 바람직하게는 8-페닐메톡시-5-((R)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온이다.
임의로, 8-치환된 옥시-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온 생성물은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술 (예컨대, 결정화법)에 의해 정제될 수 있으며, 이는 임의로 목탄의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 (e)에서, 8-치환된 옥시-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매의 존재하에 염기로 처리하여 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성한다. 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온은 화학식 XIX를 갖는다.
식 중에서, R은 보호기이다.
바람직한 염기로는 에톡시화나트륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산세슘이 있다. 염기의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 염기는 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.
단계 (e)에 사용되는 용매는 바람직하게는 알킬 아세테이트 (예를 들어, C1-C6-알킬 아세테이트 (예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트)); 알콜 (예를 들어, C1 -C6-알킬 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 펜탄올)); 지방족 C6 -12-탄화수소 (예를 들어, 이소옥탄, 헵탄); 디메틸포름아미드; 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔 및 벤젠); 디알킬 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤); 아세토니트릴; 헤테로고리 (예컨대, 테트로히드로푸란); 디알킬 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르); 수성 용매 (예컨대, 물); 이온성 액체; 및 염소화된 용매 (예컨대, 메틸렌클로라이드)로부터 선택된다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 단계 (e)에서 사용하기 위해 바람직한 용매는 아세톤과 물의 조합물이다.
단계 (e)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃이고, 가장 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃이다.
8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온은 바람직하게는 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온이다.
임의로, 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온 생성물은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술 (예컨대, 결정화법)에 의해 정제될 수 있다.
톨루엔 또는 아세톤으로부터의 결정화가 특히 바람직하고, 이는 임의로 목탄의 존재하에 수행될 수 있다.
8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온은 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염을 제조하는데 유용한 중간체이다. 이는 단계 (F) 내지 단계 (j)를 수행함으로써 달성된다.
단계 (f)에서, 화학식 I의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(IH)-퀴놀린-2-온을 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단과 반응시켜 화학식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 형성한다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 Ⅱ>
<화학식 Ⅲ>
<화학식 Ⅳ>
상기 식에서, R은 보호기이다.
바람직한 보호기는 당업자에게 공지된 페놀 보호기이다. 보다 바람직하게는, 보호기는 알킬, 아릴, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 벤조시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 및 치환된 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 보호기는 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴이다.
바람직하게는, 단계 (f)는 용매의 존재하에서 수행된다. 바람직한 용매로는 알콜 (예를 들어, C1-C6-알킬 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올)); 지방족 C6-12탄화수소 (예를 들어, 이소옥탄, 헵탄); 디메틸포름아미드; 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔 및 벤젠); 아세토니트릴; 헤테로고리 (예컨대, 테트로히드로푸란); 디알킬 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르); 디메틸 술폭시드; 테트라메틸렌 술폰 또는 테트라메틸렌 술포란으로도 알려져 있는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드; 디알킬 카르보네이트 (예를 들어, 디메틸 카르보네이트 및 디에틸 카르보네이트); 수성 용매 (예컨대, 물); 이온성 액체; 및 염소화된 용매 (예컨대, 메틸렌클로라이드)가 있다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 2-메톡시에틸 에테르 또는 부탄올이다.
단계 (f)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 30 ℃ 내지 약 120 ℃이고, 가장 바람직하게는 약 90 ℃ 내지 약 120 ℃이다.
바람직하게는, 단계 (f)는 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온에 대하여 몰 과량의 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단을 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온에 대하여 1.05 몰 당량 내지 3 몰 당량의 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단을 사용한다. 가장 바람직하게는, 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온에 대하여 1.1 몰 당량 내지 1.5 몰 당량의 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단을 사용한다.
8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(2H)-퀴놀린-2-온은 바람직하게는 8-페닐메톡시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온이다. 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온은 바람직하게는 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-페닐메톡시-(1H)-퀴놀린-2-온이다.
단계 (g)에서, 단계 (f)에서 제조된 반응 혼합물을 용매의 존재하에서 산으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다.
단계 (g)에서 사용하기에 바람직한 용매로는 알콜 (예를 들어, C1-C6-알킬 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올)); 지방족 C6 -12-탄화수소 (예를 들어, 이소옥탄, 헵탄); 디메틸포름아미드; 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔 및 벤젠); 아세토니트릴; 헤테로고리 (예컨대, 테트로히드로푸란); 디알킬 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르); 디메틸 술폭시드; 테트라메틸렌 술폰 또는 테트라메틸렌 술포란으로도 알려져 있는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드; 디알킬 카르보네이트 (예를 들어, 디메틸 카르보네이트 및 디에틸 카르보네이트); 수성 용매 (예컨대, 물); 이온성 액체; 및 염소화된 용매 (예컨대, 메틸렌클로라이드)가 있다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 에탄올이다.
단계 (g)에서 이용되는 온도는 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 160 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 120 ℃이고, 가장 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 75 ℃이다.
단계 (h)에서, 화학식 V의 염을 분리하고 결정화한다.
<화학식 Ⅴ>
상기 식에서, R은 보호기이고, A-는 음이온이다.
음이온은 단계 (g)에서 사용된 산에 상응한다. 단계 (g)에서 사용된 산은 바람직하게는 벤조산, 말레산, 숙신산, 푸마르산 또는 타르타르산과 같은 카르복실산; 또는 염산과 같은 무기산이다. 가장 바람직하게는, 단계 (g)에서 사용된 산은 벤조산이다.
화학식 V의 염은 바람직하게는 화학식 XX의 벤조에이트 염이다.
상기 식에서, R은 보호기이다.
보다 바람직하게는, 화학식 XX의 벤조에이트 염은 화학식 XXI의 벤조에이트 염이다.
단계 (i)에서, 화학식 V의 염에 존재하는 보호기를 용매의 존재하에 제거하여 화학식 VI의 염을 형성한다.
<화학식 VI>
상기 식에서, A-는 음이온이다.
화학식 VI의 염은 바람직하게는 화학식 XXII의 벤조에이트 염이다.
보호기의 제거는 당업자에게 알려져 있으며 보호기의 유형에 따라 달라진다. 보호기가 벤질인 한 실시양태에서, 화학식 V의 염에서 벤질기를 제거하는 바람직한 방법은 촉매 존재하에서 염을 수소로 처리하는 것에 의한다. 바람직한 촉매로는 팔라듐, 수산화팔라듐, 활성화된 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 탄소 분말 상의 팔라듐, 백금, 활성화된 탄소 상의 백금 및 라니(상표명, Raney™) 니켈이 있다. 촉매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 촉매는 활성화된 탄소 상의 팔라듐이다.
보호기가 t-부틸디메틸실릴인 한 실시양태에서, 화학식 V의 염에서 t-부틸디메틸실릴기를 제거하는 바람직한 방법은 염을 t-부틸암모늄 플로오라이드 또는 칼륨 플루오라이드로 처리하는 것에 의한다.
단계 (i)에서 사용되는 용매는 바람직하게는 알킬 아세테이트 (예를 들어, C1-C6-알킬 아세테이트 (예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트)); 저급 알킬 알킬아민 (예를 들어, C1 -6-알킬아민); 알콜 (예를 들어, C1-C6-알킬 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올)); 지방족 C6-12-탄화수소 (예를 들어, 이소옥탄, 헵탄); 디메틸포름아미드; 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔 및 벤젠); 아세토니트릴; 헤테로고리 (예컨대, 테트로히드로푸란); 디알킬 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르); 산 (예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 프로피온산); 수성 용매 (예컨대, 물); 이온성 액체; 및 염소화된 용매 (예컨대, 메틸렌클로라이드)로부터 선택된다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 아세트산 또는 2-프로판올이다.
단계 (i)에서 이용되는 온도는 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃이고, 가장 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃이다.
화학식 VI의 염은 바람직하게는 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 벤조에이트이다.
단계 (j)에서, 화학식 VI의 염을 용매의 존재하에서 산으로 처리하여 화학식 VII의 염을 형성한다.
<화학식 VII>
상기 식에서, X-는 음이온이다.
음이온은 단계 (j)에서 사용된 산에 상응한다. 단계 (j)에서 사용된 산은 바람직하게는 벤조산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 또는 타르타르산과 같은 카르복실산이다. 가장 바람직하게는, 단계 (j)에서 사용된 산은 말레산이다.
화학식 VII의 염은 바람직하게는 화학식 XXIII의 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 말레에이트이다.
단계 (j)에서 사용되는 용매는 바람직하게는 알킬 아세테이트 (예를 들어, C1-C6-알킬 아세테이트 (예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트)); 알콜 (예를 들어, C1-C6-알킬 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 펜탄올)); 디메틸포름아미드; 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔 및 벤젠); 디알킬 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤); 아세토니트릴; 헤테로고리 (예컨대, 테트로히드로푸란); 디알킬 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르 및 디에틸렌 에테르); 아세트산 및 프로피온산과 같은 산; 수성 용매 (예컨대, 물); 이온성 액체; 및 염소화된 용매 (예컨대, 메틸렌클로라이드)로부터 선택된다. 용매의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 에탄올이다.
단계 (j)에서 이용되는 온도는 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃이다. 보다 바람직하게는, 온도는 약 10 ℃ 내지 약 60 ℃이고, 가장 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.

Claims (12)

  1. (a) (i) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제 및 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나,
    (ii) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제와 반응시켜 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키고, 동일계내에서 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산으로 처리하여 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나, 또는
    (iii) 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 제조된 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 RL (상기 식에서, R은 보호기이고, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계; 및
    (c) 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 바람직하게는 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드인 아실화제가 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온의 몰 당량을 기준으로 하여 약 1 몰 당량 내지 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바람직하게는 삼플루오르화붕소, 염화알루미늄 또는 사염화티탄인 루이스산이 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온의 몰 당량 또는 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온의 몰 당량을 기준으로 하여 3 몰 당량 내지 5 몰 당량의 양으로 존재하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)가 이온성 화합물의 존재하에 수행되며, 여기서 이온성 화합물은 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화리튬 및 브롬화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리성 할라이드이거나, 또는 이미다졸륨 염, 피리듐 염, 암모늄 염, 포스포늄 염 및 술포늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이온성 액체인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 RL의 화합물이 α-메틸벤질 브로마이드, 메틸 클로라이드, 벤질클로라이드 및 벤질브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온이 5-아세틸-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화제가 브롬산나트륨 및 브롬화수소산, 브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드, 염소, 술푸릴 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄디클로로요오데이트, 염화구리, 삼브롬화피리디늄, 테트라알킬암모늄 트리브로마이드, 염화요오드, 염산 및 산화제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 할로겐화제가 벤질트리메틸암모늄디클로로요오데이트인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온이 5-(α-클로로아세틸)-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서의 용매가 메틸렌클로라이드, 1,2-에틸렌 디클로라이드, 클로로벤젠, o-디클로로-벤젠, 지방족 C6 -C12-탄화수소 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단계 (b)에서의 용매가 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸렌 에테르, 메틸렌클로라이드, 물 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단계 (c)에서의 용매가 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸렌 에테르, 메틸렌클로라이드 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서의 온도가 0　℃ 내지 160 ℃이고; 단계 (b)에서의 온도가 20 ℃ 내지 90 ℃이고; 단계 (c)에서의 온도가 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃인 방법.
  12. (a) (i) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제 및 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나,
    (ii) 8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 아실화제와 반응시켜 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키고, 동일계내에서 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산으로 처리하여 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키거나, 또는
    (iii) 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온을 루이스산과 반응시켜 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 제조된 5-아세틸-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 RL (상기 식에서, R은 보호기이고, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
    (c) 5-아세틸-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 5-(α-할로아세틸)-8-치환된 옥시-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
    (d) 5-(α-할로아세틸)-8-(치환된 옥시)-(1H)-퀴놀린-2-온을 키랄 촉매의 존재하에 환원제와 반응시켜 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
    (e) 8-(치환된 옥시)-5-((R)-2-할로-1-히드록시-에틸)-(1H)-퀴놀린-2-온을 용매의 존재하에 염기로 처리하여 8-(치환된 옥시)-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 형성시키는 단계;
    (f) 화학식 I의 8-치환된 옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온을 2-아미노-(5,6-디에틸)-인단과 반응시켜 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 형성시키는 단계;
    (g) 단계 (f)에서 제조된 반응 혼합물을 용매의 존재하에 산으로 처리하여 상응하는 염을 형성시키는 단계;
    (h) 화학식 V의 염을 분리하고 결정화하는 단계;
    (i) 용매의 존재하에 화학식 V의 염으로부터 보호기를 제거하여 화학식 VI의 염을 형성시키는 단계;
    (j) 화학식 VI의 염을 용매의 존재하에 산으로 처리하여 화학식 VII의 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 염을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-(1H)-퀴놀리논-2-온 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    R은 보호기이고,
    A-는 음이온이며,
    X-는 음이온이다.
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