CN108264483A - 一种马来酸茚达特罗的制备方法 - Google Patents

一种马来酸茚达特罗的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‑(苄氧基)‑2(1H)‑喹诺酮在pH＝5‑8、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。

Description

一种马来酸茚达特罗的制备方法
技术领域
本发明涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate)是瑞士诺华制药公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂，其起效迅速,支气管舒张效果持久，每日只需服用一次就能明显改善患者的肺功能和喘息症状，安全性和耐受性好，可成为慢性阻塞性肺病和哮喘治疗的新选择。
马来酸茚达特罗的化学名称是5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8‐羟基‐1H‐喹啉‐2‐酮马来酸盐，下式为马来酸茚达特罗的结构：
5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮(以下简称“式I化合物”)是一种合成马来酸茚达特罗的重要中间体，其结构式如下：
已有多篇文献报道以式I化合物为中间体通过氢化反应制备茚达特罗的方法，我们经过多次实验发现，在用这些途径制备茚达特罗的过程中，反应体系的酸碱性对产物纯度影响很大，在该过程中会产生一种关键杂质(以下简称杂质1)。现有技术中由式I化合物合成茚达特罗的方法主要包括以下两种：
(1)酸性条件下反应
CN201310729603.0、WO2013132514A2、WO2015104718A2、WO2016027283A2、WO2004087668A1、CN200480005416.7等文献报道了将式I化合物在酸性条件下进行氢化反应，制备茚达特罗的方法，该方法反应体系酸性较强，所得杂质1及总杂质含量高。
(2)碱性条件下反应
CN00808487.4、WO2014139485A1、J.Med.Chem.2010,53,3675–3684、US2015225346A1等文献报道了将式I化合物在碱性条件下进行氢化反应，制备茚达特罗的方法，该方法亦存在所得茚达特罗杂质1及总杂质含量高的问题，给后期分离纯化带来困难。
发明内容
本发明提供了一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝5-8、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。
所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝6-7、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。
所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，调节pH所用酸选自甲酸、醋酸中的一种，优选醋酸。
所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇中的一种或几种，优选甲醇。
通过对检测结果进行比较，可以发现采用本发明的工艺可有效降低副产物的含量，并显著提高产物的含量，大大降低了后续将要进行的精制工序的成本。
本发明针对现有技术存在的问题与不足，在现有技术的基础上，对反应体系的pH值进行改良，通过加入少量酸，将反应体系pH调至接近中性，可明显降低产物中杂质1及总杂质的含量。
附图说明
附图1：发明实施例2制备的马来酸茚达特罗液相色谱图
附图2：对照实施例1制备的马来酸茚达特罗液相色谱图
附图3：对照实施例3制备的马来酸茚达特罗液相色谱图
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号，所制备的马来酸茚达特罗纯度均采用高效液相色谱法测定，检测条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMCODS-AQ，3μm，4.6×50mm)，乙腈-水-三氟醋酸(420∶580∶1)为流动相，检测波长260nm。
发明实施例
发明实施例1(控制pH值至6～7)
配比：
物料名称 配比 单位 投料量
式I化合物 1 g 90
5％Pd/C 0.3 g 27
甲醇1 20 mL 1800
醋酸 适量 / pH值＝6～7
甲醇2 20 mL 1800
乙酸乙酯 5 mL 450
马来酸/甲醇 0.36/4.4 g/mL 32/396
操作过程：
反应瓶中加入式I化合物、甲醇1，用醋酸调pH值至6～7，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用甲醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体61.2g，纯度99.7％，未产生杂质1，高效液相检测结果见表1。
表1发明实施例1高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 99.71
杂质1 / /
总杂质 / 0.29
发明实施例2(控制pH值至6～7)
配比：
操作过程：
反应瓶中加入式I化合物、乙醇1，用醋酸调pH值至6～7，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用乙醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体58.5g，纯度99.84％，未产生杂质1，高效液相检测结果见表2，色谱图见附图1。
表2发明实施例2高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 99.84
杂质1 / /
总杂质 / 0.16
发明实施例3(控制pH值至5～6)
配比：
物料名称 配比 单位 投料量
式I化合物 1 g 90
5％Pd/C 0.3 g 27
甲醇1 20 mL 1800
醋酸 适量 / pH值＝5～6
甲醇2 20 mL 1800
乙酸乙酯 5 mL 450
马来酸/甲醇 0.36/4.4 g/mL 32/396
操作过程：
反应瓶中加入式I化合物、甲醇1，用醋酸调pH值至5～6，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用甲醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体58.5g，纯度98.76％，杂质1含量0.56％，高效液相检测结果见表3。
表3发明实施例3高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 98.76
杂质1 1.075 0.56
总杂质 / 1.24
发明实施例4(控制pH值至7～8)
配比：
物料名称 配比 单位 投料量
式I化合物 1 g 90
5％Pd/C 0.3 g 27
甲醇1 20 mL 1800
醋酸 适量 / pH值＝7～8
甲醇2 20 mL 1800
乙酸乙酯 5 mL 450
马来酸/甲醇 0.36/4.4 g/mL 32/396
操作过程：
反应瓶中加入式I化合物、甲醇1，用醋酸调pH值至7～8，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用甲醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体58.5g，纯度98.75％，杂质1含量0.67％，高效液相检测结果见表4。
表4发明实施例4高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 98.75
杂质1 1.078 0.67
总杂质 / 1.25
对照实施例
对照实施例1(控制pH值至3～4)
配比：
操作过程：
反应瓶中加入式I化合物、甲醇1，用醋酸调pH值至3～4，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用甲醇2洗涤。滤液浓缩至1倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼红外干燥，得类白色固体55.8g，纯度79.10％，杂质1含量3.06％，高效液相检测结果见表5，色谱图见附图2。
表5对照实施例1高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 79.10
杂质1 1.098 3.06
总杂质 / 20.90
对照实施例2(不加醋酸的条件)
配比：
物料名称 配比 单位 投料量
式I化合物 1 g 90
5％Pd/C 0.3 g 27
甲醇1 20 mL 1800
甲醇2 20 mL 1800
乙酸乙酯 5 mL 450
马来酸/甲醇 0.36/4.4 g/mL 32/396
操作过程：
反应瓶中加入式I化合物、甲醇1，溶液pH值为9左右，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用甲醇2洗涤。滤液浓缩至5倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼用甲醇2打浆洗，滤饼红外干燥，得类白色固体56.7g，纯度72.11％，杂质1含量1.12％，高效液相检测结果见表6。
表6对照实施例2高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 72.11
杂质1 1.067 1.12
总杂质 / 27.89
对照实施例3(不加醋酸的条件)
配比：
物料名称 配比 单位 投料量
式I化合物 1 g 90
5％Pd/C 0.3 g 27
乙醇1 20 mL 1800
乙醇2 20 mL 1800
乙酸乙酯 5 mL 450
马来酸/甲醇 0.36/4.4 g/mL 32/396
操作过程：
反应瓶中加入式I化合物、乙醇1，溶液pH值为9左右，搅拌下加入5％Pd/C。室温下，于1atm氢气氛中搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，停止反应。用硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用乙醇2洗涤。滤液浓缩至5倍体积，加入乙酸乙酯，加入马来酸/甲醇溶液，冰箱过夜，结晶过滤，滤饼用乙醇2打浆洗，滤饼红外干燥，得类白色固体54.9g，纯度71.44％，杂质1含量1.35％，高效液相检测结果见表7，色谱图见附图3。
表7对照实施例3高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 71.44
杂质1 1.061 1.35
总杂质 / 28.56
对照实施例4
按照CN200480005416.7实施例2的方法制备马来酸茚达特罗，纯度52.21％，杂质1含量18.90％，高效液相检测结果见表8。
表8对照实施例4高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 52.21
杂质1 1.061 18.90
总杂质 / 47.79
对照实施例5
按照WO2016027283A2实施例2的方法制备茚达特罗，然后按照本发明发明实施例1的方法制备马来酸茚达特罗，纯度58.18％，杂质1含量14.48％，高效液相检测结 果见表9。
表9对照实施例5高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 58.18
杂质1 1.063 14.48
总杂质 / 41.82
对照实施例6
按照WO2004087668A1实施例10的方法制备马来酸茚达特罗，纯度78.28％，杂质1含量10.36％，高效液相检测结果见表10。
表10对照实施例6高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 78.28
杂质1 1.064 10.36
总杂质 / 21.72
对照实施例7
按照CN201310729603.0实施例2的方法制备茚达特罗，然后按照本发明发明实施例1的方法制备马来酸茚达特罗，纯度75.98％，杂质1含量10.89％，高效液相检测结果见表11。
表11对照实施例7高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 75.98
杂质1 1.065 10.89
总杂质 / 24.02
对照实施例8
按照WO2013132514A2实施例5的方法制备茚达特罗，然后按照本发明发明实施例1的方法制备马来酸茚达特罗，纯度67.94％，杂质1含量18.35％，高效液相检测结果见表12。
表12对照实施例8高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 67.94
杂质1 1.072 18.35
总杂质 / 32.06
对照实施例9
按照CN00808487.4实施例1的方法制备茚达特罗，然后按照本发明发明实施例1的方法制备马来酸茚达特罗，纯度79.35％，杂质1含量12.43％，高效液相检测结果见表13。
表13对照实施例9高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 79.35
杂质1 1.072 12.43
总杂质 / 20.65
对照实施例10
按照WO2015104718A2实施例4的方法制备茚达特罗，然后按照本发明发明实施例1的方法制备马来酸茚达特罗，纯度70.62％，杂质1含量10.59％，高效液相检测结果见表14。
表14对照实施例10高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 70.62
杂质1 1.073 10.59
总杂质 / 29.38
对照实施例11
按照WO2014139485A1实施例6的方法制备茚达特罗，然后按照本发明发明实施例1的方法制备马来酸茚达特罗，纯度80.25％，杂质1含量8.11％，高效液相检测结果见表15。
表15对照实施例11高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 80.25
杂质1 1.064 8.11
总杂质 / 19.75
对照实施例12
按照文献(J.Med.Chem.2010,53,P3675–3684)第3682页8-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-ethyl]-1H-quinolin-2-one(1c)的制备方法制备茚达特罗，然后按照本发明发明实施例1的方法制备马来酸茚达特罗，纯度85.66％，杂质1含量9.21％，高效液相检测结果见表16。
表16对照实施例12高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 85.66
杂质1 1.065 9.21
总杂质 / 14.34
对照实施例13
按照US2015225346A1实施例11的方法制备茚达特罗，然后按照本发明发明实施例1的方法制备马来酸茚达特罗，纯度72.12％，杂质1含量15.28％，高效液相检测结果见表17。
表17对照实施例13高效液相检测结果
名称 相对保留时间(分钟) 含量(％)
马来酸茚达特罗 1 72.12
杂质1 1.061 15.28
总杂质 / 27.88

Claims (6)

1.一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝5-8、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。
2.一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，5‐{(1R)‐2‐[(5,6‐二乙基‐2,3‐二氢‐1H‐茚满‐2‐基)氨]‐1‐羟基乙基}‐8-(苄氧基)-2(1H)-喹诺酮在pH＝6-7、Pd/C存在下，与H2反应得到茚达特罗，茚达特罗再与马来酸反应，得到马来酸茚达特罗。
3.如权利要求1和2所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，调节pH所用酸选自甲酸、醋酸中的一种。
4.如权利要求3所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，调节pH所用酸为醋酸。
5.如权利要求1和2所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇。
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